多模態(tài)MRI對新生兒HIE分布模式與臨床相關性的診斷價值

田榮華，鄒語嫣，王艷，鄧蘭婷，楊聰，繳春悅，劉緒綸，馬芬

新生兒死亡的前3位原因包括早產(chǎn)、感染和圍產(chǎn)期窒息(perinatal asphyxia，PA)[1]。PA描述了一種以圍產(chǎn)期缺氧、高碳酸血癥以及呼吸性代謝性酸中毒為特征的臨床病癥，孕期或出生前后全腦缺氧缺血，每年約占新生兒死亡人數(shù)的23%[1]。新生兒缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是圍產(chǎn)期窒息的并發(fā)癥，缺氧缺血并腦細胞能量代謝異常，導致細胞死亡，是腦癱和神經(jīng)功能缺陷的最常見病因之一。HIE的數(shù)種影像學檢查方法中，MRI因具有安全無輻射、軟組織分辨力高、多序列多方位成像等優(yōu)勢，對新生兒HIE的臨床應用逐年增多。本文搜集2018年1月～2020年12月間經(jīng)臨床確診為HIE的足月兒資料，探討MRI在新生兒HIE早期診斷的臨床應用價值。

材料與方法

1.臨床資料

回顧性搜集2018年1月～2020年12月入院的足月新生兒資料107例，經(jīng)臨床確診為新生兒HIE，出生時有重度窒息、有宮內(nèi)窘迫產(chǎn)科病史或分娩過程中有明顯窒息等病史，且出生后不久出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。排除先天性腦畸形、遺傳代謝性疾病或感染患者。新生兒HIE診斷標準及臨床分度具體參照中華兒科學會新生兒學組2004年修訂的標準[2]。對不同嚴重程度HIE患兒的臨床資料及磁共振圖像表現(xiàn)進行統(tǒng)計分析。

2.MRI檢查設備及參數(shù)

MRI采用Siemens Avanto 1.5T磁共振掃描儀，全部病例進行常規(guī)MRI掃描及DWI掃描，掃描序列及參數(shù)：T1-tirm，常規(guī)進行矢狀面和軸面掃描，TR 2000 ms/9.6 ms, TE 2000 ms/16 ms；T2WI，TSE序列TR 4000 ms,TE 100 ms，常規(guī)進行軸面掃描；T2-FLAIR，TR 8000 ms,TE 112 ms，TI 2000 ms，常規(guī)進行軸面掃描；DWI使用擴散加權(quán)-軸面回波平面成像(EPI)序列掃描，TR 3200 ms,TE 93 ms，b值為800 s/mm2，層厚均為5 mm。掃描前應用水合氯醛鎮(zhèn)靜，耳罩護耳。

3.圖像觀察與分析

各患兒MRI圖像分別由兩名主治及以上影像醫(yī)師進行雙盲法讀片，依據(jù) Barkovich 的早期評分系統(tǒng)[3]，結(jié)合DWI-MRI表現(xiàn)采用改良HIE-MRI分類的損傷評分系統(tǒng)，將HIE的神經(jīng)病理類型在MRI上劃分為：分水嶺區(qū)(watershed,W)損傷、基底節(jié)/丘腦(basal ganglia/thalamus,BG/T)損傷、內(nèi)囊后肢(posterior limbs of internal capsule,PLIC)損傷及腦干(brainstem,Bs)損傷，對新生兒腦損傷類型進行定位，選取各損傷部位中最高評分作為各區(qū)域最終評分[4]，對圖像病變位置及范圍進行評估，意見分歧處經(jīng)過討論達成一致(表1)。

表1 改進的HIE MRI影像學評分

4.統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

1.臨床資料分析

納入臨床診斷為HIE的足月患兒共107例，根據(jù)臨床分度分為3組，輕度39例，中度60例，重度8例。3組患兒中1 min Apgar評分以及機械通氣與否的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組患兒在出生胎齡、出生體重、胎兒性別、是否剖宮產(chǎn)、是否宮內(nèi)窘迫、是否臍帶異常及5 min Apgar評分的差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 不同臨床分度HIE患兒的臨床特征比較

