分化型甲狀腺癌術后碘-131清除殘余甲狀腺組織安全性分析

鄧俊華 曾田雨 秦永章 呂維名

贛南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院內分泌科，江西贛州 341000

分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid cancer，DTC）的病理分型為乳頭狀癌和濾泡狀癌，是內分泌系統(tǒng)中最常見的腫瘤，據(jù)國家癌癥中心調查顯示，2019年我國甲狀腺癌的總發(fā)生率在惡性腫瘤中排第七位，在女性群體疾病中排第四位，與2017年的調查數(shù)據(jù)相比存在明顯上升的趨勢。 近三十年來， 甲狀腺癌發(fā)病率包括我國在內的全球多個國家和地區(qū)呈現(xiàn)持續(xù)快速上漲的態(tài)勢，2020年全球新發(fā)甲狀腺癌病例約為58 萬例，發(fā)病率在所有癌癥中列第11 位，預計2030年前后甲狀腺癌將成為發(fā)病率位列第四的常見癌癥。 隨著超聲和細針活檢的普及，甲狀腺癌檢出率和發(fā)生率增加。 據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示， 我國每年甲狀腺癌病死率和發(fā)病率占全球的15.6%和13.8%，其中乳頭狀甲狀腺癌（papillary thyroid cancer，PTC）占分化型甲狀腺癌的90%，一般預后良好，患者長期存活率高達90%以上。 目前碘-131（iodine-131，I）治療已成為分化型甲狀腺癌主要治療方法之一， 但是其物理衰變產(chǎn)生的電離輻射對患者及公眾產(chǎn)生了電離損傷， 臨床醫(yī)生應對其危害有充分的認識。 本文就I 清除殘余甲狀腺組織治療對患者的造血系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、繼發(fā)腫瘤和公眾輻射安全作一簡要闡述。

1 對造血系統(tǒng)的影響

I 治療分化型甲狀腺癌對造血系統(tǒng)引起較為嚴重的并發(fā)癥，如骨髓抑制等，其影響因素包括治療劑量、治療次數(shù)、治療間隔時間、累計治療劑量等。 2009年美國甲狀腺學會發(fā)布的“甲狀腺結節(jié)及分化型甲狀腺癌處置指南”明確指出，I 治療DTC，患者血液吸收劑量應不超過2.0 Gy。 也就是說，控制血液吸收劑量在2.0 Gy 以下來確定I 治療DTC 的活度（也稱為Benus 法）是不會引起嚴重的骨髓抑制的。 即根據(jù)外周血液吸收劑量不超過2.0 Gy 來確定患者的最大耐受活度（maximal tolerable activity，MTA），Benus 法確定的I 用量稱為MTA。 四川大學華西醫(yī)院核醫(yī)學科劉斌等根據(jù)Benus 法確定的I 治療活度在2.59～24.20 GBq（70～654 mCi），平均11.4 GBq（308 mCi）。目前， 我國對DTC 的術后清除殘余甲狀腺組織治療中推薦給予I 的活度為3.70 GBq（100 mCi），遠低于Benus 法的均值11.4 GBq（308 mCi）。Lassmann 等報道，甲狀腺癌患者清除殘余甲狀腺組織治療時給予3.70 GBq（100 mCi）的I，血液的吸收劑量約（32±7）cGy～（47±10）cGy。 王秋等觀察了69 例DTC 術后I 治療（平均人均劑量803.6 mCi）患者的臨床情況，雖然少數(shù)患者血液中白細胞、紅細胞或淋巴細胞數(shù)量低于正常，但對所有患者治療前后血液分析相關結果的統(tǒng)計學分析表明：血液中白細胞、血小板及淋巴細胞數(shù)量均下降，但均值仍在正常范圍內；紅細胞治療前后無明顯下降，且均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。羅全勇等將102 例DTC 患者分三組，分別給予I 50、100、200 mCi 一次口服治療，觀察患者外周血淋巴細胞亞群的變化。研究發(fā)現(xiàn)NK 細胞和B 細胞百分比在治療后7 d 和1 個月均顯著下降，但均未出現(xiàn)與免疫抑制相關的臨床癥狀和體征，且在治療后的3 個月中觀察到外周血淋巴細胞亞群百分比與治療前相比均無顯著變化。王建濤等對31 例青少年DTC 患者接受I治療后（2.96～11.10 GBq）對外周血的分析，得出I治療青少年DTC 對外周血有一過性影響。李慧等對64 例DTC 患者按I 治療劑量分為大劑量組（3.70～5.55 GBq，24 例）和小劑量組（1.11 GBq，40 例）治療后外周血細胞分析，得出I 治療后DTC 患者近期外周血中白細胞（white blood cell，WBC）、中性粒細胞（neutrophil，NEUT）先升高后降低，大劑量組I 治療后淋巴細胞（lymphocyte，LY）呈下降趨勢，但均在正常范圍。尚毓等對70 例老年甲狀腺癌患者術后I 治療對白細胞的影響進行研究， 得出放射性I 治療短時間內會對老年甲狀腺癌患者白細胞水平產(chǎn)生一定程度的影響，表現(xiàn)為粒細胞水平上升與淋巴細胞水平下降，但是隨著治療時間的推移，患者的白細胞等各項指標水平會逐漸恢復正常。 因此，I 內照射的免疫抑制作用是暫時的和可逆的。 目前國內尚未見I 治療DTC 后患者因骨髓抑制而死亡的報道。 這說明分化型甲狀腺癌術后清除殘余甲狀腺組織治療推薦使用I 的活度（30～100 mCi）對成人、老年人及青少年血液系統(tǒng)的影響尚不會引起嚴重的骨髓抑制。

