內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白TXNDC5 的研究進(jìn)展

劉亞倩 劉 靜 司惠玲 仇菊梅 張 琦

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 甘肅省人民醫(yī)院，甘肅蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅蘭州 730000

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）位于真核細(xì)胞中，是普遍存在的一種重要細(xì)胞器，其不僅參與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)的合成及Ca儲(chǔ)存和釋放，還可以啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)和表面蛋白質(zhì)的糖基化。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細(xì)胞生長與外界環(huán)境溝通所必需的介質(zhì)，而硫氧還蛋白5（thioredoxin domain containing protein 5，TXNDC5）是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一種蛋白質(zhì)。2003 年Knoblach 等首次在小鼠肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)了這種新的蛋白質(zhì)，它又被稱之為ERp46（endoplasmic reticulum 46）或endo PDI（endothelial protein disulfide isomerase）。

1 TXNDC5 的分子結(jié)構(gòu)

TXNDC5 位于人類染色體6p24.3 區(qū)，其分子量為48kU，屬于蛋白質(zhì)二硫鍵異構(gòu)酶（protein disulfide isomerase，PDI），但其在結(jié)構(gòu)和某些功能上卻與PDI有著明顯的不同。PDI 是最通用的二硫鍵形成催化劑，可極大地加速底物的氧化折疊。PDI 由位于N端的4 個(gè)Trx 樣結(jié)構(gòu)域（a、b、b'和a'）和位于C 端的另一個(gè)α-螺旋C 結(jié)構(gòu)域組成，其中a 和a' 結(jié)構(gòu)域的Cys-Gly-His-Cys 具有氧化還原性，然而b 和b'結(jié)構(gòu)域缺乏Cys-Gly-His-Cys 序列，因此不具有氧化還原活性，但b'結(jié)構(gòu)域主要提供底物結(jié)合位點(diǎn)。TXNDC5由3個(gè)氧化還原活性的Trx樣結(jié)構(gòu)域（Trx1、Trx2 和Trx3）組成，為a 型結(jié)構(gòu)域，雖然缺少b 型結(jié)構(gòu)域，但卻仍然具有重要的生物活性。

2 TXNDC5 表達(dá)分布

TXNDC5 在人體分布較廣泛，在肝細(xì)胞、肝星狀細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞均有表達(dá)，近幾年發(fā)現(xiàn)它在肺成纖維細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞、腎成纖維細(xì)胞、滑膜成纖維細(xì)胞中均有表達(dá)。在組織中，TXNDC5 在肝、腎、心、肺中都有廣泛的分布。

3 TXNDC5 的生理功能

3.1 參與炎性反應(yīng)

TXNDC5 參與了巨噬細(xì)胞所涉及的炎性反應(yīng)，使用脂多糖處理野生型小鼠和巨噬細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)TXNDC5 在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥小鼠和培養(yǎng)的巨噬細(xì)胞中高度表達(dá)。相反，降低TXNDC5 時(shí)，可以同時(shí)降低炎癥因子的產(chǎn)生，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)抑制TXNDC5 可通過抑制NF-κB 信號通路減輕脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥。

3.2 參與氧化還原反應(yīng)

TXNDC5 的硫氧還原蛋白樣結(jié)構(gòu)域使其具有包括氧化酶和還原酶活性在內(nèi)的功能，對哺乳動(dòng)物細(xì)胞生理環(huán)境中發(fā)生的二硫鍵交換反應(yīng)至關(guān)重要。Yu等發(fā)現(xiàn)TXNDC5 通過其氧化還原位點(diǎn)的半胱氨酸殘基可與α-甘露糖苷酶結(jié)構(gòu)域形成二硫鍵。

3.3 參與其他的反應(yīng)

除以上各種反應(yīng)外，TXNDC5 還參與血管的生成、代謝相關(guān)反應(yīng)。Xu 等發(fā)現(xiàn)，TXNDC5 是宮頸癌的易感基因，利用siRNA 抑制TXNDC5 的表達(dá)可以防止宮頸癌細(xì)胞中管狀結(jié)構(gòu)的形成。Yeh 等發(fā)現(xiàn)TXNDC5在人及小鼠動(dòng)脈粥樣硬化病變中升高，從機(jī)制上來講是TXNDC5 通過增加蛋白酶體介導(dǎo)的熱休克因子1 的降解，導(dǎo)致熱休克蛋白90 的減少和內(nèi)皮型一氧化氮合酶蛋白降解的加速，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化。

4 TXNDC5 在疾病發(fā)展中的作用

4.1 TXNDC5 與代謝性疾病

TXNDC5 在代謝性疾病中扮演著中重要的角色，從目前的研究可知，TXNDC5 在糖尿病、脂肪肝中存在一定的作用。Jin 等通過對104 例自身抗體陽性受試者采用風(fēng)險(xiǎn)分層，最終通過對前27 個(gè)候選基因的分析，證實(shí)其中的5個(gè)基因BACH2、IGLL3、EIF3A、CDC20 和TXNDC5 與疾病進(jìn)展相關(guān)，表明TXNDC5 可能參與了1 型糖尿病的發(fā)展。Ramirez-Torres等對敲除ApoE基因的小鼠中給予角鯊烯喂養(yǎng)10 周后，發(fā)現(xiàn)其TXNDC5 蛋白和mRNA 水平與ApoE-ko 小鼠的肝脂肪含量顯著相關(guān)。