2.不同臨床分度HIE患兒的MRI腦損傷類型(表3)

表3 不同臨床分度HIE患兒的MRI損傷部位的比較 [例(%)]

3組不同臨床分度HIE患兒腦損傷類型比較，基底節(jié)/丘腦損傷、內(nèi)囊后肢損傷、腦干損傷、室管膜下出血及腦室周圍白質(zhì)軟化差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間兩兩比較，重度與輕度HIE患兒比較更容易發(fā)生基底節(jié)/丘腦損傷、內(nèi)囊后肢損傷、腦干損傷和腦室周圍白質(zhì)軟化，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；重度與中度HIE患兒比較更容易發(fā)生內(nèi)囊后肢損傷，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；中度與輕度HIE患兒比較更容易發(fā)生室管膜下出血，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3.不同臨床分度HIE患兒MRI評分比較(表4)

表4 不同臨床分度HIE患兒的MRI評分比較 [M(P25，P75)]

3組不同臨床分度HIE患兒腦損傷MRI評分比較，分水嶺區(qū)評分、基底節(jié)/丘腦評分、內(nèi)囊后肢評分、腦干評分、MRI總評分差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間兩兩比較，重度HIE患兒基底節(jié)/丘腦評分、內(nèi)囊后肢評分、腦干評分及MRI總評分均高于輕度HIE患兒，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；重度HIE患兒分水嶺區(qū)評分、基底節(jié)/丘腦評分、內(nèi)囊后肢評分及MRI總評分均高于中度HIE患兒，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

4.重度HIE患兒MRI圖像特點分析

女嬰，40+3周，因產(chǎn)程進展慢、宮內(nèi)窘迫急診剖宮產(chǎn)，MRI表現(xiàn)為旁矢狀區(qū)腦損傷，DWI示雙側(cè)大腦皮層、皮層下多發(fā)斑點、斑片狀彌散受限高信號，相應ADC值減低，常規(guī)掃描呈長T1長T2信號，這種損傷是足月兒圍生期窒息的特征性損傷形式，雙側(cè)發(fā)生，一側(cè)較嚴重，病理特點是皮質(zhì)和皮質(zhì)下白質(zhì)的壞死，神經(jīng)元壞死明顯(圖1)。

圖1 女嬰，40+3周。a)DWI示雙側(cè)大腦皮層、皮層下斑點、斑片狀高信號(箭)；b)ADC示雙側(cè)大腦皮層、皮層下斑點、斑片狀低信號(箭)，右側(cè)明顯。 圖2 男嬰，40+5周。a)T1WI示雙側(cè)基底節(jié)/丘腦不均勻高信號(長箭)，內(nèi)囊后肢正常髓鞘化信號缺失(短箭)；b)T2WI示雙側(cè)基底節(jié)/丘腦不均勻低信號(長箭)，內(nèi)囊后肢正常髓鞘化信號缺失(短箭)，白質(zhì)水腫，皮層變薄，灰白質(zhì)分界不清(實線框)；c)T1WI示羅蘭氏區(qū)皮層高信號(箭)。 圖3 女嬰，37周。常規(guī)MRI示雙側(cè)大腦皮層、皮層下水腫，頂枕區(qū)明顯，皮髓質(zhì)分界模糊不清(實線框)；DWI示雙側(cè)大腦皮層、皮層下片狀彌散受限高信號(實線框)，胼胝體亦見彌散受限高信號(箭)。a)T1WI；b)T2WI；c)DWI。