2 對生殖系統(tǒng)的影響

放射學界長期研究追蹤輻射對機體的損傷。我國放射性性腺疾病診斷標準CBZ107-2002 中提出，急性照射后放射性不育癥的劑量閾值睪丸為0.15 Gy（暫時性不育）和大于3.5 Gy（永久性不育），卵巢為0.65 Gy（暫時性不孕）和2.5～6.0 Gy（永久性不孕）。對性腺的輻射劑量測量難度較大，國內在這方面的研究報告相對較少。Hyers 等報道了男性患者接受3.0、5.5 和9.2G BqI 治療后性腺的吸收劑量分別為6.4、14.1 和21.2 cGy。由此得出，I 對DTC 清除殘余甲狀腺組織治療的劑量為3.7 GBq（100 mGi）時，對男性患者的性腺造成了損傷， 但損傷范圍低于暫時性不育（0.15 Gy）的閾值且損傷是可逆的。 卵巢組織對電離輻射也高度敏感， 但這種敏感性是低于睪丸的，Garsi 等的研究中對甲狀腺功能正常的患者給予了3.7 GBq（100 mGi）的I 治療，卵巢吸收劑量為14 cGy，清除殘余甲狀腺組織治療中，患者TSH 值大于30 mU/L，對于甲狀腺功能減退患者，其腎清除率減低，卵巢吸收劑量增加至3 倍。 由此計算的卵巢吸收劑量也低于暫時性不育（0.65 Gy）的閾值。 但這并不是說I 清除殘余甲狀腺組織治療對卵巢無損傷，Sioka 等進行了一項回顧性對照試驗，分析了45 例接受3.7 GBq（100 mGi）I 治療的DTC 女性患者，結果發(fā)現(xiàn)31.1%的患者出現(xiàn)月經(jīng)不調，表現(xiàn)為月經(jīng)推遲和（或）月經(jīng)量減少。 Vini 等進行了回顧性非對照性研究， 分析了496 例接受3～59 GBqI 治療的女性DTC 患者，結果顯示8%出現(xiàn)短暫性閉經(jīng)，12%出現(xiàn)月經(jīng)不調。 van Velsen 等研究顯示，I 對血清抗米勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）的影響與年齡相關，年齡小于35 歲患者AMH 下降幅度較小。 有研究納入了56例在兒童期DTC 術后行I 治療的女性幸存者，平均隨訪時間為15.4年，I 中位累積劑量為7.4 GBq，25 例累計懷孕次數(shù)64 次，活產(chǎn)45次，55 例患者未發(fā)生卵巢早衰。 這表明，I 治療對長期生育及卵巢儲備無顯著影響。I 可導致睪丸功能的一過性損傷，表現(xiàn)為血清卵泡刺激素和黃體生成素升高、精子數(shù)量和活力降低， 這些損傷作用與累積服用I的活度相關，I 對卵巢功能的一過性損傷表現(xiàn)為月經(jīng)推遲、經(jīng)量減少和短暫性閉經(jīng)，這些損傷多數(shù)在1年內恢復正常， 長期損傷僅表現(xiàn)為絕經(jīng)時間的輕度提前。 現(xiàn)有的臨床研究并未發(fā)現(xiàn)I 可引發(fā)男性DTC患者的永久性不育，I 治療1年后，女性DTC 患者的受孕能力及妊娠效果并不會因既往接受過I 治療而受到影響。 楊凡慧等對120 例行多學科聯(lián)合治療（手術聯(lián)合I 治療及甲狀腺激素替代抑制）的DTC患者進行了15年的隨訪研究，其中治療1年后有31例患者育有后代，共計42 名兒童，男25 名，女17名，智力及發(fā)育均未見異常。由此看出，分化型甲狀腺癌術后清除殘余甲狀腺組織治療推薦活度3.7 GBq（100 mGi）雖然對女性的生殖系統(tǒng)造成了損傷，但沒有引起暫時性不育及永久性不育。

