體內(nèi)激素水平對老年性耳聾的影響

丁文吉，劉 洋，李 琳，朱學(xué)偉

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科,吉林 長春130033)

老年性耳聾(Presbycusis)，又稱年齡相關(guān)性聽力下降(ARHL)，是隨年齡增加而產(chǎn)生相關(guān)的退化導(dǎo)致的雙耳對稱性、進(jìn)行性的聽力損失。典型臨床表現(xiàn)為雙耳對稱性的進(jìn)行性緩慢聽力下降，首先出現(xiàn)高頻聽力受累，通常伴有言語理解能力的明顯下降。目前已證明ARHL與不斷增加的跌倒、抑郁、孤獨、癡呆和認(rèn)知能力下降風(fēng)險獨立相關(guān)[1-3]，已嚴(yán)重影響老年人的生活，故老年性耳聾的研究及治療工作給臨床分型診斷及個體化治療帶來了巨大的挑戰(zhàn)。目前認(rèn)為ARHL的病因較為復(fù)雜，包括膜轉(zhuǎn)運、活性氧、耳蝸突觸病、血管損傷、激素和microRNA等的作用[4]。最近的研究結(jié)果顯示，許多激素在其典型領(lǐng)域之外影響著生物系統(tǒng)，如雌激素(E)、孕激素(P)和醛固酮(ALD)在聽覺功能中的作用。隨著疾病和(或)年齡的增長，激素表達(dá)開始急劇下降，最終影響耳蝸結(jié)構(gòu)和耳蝸細(xì)胞的完整性，進(jìn)而影響聽覺系統(tǒng)的功能[5]。通過對ARHL發(fā)病過程中起關(guān)鍵作用的激素、細(xì)胞因子等的研究，以求對ARHL的發(fā)病機制有準(zhǔn)確的認(rèn)識及更深入探索。本文綜述體內(nèi)相關(guān)激素水平對ARHL發(fā)病機制的影響。

1 胰島素樣生長因子(IGF-1)

IGF-1是調(diào)節(jié)耳蝸發(fā)育、生長和分化的基礎(chǔ)，其突變與小鼠和人類的聽力損失有關(guān),現(xiàn)已證明低水平的IGF-1可能參與老年性耳聾的進(jìn)展[6]。耳部的神經(jīng)細(xì)胞和感覺細(xì)胞來源于共同的祖細(xì)胞，其向成熟細(xì)胞的發(fā)展需要細(xì)胞存活、增殖和分化，而在內(nèi)耳發(fā)育的早期，神經(jīng)祖細(xì)胞的增殖依賴于IGF-1激活PI3K-AKT通路來存活[7]。IGF-1還可能通過限制耳蝸炎癥和氧化應(yīng)激的程度以及下調(diào)促凋亡基因的表達(dá)來促進(jìn)耳蝸毛細(xì)胞的存活。IGF-1表達(dá)在耳蝸發(fā)育后期最高，出生后明顯下降;雖然IGF-1的表達(dá)貫穿整個生命周期，但循環(huán)中具有生物活性的IGF-1水平隨著年齡的增長而下降，導(dǎo)致炎癥增加和細(xì)胞內(nèi)再生機制的失效[8]。在人類中，IGF-1水平與聽力損失程度呈負(fù)相關(guān)[9]。目前，重組IGF-1或IGF-1通路中的其他下游靶點在感音神經(jīng)性聽力損失中的治療潛力已經(jīng)被報道，但其在ARHL的臨床應(yīng)用還有待進(jìn)一步研究。