男嬰，40+5周，順產(chǎn)，羊水Ⅲ°糞染，臍帶扭轉(zhuǎn)，MRI示雙側(cè)大腦半球大部分區(qū)域損傷，皮層、皮層下片狀長T1長T2信號，基底節(jié)/丘腦及羅蘭氏區(qū)損傷呈T1高信號，內(nèi)囊后肢正常髓鞘化信號消失(圖2)。

女嬰，胎齡37周，因母“間斷臍血流異?！逼蕦m產(chǎn)，基底節(jié)/丘腦損傷不明顯，內(nèi)囊后肢髓鞘化信號淺淡；同圖2雙側(cè)大腦半球皮層、皮層下亦見廣泛水腫，但頂枕區(qū)更明顯，皮髓質(zhì)分界模糊不清(圖3)。

男嬰，胎齡38+2周，產(chǎn)程發(fā)作，產(chǎn)前胎心減慢至50～60次/分，行產(chǎn)鉗助產(chǎn)娩出，生時羊水Ⅲ°，臍帶繞頸繞身，常規(guī)MRI示雙側(cè)基底節(jié)/丘腦可見對稱分布短T1、短/長T2信號，T2-FLAIR呈低/高信號，DWI未見彌散受限高信號，信號改變神經(jīng)病理學機制為神經(jīng)元死亡、毛細血管增生、膠質(zhì)增生，局部順磁性物質(zhì)沉積(圖4)。

圖4 男嬰，胎齡38+2周。雙側(cè)基底節(jié)/丘腦斑片狀短T1、短/長T2信號影(箭)，T2-FLAIR呈斑片狀低/高信號(箭)。a)T1WI；b)T2WI；c)T2-FLAIR。 圖5 男嬰，胎齡37+1周。雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)斑點狀短T1、短T2信號影(長箭)，側(cè)腦室擴大變方(短箭)；DWI示胼胝體壓部高信號(箭)。a)T1WI；b)T2WI；c)DWI。

男嬰，胎齡37+1周，因產(chǎn)前胎心監(jiān)護胎心變異差、妊娠合并子宮肌瘤剖宮產(chǎn)，生時羊水Ⅰ°，患兒孕周較小，MRI示雙側(cè)側(cè)腦室旁多發(fā)斑點狀短T1短T2信號，提示生發(fā)基質(zhì)損傷，雙側(cè)側(cè)腦室擴大，形態(tài)變方，側(cè)腦室周圍白質(zhì)軟化不除外，DWI示胼胝體壓部高信號(圖5)。

男嬰，胎齡37周，因胎兒急性宮內(nèi)窘迫、羊水少剖宮產(chǎn)，生時羊水Ⅲ°，患兒孕周亦較小，MRI示雙側(cè)側(cè)腦室旁斑點狀、斑片狀短T1短T2信號，雙側(cè)側(cè)腦室擴大，室管膜下出血破入側(cè)腦室，右側(cè)明顯，信號混雜；內(nèi)囊后肢正常髓鞘化信號消失(圖6)。

討 論

PA的長期后遺癥包括腦癱、智能障礙、皮層性視損傷、癲癇、學習障礙和行為問題。即使是相當輕微的HIE患者，至少25%的病例也有異常的長期結(jié)局[5]。HIE是新生兒死亡和殘疾的常見原因，臨床指標不能可靠地預測窒息新生兒腦損傷的嚴重程度，影像學檢查可直觀地觀察新生兒腦組織結(jié)構(gòu)和顱內(nèi)病變。合適的腦成像方法能夠更客觀準確地檢測新生兒HIE腦損傷模式和程度，對于新生兒HIE早診斷早干預，預測患兒神經(jīng)發(fā)育結(jié)果具有重要意義。