3 對繼發(fā)第二腫瘤的影響

目前公認的是高劑量電離輻射致癌，而小劑量電離輻射的致癌效應暫時還沒有定論。 在2000年，UNSCEAR（United Nations Committee on atomic Radiation Effects，UNSCEAR）報告小劑量和小劑量率的定義為：根據(jù)細胞培養(yǎng)輻射生物效應實驗結果，低于20 mGy的為小劑量；根據(jù)人類流行病學研究結果，低于0.2 Gy為小劑量；小于0.1 mGy/min 劑量率為低劑量率。 在目前的科學數(shù)據(jù)下， 把輻射劑量控制在小劑量范圍內，是輻射防護的理論依據(jù)。而2009年美國甲狀腺學會發(fā)布的“甲狀腺結節(jié)及分化型甲狀腺癌處置指南”明確指出：I 治療DTC，患者血液吸收劑量應不超過2 Gy。 根據(jù)這個概念，甲狀腺癌患者術后I 清除殘余甲狀腺組織治療的推薦劑量（30～100 mCi），患者吸收的輻射劑量要超過小劑量的范圍，也就是說DTC的術后I 清除殘余甲狀腺組織治療存在輻射致癌的風險。在前面我們論述了I 血液系統(tǒng)的安全，治療活度的I 對血液而系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)在白細胞及淋巴細胞的一過性改變。 自俄羅斯切爾諾貝利事故后，科學界一直在探索輻射與惡性腫瘤之間的關系，尤其是I 在致白血病的關系；Yu 等進行了一項納入16 502 人的薈萃分析研究，其中接受I 治療的患者第二原發(fā)腫瘤（the second primary tumor，SPM）發(fā)生率僅輕微升高，增加1.19（95%CI：1.04～1.36），但白血病發(fā)病率增加明顯，增加2.5（95%CI：1.13～5.53，P=0.024）。而近期有韓國學者通過研究211 360 例DTC 術后患者，其平均隨訪時間877 天，提出了I 治療DTC 后白血病的發(fā)生率是極其罕見的，只有在單次治療劑量為較大劑量組（3.74～5.55 GBq）或大劑量（＞5.55 GBq）下，治療組白血病發(fā)生的比例與非治療組相比才有所增加（RR=3.1 和2.1，P＜0.001）。這與文章前面I 治療對血液系統(tǒng)的影響的論述是相符的。 可以看出，在清除殘余甲狀腺組織治療（30～100 mCi）的活度選擇中，暫未發(fā)現(xiàn)可繼發(fā)白血病的影響。 陳可婧等報道了1 例甲狀腺轉移癌I 治療后并發(fā)肺癌的病例，該患者自20 歲發(fā)現(xiàn)甲狀腺腫物并行手術治療后反復多次行口服I 治療， 于1950年始， 半年內口服I 14 800 MBq，1970年1月給予I 1850 MBq，長期隨訪，1991年體檢時發(fā)現(xiàn)左肺下陰影（病理診斷為原發(fā)肺腺鱗癌），為治療32年后患肺部腫瘤。 Horness 等遠期隨訪了36 例甲狀腺癌I 治療的患者，其中1 例在治愈后9年發(fā)現(xiàn)肝細胞癌。 余永莉等對566 例DTC 術后患者生存率進行分析， 結果發(fā)現(xiàn)DTC 術后聯(lián)合I 及甲狀腺激素替代治療治療組的無復發(fā)生存率、無進展生存率和無疾病生存率明顯高于手術聯(lián)合甲狀腺激素替代治療治療組（χ＞3.84，P＜0.05）。碘[I]化鈉口服溶液經(jīng)胃腸道吸收， 再經(jīng)泌尿系統(tǒng)排泄；因此消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)與I 在體內接觸的時間最長， 但并未發(fā)現(xiàn)I 清除殘余甲狀腺組織治療患者的胃腸道及泌尿道腫瘤患病率升高。另有研究中共確診130 例SPM， 其中接受I 治療組發(fā)病比例為108/1570（6.9%），未接受I 治療組為22／461 例（4.8%），兩組發(fā)病率差異無統(tǒng)計學意義。 分化型甲狀腺癌術后的生存周期長，研究觀察周期長，但繼發(fā)第二惡性腫瘤的相關性目前證據(jù)不充分。 可以看出I 治療可明顯提高患者無復發(fā)生存率、無進展生存率和無疾病生存率。I 治療DTC 在電離輻射方面存在繼發(fā)腫瘤風險，但其生存率明顯高于未接受I 治療的患者，且接受I 治療的患者發(fā)生繼發(fā)腫瘤的時間較長。 對具有攝碘功能的甲狀腺組織及甲狀腺轉移癌預后良好。

