MRI影像組學在前列腺癌診斷及預后評估中的應用

成雪晴， 陳云天， 宋彬

多參數(shù)磁共振成像(multiparametric magnetic resonance imaging，mpMRI)是診斷前列腺癌(prostate cancer,PCa)的最佳影像學檢查方法，主要包含T2加權序列(T2weighted imaging,T2WI)、彌散加權序列(diffusion weighted imaging,DWI)、表觀擴散系數(shù)圖像(apparent diffusion coefficient,ADC)和動態(tài)增強掃描(dynamic contrast enhancement,DCE)，在PCa診斷、分期、療效評價及隨訪中發(fā)揮了重要作用[1-3]。但mpMRI的假陽性率仍較高，且觀察者間一致性較差[4]。影像組學(radiomics)是從醫(yī)學影像圖像中挖掘高通量的定量影像特征，使用統(tǒng)計學方法篩選出能夠提供有用的診斷、預測或預后信息等最有價值的影像特征，可用于疾病的定性、療效評估和預后預測等研究[5]。自2012年荷蘭學者Lambin[6]提出“影像組學”的概念后，影像組學研究如雨后春筍般出現(xiàn)，成為了醫(yī)學影像領域的研究熱點。近年來，不斷有學者探索MRI影像組學在前列腺診斷與治療中的應用價值，拓展了MRI在PCa臨床實踐中的指導價值。本文主要對MRI影像組學在前列腺癌診斷及預后評估中的應用進展進行綜述。

前列腺影像組學研究方法概述

影像組學研究的基本步驟分為圖像采集、圖像分割、特征提取和量化、特征選擇及建立模型[7]。

1.圖像采集

圖像采集是依據(jù)臨床研究問題有針對性的采集影像數(shù)據(jù)，并根據(jù)臨床問題將采集的數(shù)據(jù)匹配上相應標簽，目前前列腺MRI影像組學研究多為回顧性搜集影像數(shù)據(jù)，包括T1WI、T2WI、DWI、ADC、DCE的單一序列或多種組合序列。為避免過擬合，要求樣本量越大越好，一般影像組學研究的樣本量不能少于100個[7]。由于圖像的采集平臺(不同機型)和參數(shù)(如像素大小、層厚等)的不一致會對圖像特征提取產(chǎn)生明顯影響，因此在特征提取前要利用計算機算法對圖像做標準化處理，當圖像分辨率、層厚等參數(shù)不一致時先對圖像重采樣，然后對像素進行歸一化。

2.圖像分割

前列腺MRI圖像分割主要包含腺體分割和腫瘤分割，即分別以前列腺腺體和腫瘤為感興趣區(qū)(region of interest,ROI)，分為手動分割、自動或半自動分割。手動分割是由影像醫(yī)生手動勾畫ROI，邊緣信息最為準確，但費時費力，且評估者自身的差異和評估者間的差異較大，尤其是當ROI為病灶時差異性較大，經(jīng)驗不足的醫(yī)生由于不能準確識別可疑病灶，則會直接導致ROI錯誤，影響特征提取，因此手動分割時要求由經(jīng)驗較豐富的醫(yī)生完成，不適用于樣本量較大的研究。自動分割是基于算法由計算機輔助分割ROI，其效率高，但受圖像噪聲干擾大，準確度不如手動分割[7,8]。近年來隨著全自動化分割方法的不斷完善，圖像自動分割技術有望取代手動分割[9]。韓超等[10]利用U-Net算法在前列腺T2WI圖像上實現(xiàn)了前列腺輪廓自動分割及前列腺各徑線自動測量，有助于提高影像科醫(yī)師的工作效率。Zabihollahy等[11]利用U-Net在T2WI和ADC圖像上實現(xiàn)了前列腺全腺體、外周帶及中央帶的全自動分割，且分割準確性不受前列腺體積和有無腫瘤的影響。

3.特征提取

特征提取指按照特定的計算機算法從圖像ROI自動的提取出大量的定量化影像特征。影像組學特征主要包括①一階直方圖特征(強度特征)：反映ROI中體素強度分布特點，包括灰度、能量、熵、峰度、偏度等；②形狀特征：反映ROI的三維大小、空間幾何形狀，如體積、致密度、偏心度、球形度等；③紋理特征：描述體素之間相互的空間位置關系，主要包括灰度級長矩陣、灰度共生矩陣以及灰度級帶矩陣、鄰域灰度差分矩陣等。研究表明ADC圖像上病灶ADC均值等以及T2WI圖像上病灶的偏度、峰度、熵、球形度、偏心度、灰度游程矩陣等是PCa的有效影像組學特征，有助于PCa與良性前列腺增生的鑒別及提高PCa風險分層準確性[12-14]。Gugliandolo等[15]發(fā)現(xiàn)前列腺腺體的T2WI紋理特征與PCa的Gleason評分、PI-RADS v2評分和風險分層顯著相關，而強度特征與PCa的T分期、包膜外侵犯評分和風險分層顯著相關。