缺氧缺血性腦病的發(fā)病機制很復雜，涉及兩個相互依賴的過程[6]。首先是初級能量衰竭，其特征是三磷酸腺苷(ATP)和磷酸肌酸等富含能量的底物水平降低，結(jié)果細胞內(nèi)酸中毒、脂肪酶、蛋白酶等酶的激活和細胞內(nèi)鈣的升高導致細胞內(nèi)膜穩(wěn)態(tài)喪失。隨后是6到15 h的“潛伏期”，之后二次能量失效隨之而來。其特征是激活炎癥反應，觸發(fā)細胞凋亡(程序性細胞死亡)并促進細胞中興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的積累。繼發(fā)性能量衰竭導致廣泛的神經(jīng)元損傷，并導致新生兒腦病的主要臨床表現(xiàn)。

新生兒HIE 4種主要神經(jīng)病理學類型有：1)兩側(cè)大腦半球損傷，如選擇性神經(jīng)元壞死和/或矢狀旁區(qū)皮質(zhì)損傷，伴或不伴腦水腫；2)基底節(jié)/丘腦和腦干損傷；3)腦室周圍白質(zhì)軟化；4)腦室周圍室管膜下/腦室內(nèi)出血。這些病理學類型是未成熟大腦特有的損傷表現(xiàn)，取決于發(fā)生的胎齡、病因以及損傷的嚴重程度和持續(xù)時間。新生兒腦損傷會在數(shù)天或數(shù)周內(nèi)演變，這個過程為干預治療提供了時間窗，在損傷的不同演變階段需要相應的干預手段。MRI客觀地揭示了缺氧缺血性腦損傷的損傷類型及演變過程，提高了我們評估損傷的時間、嚴重程度和范圍的能力(圖1、圖3)。分水嶺區(qū)是大腦易損區(qū)域，頂枕區(qū)損傷更明顯，是不完全性缺氧缺血表現(xiàn)，其慢性病理改變?yōu)槟X萎縮或瘢痕性腦回，有時可見囊腔形成。圖2顯示全腦損傷，有臍帶扭轉(zhuǎn)病史，急性完全性缺氧缺血表現(xiàn)，其預后較差。圖5、圖6患兒37周左右，孕周較小，表現(xiàn)為早產(chǎn)兒缺氧缺血病理特點，MRI表現(xiàn)有相同之處和不同之處，相同點為雙側(cè)側(cè)腦室旁生發(fā)基質(zhì)損傷，雙側(cè)側(cè)腦室擴大；不同點為圖5雙側(cè)側(cè)腦室形態(tài)變方，周圍白質(zhì)病變較對稱，胼胝體壓部損傷，而圖6顯示室管膜下出血并破入雙側(cè)側(cè)腦室，一側(cè)較明顯，出血信號混雜，提示急性、亞急性出血并存，可能是一個慢性持續(xù)性損傷所致。

圖6 男嬰，胎齡37周。雙側(cè)側(cè)腦室擴大，右側(cè)明顯，室管膜下出血破入腦室，信號混雜，中間出血急性期呈長T1、短T2信號(橢圓)，外周出血亞急性呈短T1、短T2信號(實線框)，出血信號DWI呈高信號為主(實線框)，ADC呈低信號為主(實線框)，周圍腦實質(zhì)水腫(短箭)；雙側(cè)側(cè)腦室旁斑點狀短T1、短T2信號(長箭)，DWI呈高信號(長箭)，ADC呈低信號(箭)。a)T1WI；b)T2WI；c)DWI；d)ADC。

幾種HIE病理學類型及相對應的MRI表現(xiàn)?；旌洗嬖?，也就是HIE可有多個區(qū)域腦組織獲得損傷，但嚴重程度可以有很大差異，體現(xiàn)了神經(jīng)損傷的選擇性和等級性?；咨窠?jīng)節(jié)優(yōu)勢模式涉及基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和外周皮層(主要是羅蘭氏區(qū))。分水嶺模式為主涉及血管分水嶺，從白質(zhì)延伸至大腦皮層。兩者共有的腦損傷為全腦損傷模式。在輕度腦病中運動和認知缺陷的風險似乎很小，嚴重腦病中神經(jīng)發(fā)育損傷結(jié)果很普遍，但中度腦病的預后則難以確定。因此，患有中度腦病的新生兒最有可能從神經(jīng)影像學中受益[7]。