4 對公眾人員的輻射安全的影響

患者服I 后，就成了移動的外照射源，其體內的I 發(fā)出β 射線和γ 射線， 大部分γ 射線穿透人體作用于周圍環(huán)境形成γ 照射，β 射線則與人體發(fā)生韌致輻射作用產(chǎn)生X 線外照射。 我國《電離輻射防護與輻射源安全基本標準》GB18871—2002 規(guī)定，對射線工作人員規(guī)定連續(xù)5年的年平均有效劑量不超過20 mSv（2 rem），任何一年不超過50 mSv（5 rem）；公眾中有關關鍵人群組的成員受到的平均劑量估計值不超過下述限值：①年有效劑量1 mSv（0.1 rem）。②特殊情況下，如果5 個連續(xù)年的年平均劑量不超過1 mSv（0.1 rem），則某一年份的有效劑量可提高到5 mSv（0.5rem）。 賈強等對46 例DTC 術后I 治療患者（I＞100 mCi）進行輻射劑量率的研究，計算出γ輻射儀測得的病房內距離患者1 m 處γ 輻射劑量率水平最大為21.71 μSv/h，最小為6.29 uSv/h，平均為11.12 uSv/h，由此計算出醫(yī)務人員與DTC 術后I 治療患者的接觸時間分別為每天3.8 h。 Monsieurs 等對不同公眾人群與不同疾病患者接觸所受的年劑量當量估算：當服I 活度分別為185 MBq（5 mCi）、370 MBq（10 mCi）、550 MBq（15 mCi），配偶和伴侶所受的年劑量當量分別為2.1、4.0、5.6 mSv；成人家屬所受的年劑量當量分別為1.3、2.5、3.6 mSv；工作同事所受的年劑量當量分別為1.5、2.9、4.1 mSv。DTC 清除殘余甲狀腺組織治療患者當服I 活度為3700 MBq（100 mCi）時，按服I 第3 天出院后開始計算，公眾人群與出院后的患者接觸時，配偶和伴侶所受的年劑量當量為30.3 mSv； 成人家屬所受的年劑量當量為3.7 mSv；工作同事所受的年劑量當量為4.5 mSv。DTC轉移灶患者當服I 活度為7400 MBq（200 mCi）時，按服I 第4 天出院后開始計算，公眾人群與出院后的患者接觸時， 配偶和伴侶所受的年劑量當量為43.3 mSv；成人家屬所受的年劑量當量為4.7 mSv；工作同事所受的年劑量當量為5.4 mSv。 由此可知，公眾人群在沒有采取防護措施，與I 治療后的患者自由接觸后，受照年劑量當量均將超過1mSv。I 治療分化型甲狀腺癌指南（2021 版）對此制定出明確的輻射防護指導意見：DTC 術后清除殘余甲狀腺組織治療患者服I 3700 MBq（100 mCi）時，分睡限制期為20 d，不上班7 d。

5 總結

DTC 術后I 清除殘余甲狀腺組織治療的臨床價值已得到廣泛的認可，大劑量的I 對人體的各系統(tǒng)存在不同程度的損傷，在治療劑量內，對患者的影響主要表現(xiàn)在血液系統(tǒng)和生殖系統(tǒng)， 以及第二腫瘤的發(fā)生。 綜上可知，其影響表現(xiàn)為一過性的并呈現(xiàn)可逆性，對患者未造成遠期不可逆的傷害。 在對公眾產(chǎn)生的電離輻射，主要集中在口服I 的前3 d，因此，在患者口服I 后，為保障公眾免遭不必要的電離輻射，患者應遵從醫(yī)院隔離制度。 DTC 術后I 清除殘留甲狀腺組織治療， 其遠期效應還需更長時間的隨訪研究來發(fā)現(xiàn)和證實，為臨床提供充分可靠的證據(jù)。核醫(yī)學醫(yī)師在對患者治療的過程中， 要充分掌握循證醫(yī)學證據(jù)，科學對待治療過程中的利與弊，最大程度地保護患者和公眾的輻射安全， 并使患者獲得最大的利益。