4.特征選擇及建立模型

特征選擇即特征降維，是從成百上千的高維影像組學特征中篩選出有效特征，消除高度相關的特征，保留穩(wěn)定性強、高區(qū)分度的特征，常用方法有LASSO回歸模型、最大相關最小冗余法、主成分分析法等。隨后，基于最終選擇的特征構建研宄問題相關的影像組學分類模型，常用的機器學習算法有Logistic回歸(logistic Regression,LR)、隨機森林(random Forests,RF)、支持向量機(support vector machine,SVM)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡、聚類分析等。

MRI影像組學在前列腺癌中的應用

1.前列腺癌診斷與鑒別診斷

盡管前列腺影像報告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(prostate imaging reporting and data system,PI-RADS)規(guī)范了前列腺mpMRI采集技術和評分標準，提高了PCa診斷準確率，但其假陽性率和假陰性率較高，且觀察者間一致性不佳[16]。臨床上一些前列腺良性病變?nèi)玳g質(zhì)增生、炎癥等常常難以和PCa鑒別導致PCa風險被高估，因此導致了大量不必要的前列腺穿刺活檢，而一些體積非常小的csPCa可能無法被常規(guī)mpMRI顯示而漏診或延誤治療。

影像組學在預測PCa方面具有重要價值，多項研究[17-19]表明基于T2WI、DWI、ADC和DCE的單一序列或者聯(lián)合序列的影像組學模型都能很好地預測PCa，提高PCa診斷效能和臨床凈獲益，減少不必要的前列腺穿刺活檢。既往Li等[20]對比mpMRI影像組學模型和PI-RADS v2.1的PCa診斷效能，發(fā)現(xiàn)mpMRI影像組學模型的AUC大于PI-RADS v2.1，聯(lián)合影像組學能提高PI-RADS評分的診斷效能。Hou等[21]基于PI-RADS 3分病灶的T2WI、DWI和ADC組學特征構建機器學習模型，能有效預測PI-RADS 3分病灶是否為csPCa，減少對PI-RADS 3分患者不必要的穿刺活檢。

隨著前列腺分割技術的發(fā)展，出現(xiàn)了很多計算機輔助診斷PCa的算法，Zabihollahy等[22]搭建集成U-Net模型實現(xiàn)了在ADC圖像上自動識別并分割外周PCa。Wu等[13]通過手動分割病灶提取ADC定量特征、T2WI紋理和形狀特征并利用LR和SVM構建影像組學模型，發(fā)現(xiàn)其診斷移行帶PCa的敏感性、特異性和準確率均可達90%以上，對最大徑<15 mm的移行帶PCa與間質(zhì)增生的鑒別診斷準確率也非常高(99.9%)。Han等[9]通過分別在ADC圖像上通過手動分割和自動分割前列腺腺體及病灶構建了4個不同的影像組學模型，以手術病理結(jié)果為金標準，發(fā)現(xiàn)不論是自動分割還是手動分割，其診斷高級別PCa的效能都與術前穿刺活檢相當。

2.前列腺癌Gleason評分及風險分層

前列腺穿刺病理Gleason評分(GS)及病理分級是PCa風險分層的重要參考標準，而準確的風險分層是合理制定治療方案的關鍵。對極低或低風險PCa(GS<7分)主要采取主動監(jiān)測(active surveillance,AS)或觀察等待；中風險PCa(GS 7分或ISUP 2/3級)則主要采取根治性前列腺切除手術(radical prostatectomy，RP)；而高危PCa(GS>7分)往往需要聯(lián)合RP和長期抗雄激素治療[23]。研究顯示腫瘤的MRI紋理特征與其GS評分及基因表達水平具有相關性[24-26]。Nketiah等[24]研究顯示基于腫瘤的T2WI紋理特征能有效將GS 3+4分和GS 4+3分PCa區(qū)分開。張洪濤等[27]基于腫瘤的T2WI和DWI組學特征構建的神經(jīng)網(wǎng)絡能準確自動區(qū)分低級別PCa(GS≤3+4)和高級別PCa(GS≥4+3)。此外，前列腺腫瘤周圍組織及前列腺腺體的影像組學特征在評估PCa風險分層方面也具有重要價值。Algohary等[28]發(fā)現(xiàn)相比于腫瘤病灶的T2WI和DWI組學特征，聯(lián)合瘤周組織特征能將其風險分層的準確性提高3%～6%。Gong等[17]基于前列腺腺體的T2WI、DWI組學特征分別構建T2WI模型、DWI模型和T2WI-DWI聯(lián)合模型均能有效預測高危PCa(GS>7分)，T2WI-DWI聯(lián)合模型的AUC大于T2WI模型，但與DWI模型無統(tǒng)計學差異。此外，影像組學模型也被用于評估前列腺穿刺病理分級上調(diào)的風險[29,30]，以指導個體化治療方案制定。Zhang等[31]基于臨床危險因素、T2WI、ADC和DCE-MRI組學特征建立不同的模型預測RP術后是否發(fā)生病理升級，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合T2WI、ADC和DCE-MRI的mpMRI影像組學模型預測效能優(yōu)于任何單一序列模型及單純臨床模型，而同時聯(lián)合臨床危險因素能提高mpMRI影像組學模型的預測效能。