4.2 TXNDC5 與纖維化疾病

纖維化疾病是近年來威脅人類健康的一大疾病，它可能發(fā)生在人體的各個(gè)組織，主要病理特征是成纖維細(xì)胞受到刺激出現(xiàn)的各種病理表現(xiàn)，如經(jīng)過高糖、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等的誘導(dǎo)后，會(huì)使細(xì)胞產(chǎn)生過度的增生、活化。2018年Shih等研究發(fā)現(xiàn)TXNDC5在衰竭的人類左心室和肥大小鼠左心室中均有高度上調(diào)。此外，在TGF-β1 刺激下，人心肌成纖維細(xì)胞中的TXNDC5 mRNA 和蛋白水平均有所升高。Lee等在2020 年發(fā)現(xiàn)TXNDC5 在特發(fā)性纖維化和博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠模型肺組織上出現(xiàn)明顯升高，可能是TXNDC5 通過與肺成纖維細(xì)胞中的轉(zhuǎn)化生長因子β1 受體（transforming growth factor-β1 receptor，TGFBR-1）直接結(jié)合并穩(wěn)定TGFBR-1，從而增強(qiáng)TGF-β1 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，以此促進(jìn)肺纖維化。Chen 等研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)由二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化中，TXNDC5參與了肺成纖維細(xì)胞的活化，其可能通過肌醇依賴性激酶1α（inositol requiring kinase enzyme 1 alpha，IRElα）-X 盒結(jié)合蛋白l（x-box binding protein 1，XBP-1）信號通路調(diào)控TXNDC5，給予藥物抑制IRE1α，除了可以抑制XBP-1 的表達(dá)外，還可降低成纖維細(xì)胞中TXNDC5 的表達(dá)，進(jìn)而延緩二氧化硅誘導(dǎo)的肺纖維化。同年Hung 等通過研究具有纖維化模型的人類肝星狀細(xì)胞和敲除TXNDC5 小鼠的肝星狀細(xì)胞及肝細(xì)胞，最終發(fā)現(xiàn)TXNDC5 在調(diào)節(jié)人類和小鼠肝纖維化時(shí)效果明顯。肝纖維化時(shí)，TXNDC5 顯著上調(diào)，其主要機(jī)制是TGF-β1 通過增加內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和激活轉(zhuǎn)錄因子6（activating transcription factor-6，ATF6）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)誘導(dǎo)TXNDC5 的表達(dá)。Chen等對慢性腎臟病患者的腎活檢標(biāo)本分析顯示，TXNDC5 在纖維化腎臟中顯著上調(diào)，提示TXNDC5可能在腎纖維化中發(fā)揮作用。

4.3 TXNDC5 與腫瘤

目前已發(fā)現(xiàn)TXNDC5 參與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展，為TXNDC5 在腫瘤治療領(lǐng)域的進(jìn)一步發(fā)展提供了理論依據(jù)。Zang 等發(fā)現(xiàn)Circ_0000517 通過調(diào)節(jié)miR-1296-5p 而上調(diào)TXNDC5，從而加速了肝細(xì)胞癌的發(fā)展進(jìn)程。Tan 等發(fā)現(xiàn)TXNDC5 在直腸癌中過表達(dá)，作為一種重要的應(yīng)激生存因子，TXNDC5可通過調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)的ROS/ER 應(yīng)激信號，維持缺氧條件下腫瘤的發(fā)生。另外，Yue 等發(fā)現(xiàn)TXNDC5在黑色素瘤的發(fā)展中也有重要作用。Peng 等發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗通過抑制TXNDC5 的表達(dá)，可以增強(qiáng)順鉑誘導(dǎo)的喉鱗狀細(xì)胞癌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激導(dǎo)致的凋亡。

4.4 TXNDC5 與其他相關(guān)疾病

TXNDC5 不僅表達(dá)在上述疾病，而且和其他許多疾病也有較大的聯(lián)系。Kim 等發(fā)現(xiàn)，通過對20名受試的皮膚組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)檢測和qRT-PCR 試驗(yàn)，最終發(fā)現(xiàn)TXNDC5 與皮膚的老化具有一定的相關(guān)性。Lin 等發(fā)現(xiàn)，位于6p24.3 區(qū)的BMP6-TXNDC5 位點(diǎn)可能與精神分裂癥具有相關(guān)性。也有研究報(bào)道TXNDC5 基因多態(tài)性也可能與韓國人群中非節(jié)段型白癜風(fēng)的發(fā)生有關(guān)。Karatas 等發(fā)現(xiàn)，通過對ZZ 型的α1-抗胰蛋白酶缺乏癥患者的人肝細(xì)胞功能等的研究，發(fā)現(xiàn)PDI 家族的4 個(gè)成員（PDIA4、PDIA3、P4HB 和TXNDC5）在成人患者的肝臟樣本中存在特異性上調(diào)，由此推測TXNDC5可能與ZZ 型的α-抗胰蛋白酶缺乏癥有關(guān)。

5 展望

TXNDC5 作為在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，通過參與炎性反應(yīng)、氧化還原、血管的生成和代謝相關(guān)反應(yīng)，在糖尿病、脂肪肝、腫瘤、纖維化相關(guān)疾病中發(fā)揮著重要的作用，但是目前TXNDC5 參與相關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展的具體分子機(jī)制有待進(jìn)一步深入研究，有可能為疾病的治療提供新的治療靶點(diǎn)及策略。