2 雌激素

最新研究結(jié)果表明，雌激素具有神經(jīng)保護(hù)作用，通過雌激素受體(ERs)激活的復(fù)雜細(xì)胞信號機制，可以減輕神經(jīng)退行性疾病癥狀[10-12]。通過對仍處于月經(jīng)周期的婦女、絕經(jīng)后的婦女和接受E治療的患者(其中大多數(shù)人做過子宮切除術(shù))進(jìn)行了多次深入的聽覺評估后表明，較高的E水平與更有效的聽覺處理能力有關(guān)[13-14]。人類和動物研究表明，雌激素水平低可損害聽力，可能是通過改變耳蝸血流、神經(jīng)調(diào)節(jié)機制、神經(jīng)生理或耳囊骨代謝等機制[15-16]。絕經(jīng)后雌激素水平降低可能與老年女性聽力損失有關(guān)。目前認(rèn)為絕經(jīng)后使用激素療法(HT)可以減緩年齡相關(guān)性聽力損失的發(fā)展。研究結(jié)果表明，未使用激素治療的絕經(jīng)后婦女的聽力閾值低于使用激素治療的婦女或絕經(jīng)前婦女，而使用雌激素的絕經(jīng)后婦女的聽力優(yōu)于服用雌激素加孕激素或不使用激素的婦女[17]。關(guān)于E是如何保持聽覺功能的一種常見解釋，與該激素在調(diào)節(jié)耳蝸和中樞聽覺系統(tǒng)中的神經(jīng)元存活的作用有關(guān)[18]。有研究表明，雌激素受體是復(fù)雜細(xì)胞信號通路的入口，用來促進(jìn)感覺細(xì)胞的存活?？茖W(xué)家們已經(jīng)做了幾個實驗來確定這種特殊作用的ER同分異構(gòu)體α和β在聽覺功能中發(fā)揮作用[19]。闡明激素與聽力之間的關(guān)系有助于深入了解其內(nèi)在機制，并有助于對激素治療做出更準(zhǔn)確的判斷。因此，可以以此為切入點，通過雌激素的使用，來降低老年女性耳聾的發(fā)病率或緩解老年性聾的癥狀，甚至一定程度上根治ARHL。

3 孕激素

無論是在月經(jīng)周期的黃體期還是作為絕經(jīng)后激素治療的一部分，孕激素都可能產(chǎn)生不良影響[20]。通過對單純E治療比E+P的聯(lián)合治療效果分析，科學(xué)家們推斷，既然E對聽覺系統(tǒng)有如此積極的影響，那么P必然是激素聯(lián)合治療中消極的部分。Price和他的團(tuán)隊在2009年表明，經(jīng)E+P處理的絕經(jīng)期小鼠與E組、安慰劑組(Pb)相比畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(DPOAE)波幅水平最低，特別是在30-45 kHz。目前已提出孕激素對聽力的潛在負(fù)面影響的機制，包括下調(diào)雌激素受體或減少耳蝸血流量[17]，但孕激素是否對耳蝸有直接影響尚不清楚[21]。各種分析方法已經(jīng)證實，在耳蝸血管紋(SV)、corti氏器(OC)、螺旋神經(jīng)節(jié)中均未找到P受體(PR)亞型PR-a和PR-b，因此P對聽力的影響很可能不是由于內(nèi)耳的直接作用[22]。一些科學(xué)家仍然推測，通過與位于SV和OC的其他受體部分結(jié)合，P可能仍然在聽覺功能方面發(fā)揮直接作用，最明顯的是鹽皮質(zhì)激素受體(MCRs)[23]。當(dāng)P與MCRs結(jié)合時，可能是SV中醛固酮調(diào)節(jié)鈉(Na+)和鉀(K+)的能力改變，離子失衡，導(dǎo)致嚴(yán)重的聽力損失[5]。但P也有它的正向作用，神經(jīng)學(xué)研究觀察到P治療后的積極結(jié)果。ARHL未經(jīng)治療很可能導(dǎo)致進(jìn)一步的神經(jīng)障礙，如癡呆或阿爾茨海默病(AD)，因為ARHL會增加體內(nèi)的炎性細(xì)胞因子。絕經(jīng)后婦女接受P療法與接受E療法的女性受試者，在語言處理和工作記憶方面表現(xiàn)出同樣的改善[24]。這些研究支持了P影響參與調(diào)節(jié)炎癥和細(xì)胞凋亡的基因的觀點[25]。對于P在保存耳蝸以及聽神經(jīng)和中樞聽覺系統(tǒng)神經(jīng)元細(xì)胞中的作用，P能否應(yīng)用到治療當(dāng)中有待于進(jìn)一步研究。

