馬來酸曲美布汀聯(lián)合埃索美拉唑治療胃食管反流病患者的效果及安全性研究

劉敦炎

湖北省廣水市第二人民醫(yī)院消化腎病內(nèi)科，湖北廣水 432721

胃食管反流病是一種消化科常見病，由于胃食管腔過度暴露于胃液下，引起食管黏膜損傷及出現(xiàn)胃食管反流癥狀。目前關(guān)于胃食管反流病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)研究指出，其主要包括癥狀調(diào)節(jié)因素與癥狀誘發(fā)因素，癥狀誘發(fā)因素如胃酸腐蝕食管黏膜，癥狀調(diào)節(jié)因素如食管對反流物的清除作用，而此作用又與食管蠕動功能相關(guān)。數(shù)據(jù)顯示，胃食管反流病患者中約30%都存在食管蠕動功能障礙，其中又以食管動力障礙為主。目前治療胃食管反流病可采用藥物及手術(shù)兩種方法，藥物治療以抑酸治療、促動力治療、黏膜保護(hù)劑為主，可采用組胺H受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑、碳酸鎂鋁等藥物進(jìn)行治療。本研究中采用抑酸藥聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療胃食管反流病，探討其治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月至2020年8月廣水市第二人民醫(yī)院消化腎病內(nèi)科收治的75 例胃食管反流病患者作為研究對象，采用隨機(jī)摸球法將其分為觀察組（n=38）和對照組（n=37）。觀察組中，男20 例，女18 例；年齡24～72 歲，平均（47.38±5.57）歲；病程2～7年，平均（5.04±2.21）年。對照組中，男19 例，女18 例；年齡24歲～70 歲，平均（44.13±5.17）歲，病程1～7年，平均（4.66±2.17）年。 兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。 本研究經(jīng)廣水市第二人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：202105-25），受試者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均符合《胃食管反流病癥狀管理指南/共識的質(zhì)量評價(jià)》中胃食管反流病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者存在胃部灼熱感、聲音嘶啞、咽部異物感、 吞咽不適感等癥狀； ③臨床上通過食管pH檢測、食管壓力檢測、內(nèi)鏡檢查等確診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往精神病史者；②既往過敏史者；③入組前接受過抑酸劑或其他可能對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響的藥物者；④合并惡性腫瘤者；⑤存在溝通障礙，無法正常溝通者；⑥對本試驗(yàn)中相關(guān)藥物過敏或不耐受者。

1.2 方法

對照組患者使用蘭索拉唑片（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093366，規(guī)格：30 mg×7 片，生產(chǎn)批號：20190714）治療，30 mg/次，1 次/d，連續(xù)治療8 周。

觀察組患者在對照組基礎(chǔ)上加用馬來酸曲美布汀，觀察組加服用馬來酸曲美布汀片（信合援生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000388，規(guī)格：0.1 g×12片，生產(chǎn)批號：20190628），0.1～0.2 g/d，連續(xù)治療8 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組患者的臨床療效。將患者臨床治療效果分為無效、顯效及有效。 依據(jù)患者胃鏡檢查結(jié)果及臨床癥狀進(jìn)行評價(jià)。其中，胃鏡檢查結(jié)果顯示患者的病灶改善在80%及以上且患者癥狀明顯改善評價(jià)為顯效； 胃鏡檢查結(jié)果顯示患者的病灶改善在50%～79%且患者癥狀有所改善評價(jià)為有效；胃鏡檢查結(jié)果顯示患者的病灶改善在50%以下且癥狀無改善或加重評價(jià)為無效。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100.00%。②比較兩組患者治療前、治療8 周后的食管遠(yuǎn)端平滑肌運(yùn)動功能指標(biāo)。 包括食管遠(yuǎn)端收縮積分（distal contraction integral，DCI）、下食管括約肌松弛率（lower esophageal sphincter relaxation ratio，LESRR）、蠕動性收縮比、食管下括約肌靜息壓（low esophageal sphincter pressure，LESP）。 上述指標(biāo)均由專人采用消化道動力檢測儀（合肥凱利光電科技有限公司；型號：XDJ-S8A）進(jìn)行檢測并記錄。③比較兩組患者治療前、治療8 周后的健康相關(guān)生存質(zhì)量量表（gastroesophageal reflux disease health-related quality of life scale，GERD-HRQL）評分。 該量表包括4 個維度，分別為吞咽、燒心、藥物療效及一般健康狀態(tài)，其中吞咽、燒心、藥物療效維度包括3 個條目，分?jǐn)?shù)范圍為0～15 分，一般健康狀態(tài)維度包括2 個條目，分?jǐn)?shù)范圍為0～10 分，共計(jì)11 個條目，每個條目得分范圍0～5分，GERD-HRQL 各項(xiàng)目的分?jǐn)?shù)越高， 表示患者的癥狀越重。 ④比較兩組患者治療前、治療8 周后的胃食管反流病診斷性癥狀評估量表（gastroesophageal reflux disease quality scale，GerdQ）評分。該量表共包括3類癥狀，第一類癥狀包含燒心、反流等，第二類癥狀包含惡心、上腹痛等，第三類癥狀包含睡眠障礙等，該量表總分為18 分，GerdQ 評分與患者病情嚴(yán)重程度成正比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療總有效率的比較

觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后食管遠(yuǎn)端平滑肌運(yùn)動功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的食管遠(yuǎn)端平滑肌運(yùn)動功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的LESP、蠕動性收縮比例、LESRR、DCI 均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后的LESP、蠕動性收縮比例、LESRR、DCI 均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后食管遠(yuǎn)端平滑肌運(yùn)動功能指標(biāo)的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前后GERD-HRQL 評分的比較

治療前，兩組患者的吞咽、燒心、藥物療效及一般健康狀態(tài)維度的GERD-HRQL 評分比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的吞咽、燒心、藥物療效及一般健康狀態(tài)維度的GERD-HRQL 評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后的吞咽、燒心、藥物療效及一般健康狀態(tài)維度的GERD-HRQL 評分均低于對照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后GERD-HRQL 評分的比較（分，±s）

2.4 兩組患者治療前后GerdQ 評分的比較

治療前，兩組患者的GerdQ 評分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的GerdQ 評分均低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后的GerdQ 評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者治療前后GerdQ 評分的比較（分，±s）

2.5 兩組患者用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者用藥期間均未見不良反應(yīng)。

3 討論

胃食管反流發(fā)病率呈逐年上升趨勢， 該病發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，目前研究證實(shí)，胃食管反流的發(fā)生與食管下括約肌松弛、食管清除功能下降、酸袋、食管裂孔疝、 食管黏膜屏障功能損傷等因素具有密切關(guān)系。解剖學(xué)研究證實(shí)，食管下括約肌靜息狀態(tài)下壓力約為20 mmHg，較胃內(nèi)壓更高，可抵抗胃內(nèi)容物反流，胃動素、胃泌素等激素能夠誘導(dǎo)食管下括約肌的收縮，當(dāng)上述激素水平降低時食管下括約肌靜息壓可出現(xiàn)明顯下降。 食管在生理狀態(tài)下具有一定清除異物功能，也是胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管后食管的主要防御機(jī)制，食管清除功能以食管平滑肌蠕動、食管黏膜上皮分泌黏液為主，當(dāng)上述功能下降時，食管清除功能下降，可顯著增加食管酸暴露時間，引起反流病相關(guān)癥狀。