3.前列腺癌包膜外侵犯

前列腺癌有無包膜外侵犯(extraprostatic extension，EPE)對前列腺癌的臨床分期及手術方案的制定具有重要意義。對于EPE陰性患者，前列腺根治手術時可保留神經(jīng)血管束；而EPE陽性患者，則需切除雙側(cè)神經(jīng)血管束以減少手術切緣陽性的發(fā)生。mpMRI可用于術前評估前列腺癌有無包膜侵犯，但敏感性和觀察者間一致性較低，一項Meta分析結(jié)果顯示mpMRI評估前列腺癌包膜侵犯的準確率僅為57%[32]。Stanzione等[33]基于腫瘤T2WI和ADC紋理分析和機器學習構建bpMRI模型，其預測前列腺癌EPE的AUC為0.88。Ma等[34]聯(lián)合腫瘤T2WI、ADC和DCE影像組學特征構建mpMRI組學模型能有效預測前列腺癌有無包膜外侵犯，訓練集和測試集AUC分別為0.902和0.883，其敏感性明顯高于影像醫(yī)師(75% vs 46.88%～50%)，特異性無顯著差異。Xu等[35]研究表明基于前列腺癌的mpMRI影像組學模型在預測EPE方面明顯優(yōu)于臨床模型(AUC：0.865 vs 0.658，P=0.02)。

4.前列腺癌轉(zhuǎn)移和生化復發(fā)

前列腺癌轉(zhuǎn)移和生化復發(fā)是前列腺癌治療失敗的主要原因，骨是前列腺癌轉(zhuǎn)移的常見部位，在臨床中很常見，影響患者生活質(zhì)量且患者預后較差，準確預測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移有助于指導臨床合理制定治療方法，提高療效、改善預后。王悅?cè)说萚36,37]發(fā)現(xiàn)前列腺癌原發(fā)灶T2WI和DCE的紋理特征獨立于臨床、血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)水平及Gleason評分等臨床風險因素，是PCa骨轉(zhuǎn)移的重要預測指標。前列腺癌根治性手術切除和根治性放療后分別有20%～40%和30%～50%的患者在10年內(nèi)發(fā)生生化復發(fā)(biochemical recurrence，BCR)[38,39]，尋找前列腺癌BCR的預測因子對于治療復發(fā)風險高的PCa非常重要。Fernandes等[40]分析了120例高風險PCa患者放療前的前列腺腺體及邊緣的T2WI影像組學特征，可用于預測PCa放療后5年內(nèi)是否發(fā)生BCR，其AUC高于臨床預測因子(0.63 vs 0.51)。Gnep等[41]分析了74例外周帶局限性PCa患者放療前的腫瘤T2WI和ADC影像組學特征，發(fā)現(xiàn)了28個T2WI紋理特征和4個形狀特征與BCR有顯著相關性。Shiradkar等[42]聯(lián)合腫瘤T2WI和ADC影像組學特征及機器學習算法預測前列腺癌根治性手術或根治性放療后是否發(fā)生BCR，其在訓練集和驗證集預測BCR的AUC分別為0.84和0.73，優(yōu)于GS、PSA和 PI-RADS v2評分。

問題與展望

盡管MRI影像組學在PCa診斷與鑒別診斷、PCa侵襲性評估、骨轉(zhuǎn)移及生化復發(fā)預測方面突顯出重要價值，但其臨床應用仍存在諸多問題。一方面，目前的研究多為單中心回顧性研究，樣本量較小，多數(shù)影像組學模型缺乏多中心大樣本研究來驗證模型的可靠性和魯棒性；另一方面，對模型的理解和解釋不夠，影像組學特征缺乏具體的臨床意義，多數(shù)研究著力于如何提升模型的預測效能，少有研究將各影像組學特征與前列腺癌生物學行為特征、病理特征等關聯(lián)，使得影像組學在臨床應用中可解釋性受限。