4 醛固酮

4.1 Na+-K+泵(NKA)

耳蝸內(nèi)電位(EP)是由血管紋邊緣細(xì)胞將鉀離子電轉(zhuǎn)運至中膜所產(chǎn)生，具有高聽覺功能的測試對象的EP水平通常在80到100毫伏之間。研究人員后來發(fā)現(xiàn)，EP值隨年齡下降而下降，與NKA正相關(guān)[26-28]。EP水平對聽覺靈敏度和敏銳度至關(guān)重要，EP把聲音振動轉(zhuǎn)換成電化學(xué)信號，然后通過螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(SGNs)傳遞到大腦。研究發(fā)現(xiàn)，接受ALD治療2個月的小鼠出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)自身免疫性耳蝸功能障礙，在SV組織中運輸?shù)腘a+升高。臨床上，高ALD血清水平的患者在聽力測試中的表現(xiàn)優(yōu)于低ALD血清水平的同齡人[29]。這些發(fā)現(xiàn)表明，ALD可能通過調(diào)節(jié)NKA亞基、α和β來減緩ARHL。為了使離子運輸有效工作，必須要有α和β亞基的相互作用，而ALD可能通過防止α和β亞基分離引起的失調(diào)，來減緩ARHL，因此ALD可能會成為一種治療選擇。

4.2 Na+ -K+ -2Cl- 共同轉(zhuǎn)運體(NKCC1)

NKCC1是另一種離子通道傳輸機制，似乎受到ALD激素治療的敏感調(diào)節(jié)。與鈉鉀泵相似，NKCCI促進(jìn)鉀離子升高，在到達(dá)內(nèi)淋巴產(chǎn)生EP過程中起到關(guān)鍵作用。研究結(jié)果顯示長期使用ALD治療的小鼠會更傾向于對低水平的噪聲信號作出反應(yīng)，這是由于體內(nèi)激素的治療，它們的聽覺靈敏度提高了[30]?？偟膩碚f，這些研究結(jié)果支持了ALD可作為預(yù)防或治愈ARHL的一種治療手段。

5 其他激素

還有其他一些激素會影響聽覺功能，比如褪黑激素(Melatonin)、生長激素(GH)、甲狀腺激素(Thyroxin/Thyroid)和皮質(zhì)醇(Cortisol)。這些激素與成年期內(nèi)耳的發(fā)育以及耳蝸細(xì)胞的存活和增殖有關(guān)。例如生長激素刺激許多身體組織的生長，并與胚胎早期階段的耳蝸發(fā)育密切相關(guān)[31- 32]。生長激素和生長激素受體的突變可導(dǎo)致一種內(nèi)分泌紊亂，即生長激素缺乏(GHD)，導(dǎo)致骨發(fā)育遲緩、垂體性侏儒癥和聽力損失[33]。另一種與聽覺功能改善相關(guān)的激素治療是甲狀腺激素(TH)治療.甲狀腺激素通常用于梅尼埃氏病(MD)患者，這是甲狀腺功能減退的一種，癥狀包括進(jìn)行性耳聾和耳鳴。任何類型的甲狀腺功能減退性疾病的患者在TH治療后聽力有所改善，但對耳蝸結(jié)構(gòu)損傷和潛在缺陷的可逆性程度仍未完全了解。可以以各種激素對耳蝸的發(fā)育成熟、維持耳蝸結(jié)構(gòu)及損傷的可逆性為切入點，更加深入的了解各種激素與聽覺系統(tǒng)的關(guān)系，從而研究ARHL甚至各種類型的聽力下降的防治策略。

總之，ARHL是一種嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量的高發(fā)病率耳科疾病。體內(nèi)雌激素、孕激素、醛固酮及其他各種激素的變化在ARHL的發(fā)病過程中起至關(guān)重要的作用。對于ARHL的明確發(fā)病機制，依據(jù)實驗室研究結(jié)果的分型診斷及徹底治愈手段，目前仍是尚未解決的醫(yī)療難題?；蛑委熍c干細(xì)胞治療目前仍然處于局限于理論及動物實驗階段，應(yīng)用到臨床仍然有很長的路要走。因此可以著眼于激素治療，其治療人類內(nèi)耳疾病的臨床應(yīng)用前景很廣闊。首先要更好地了解這些激素是如何影響中樞和外周聽覺系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能，這將從根本上為ARHL甚至所有年齡段的聽力損失患者提供優(yōu)良的、可行的方案。