近年來，主要采用藥物治療胃食管反流病，抑酸劑能夠顯著升高胃液及反流物的pH 值，減輕反流物對食管黏膜的損傷。 埃索美拉唑是一種新型的質(zhì)子泵抑制劑，口服后可抑制胃酸產(chǎn)生的終末環(huán)節(jié)，與特異性受體不可逆結(jié)合后抑制質(zhì)子泵H-K-ATP 轉(zhuǎn)運(yùn)H的過程，降低胃液中H的濃度。 隨著相關(guān)研究的不斷深入，目前發(fā)現(xiàn)單一采用質(zhì)子泵抑制劑治療胃食管反流病的臨床效果有限，癥狀改善時間較長，且無法有效改善食管的清除功能。 本研究中，觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用馬來酸曲美布汀進(jìn)行治療，馬來酸曲美布汀是一種促胃動力藥，口服后能與胃腸道平滑肌細(xì)胞膜上的K通道與Ca通道，當(dāng)為胃腸道收縮功能下降時，馬來酸曲美布汀與K通道結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)K向細(xì)胞外轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而達(dá)到人工去極化，增強(qiáng)平滑肌的收縮功能。 當(dāng)胃腸道功能過強(qiáng)時，馬來酸曲美布汀能作用于Ca通道，阻斷平滑肌細(xì)胞膜上L 型Ca通道，抑制鈣離子內(nèi)流，達(dá)到人工復(fù)極，進(jìn)而削弱平滑肌的收縮功能。 目前研究證實(shí)，食管與胃連接處的括約肌及膈肌收縮功能的下降與胃食管反流病具有密切聯(lián)系，提高膈肌及括約肌的收縮功能被認(rèn)為在治療該疾病方面具有重要作用。 本研究中采用抑酸劑與馬來酸曲美布汀治療觀察組患者， 結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者治療后的LESP、收縮比例、LESRR、DCI 均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥能提高患者治療效果，同時改善食管遠(yuǎn)端平滑肌運(yùn)動功能指標(biāo)。 分析認(rèn)為，馬來酸曲美布汀通過增強(qiáng)胃腸道平滑肌收縮，促進(jìn)胃排空，降低了食管遠(yuǎn)端平滑肌壓力，改善其運(yùn)動功能，故觀察組臨床指標(biāo)較對照組更優(yōu)。 何贏等研究顯示，馬來酸曲美布汀能夠抑制運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)肌群的運(yùn)動功能， 同時還能促進(jìn)運(yùn)動機(jī)能低下肌群的運(yùn)動功能，在誘發(fā)成人消化系統(tǒng)生理性消化道推進(jìn)運(yùn)動方面有積極作用，進(jìn)而能夠改善胃排空功能，發(fā)揮胃運(yùn)動的雙向調(diào)節(jié)作用。李曼等研究顯示，馬來酸曲美布汀還能顯著增加食管括約肌的張力，能夠顯著提高食管廓清能力，改善機(jī)體四肽促胃泌素負(fù)荷引起的內(nèi)壓升高， 同時還可改善腸促胰液素引起的內(nèi)壓下降，發(fā)揮較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用。 本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的LESP、收縮比例、LESRR、DCI 均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示馬來酸曲美布汀在改善胃食管反流患者食管功能方面具有較強(qiáng)的作用，治療后患者的LESP、收縮比例、LESRR、DCI 均增加，但本研究中未進(jìn)一步獲取到胃排空功能相關(guān)指標(biāo)，故關(guān)于馬來酸曲美布汀對胃排空功能的影響，有待下一步探索。

本研究中采用GerdQ 量表及GERD-HRQL 量表評估患者治療前后的癥狀及生活質(zhì)量， 結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的GERD-HRQL 各維度評分、GerdQ評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合用藥在改善患者癥狀及生活質(zhì)量方面具有積極意義。 分析后認(rèn)為，胃食管反流病患者的癥狀與食管黏膜損傷程度具有密切聯(lián)系，聯(lián)合馬來酸曲美布汀治療后，藥物通過改善食管下括約肌收縮功能及促進(jìn)胃排空，阻止胃內(nèi)容物反流進(jìn)入食管，結(jié)合抑酸藥降低胃內(nèi)容物腐蝕性，在改善患者臨床癥狀及生活質(zhì)量方面具有協(xié)同效應(yīng)，故觀察組癥狀及生活質(zhì)量改善情況較對照組更優(yōu)。 本研究結(jié)果還顯示，兩組患者用藥期間均未見不良反應(yīng)，兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示聯(lián)合用藥不增加治療風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。

綜上所述，馬來酸曲美布汀聯(lián)合埃索美拉唑治療胃食管反流病，能提高患者治療效果，改善患者食管下段平滑肌運(yùn)動功能， 改善患者癥狀與生活質(zhì)量，安全可靠。本研究中僅對馬來酸曲美布汀影響食管運(yùn)動指標(biāo)進(jìn)行了探討，關(guān)于其如何影響胃排空功能，是下一步研究的重點(diǎn)方向，此外，由于本研究中樣本量較少且為單中心研究，結(jié)論有待更大樣本的多中心研究進(jìn)行驗(yàn)證。