研究表明新生兒HIE顱腦磁共振顯示重度HIE新生兒基底節(jié)/丘腦+腦干甚至全腦損傷多見，而中度HIE新生兒主要是腦分水嶺損傷，腦干受累很少見。分水嶺損傷模式通常被認為程度較輕，對18個月幼兒的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果影響最小[8]。然而，有研究分析表明分水嶺損傷與18～24個月時認知領域的較差結(jié)果顯著相關[9]，表明了分水嶺損傷的患兒密切隨訪和盡早干預治療的重要性。本研究結(jié)果顯示不同嚴重程度HIE患兒的分水嶺區(qū)評分并無統(tǒng)計學差異，表示任何程度的HIE患兒均可能發(fā)生分水嶺區(qū)損傷，進一步證明其易損性。Mulkey等[10]描述了參加頭部冷卻試驗的一組HIE新生兒的深核灰質(zhì)損傷及腦容量減少對長期神經(jīng)發(fā)育結(jié)果(癲癇和腦癱等)的影響，本研究顯示基底節(jié)/丘腦、內(nèi)囊后肢損傷及腦室周圍白質(zhì)軟化在重度HIE患兒中較多，顱腦磁共振的隨訪復查檢測腦實質(zhì)急性和慢性改變，對臨床評價患者發(fā)育，指導臨床干預治療至關重要。關于內(nèi)囊后肢，該區(qū)域具有出色的損傷預測價值[11]。重度與輕中度HIE患兒比較，更容易發(fā)生內(nèi)囊后肢損傷。

胼胝體壓部的變化對不良結(jié)局或死亡的陽性預測值為90%。胼胝體壓部的變化還與較低的出生體重、較大的臍動脈血氣堿不足，以及在參加選擇性頭部冷卻期間更嚴重的腦病有關。足月HIE患兒胼胝體壓部DWI高信號通常與廣泛的腦損傷有關，在這些情況下，它似乎是不良神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局的早期神經(jīng)放射學標志[12]。本研究重度HIE組中2例(25%)患兒有胼胝體壓部DWI高信號，中度HIE組有4例(7%)患兒見到壓部DWI高信號，部分伴有雙側(cè)大腦皮層、皮層下白質(zhì)大片梗死，呈“白腦”表現(xiàn)，是新生兒重度窒息的最嚴重模式。有報道其磁共振成像特征表現(xiàn)為DWI圖像上的“白色大腦征”，即“白腦”，經(jīng)過1個月的隨訪觀察，MRI圖像顯示雙側(cè)彌漫性多囊性腦軟化癥(MCE)以及基底節(jié)和丘腦(BG/T)的萎縮，這一類新生兒都有嚴重的不良臨床結(jié)果如嚴重的殘疾等[13]。遠期的隨訪觀察中部分兒童時期顱腦MRI顯示雙側(cè)大腦白質(zhì)容量減小，膠質(zhì)增生，腦回細小，雙側(cè)基底節(jié)、丘腦萎縮，雙側(cè)側(cè)腦室擴大、變方等，神經(jīng)發(fā)育結(jié)局有智力發(fā)育不良、癲癇等。

生發(fā)基質(zhì)出血和腦室內(nèi)出血(GMH-IVH)仍然是早產(chǎn)兒，特別是極早產(chǎn)兒臨床上常見的和顯著的問題。大的GMH-IVH通常并發(fā)出血后腦室擴張(PHVD)或?qū)嵸|(zhì)出血性梗塞，并與不良神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的風險增加有關。如圖6顯示，胎齡37周，急性胎兒宮內(nèi)窘迫、羊水少剖宮產(chǎn)，生時羊水Ⅲ°，MRI顯示雙側(cè)側(cè)腦室出血、擴張，并室管膜下出血，右側(cè)明顯，出血信號混雜，提示急性出血、亞急性出血并存。自1980年代初期以來，顱腦超聲檢查的廣泛使用表明GMH-IVH的發(fā)生率逐漸下降，并有助于識別產(chǎn)前和圍產(chǎn)期危險因素以及病變的時間。越來越多的新生兒甚至胎兒使用磁共振成像，有助于更詳細地顯示GMH-IVH的部位和范圍，研究顯示在PHVD發(fā)展的早期階段開始的腦脊液引流似乎與更好的神經(jīng)發(fā)育結(jié)果相關[14]。此外，MRI有助于了解相關的白質(zhì)變化以及相關的小腦出血，有研究證明可采用磁共振擴散張量成像(DTI)進行新生兒腦發(fā)育的監(jiān)測，評估腦組織髓鞘化進程，早期、定量、客觀評價HIE患兒腦損傷情況[15,16]。

新生兒靜脈竇血栓(cerebral sinovenous thrombosis，CSVT)由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)，診斷較困難，是一種被嚴重低估的新生兒腦血管疾病，該病的存在更傾向于男嬰[17]。本研究中T1WI-FLAIR顯示靜脈竇局限高信號，診斷可疑靜脈竇血栓，亦可能是慢血流高信號，需要進一步結(jié)合SWI或MRV診斷評估。本研究結(jié)果顯示輕度、中度、重度HIE患兒T1WI-FLAIR顯示靜脈竇局限高信號者，是男孩的分別有11(61%)例、17(81%)例、3(100%)例。其危險因素包括母體并發(fā)癥、產(chǎn)傷、先天性疾病及感染等。深部髓靜脈血栓形成是發(fā)生靜脈淤血，導致腦白質(zhì)損傷重要病理機制。圍生期腦血管發(fā)育不成熟，血管代償能力不足容易導致腦室內(nèi)出血，進而深部靜脈引流受阻、淤血及血栓形成，伴鄰近腦實質(zhì)損傷，腦梗死、腦出血、脫髓鞘改變，慢性期腦白質(zhì)軟化，腦容量減小[18]。其結(jié)局包括癲癇、運動、認知及語言障礙等神經(jīng)功能損傷[19]。

當新生兒患有腦病并且懷疑缺氧缺血性損傷，MR成像研究的主要內(nèi)容有1)確定大腦是否已正常發(fā)育至足月胎齡，皮質(zhì)發(fā)育畸形或其他顯著的先天性腦畸形可能會出現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)；2)確定受傷時間以評估是否有證據(jù)表明子宮內(nèi)腦損傷或者是產(chǎn)程損傷，在常規(guī)MR成像中檢測到生命的最初幾天出現(xiàn)亞急性和/或慢性腦損傷，很可能是由于不利的母胎環(huán)境或者是與HIE相關的產(chǎn)程損傷；3)區(qū)分新生兒HIE腦損傷的不同模式，確定腦損傷的范圍和嚴重程度。有了這些信息，新生兒重癥監(jiān)護室(neonatal intensive care unit，NICU)團隊可以開始分析潛在的病因，并采取適當措施以盡量減少進一步的傷害。幫助家庭確定患兒預后以及如何照顧患者。利用預測信息，可以制定適當?shù)淖o理計劃，積極早期干預，可以最大限度地提高孩子的神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和認知潛力 。

新生兒醫(yī)療中心需要提供低體溫治療以及全面的臨床護理，包括機械通氣、生理和生化監(jiān)測、神經(jīng)影像學(包括超聲、MRI)、癲癇發(fā)作檢測和動態(tài)腦電圖(aEEG)或腦電圖(EEG)監(jiān)測、神經(jīng)病學咨詢以及一套長期的神經(jīng)發(fā)育隨訪計劃。我們將對患兒的隨訪資料做下一步研究，進一步探討不同損傷模式及嚴重程度腦損傷對幼兒發(fā)育結(jié)局的影響。