抗血管生成藥物聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡蛋白-1抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的臨床效果

徐保辰

山東省新泰市人民醫(yī)院腫瘤三科，山東新泰 271200

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是腫瘤科常見的肺癌類型，多見于吸煙或被動(dòng)吸煙群體中，該病的發(fā)病率可占肺癌患者的85%及以上。針對(duì)早期NSCLC，臨床以手術(shù)切除為主，而對(duì)于晚期或無法經(jīng)手術(shù)切除的NSCLC，則多使用放療+化療聯(lián)合療法或靶向治療達(dá)到殺滅腫瘤細(xì)胞， 抑制腫瘤生長(zhǎng)的目的。 有研究指出，NSCLC 的發(fā)生發(fā)展與免疫應(yīng)答及血供關(guān)系密切。 程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein-1，PD-L1）抑制劑是當(dāng)前研究最多且臨床發(fā)展最快的一種免疫檢查點(diǎn)抑制劑，該藥可激活機(jī)體自身的免疫細(xì)胞，殺傷腫瘤細(xì)胞?？寡苌伤幬锿ㄟ^阻斷癌細(xì)胞血液供應(yīng)達(dá)到治療惡性腫瘤的目的。但既往關(guān)于二者的研究較少。故本研究選取新泰市人民醫(yī)院腫瘤三科收治的86 例晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象， 觀察抗血管生成藥物聯(lián)合PD-L1 抑制劑治療晚期NSCLC 的效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年8月至2020年12月新泰市人民醫(yī)院腫瘤三科收治的86 例晚期NSCLC 患者作為研究對(duì)象， 按照入院編號(hào)奇偶數(shù)分組法將其分為試驗(yàn)組（43 例）和對(duì)照組（43 例）。對(duì)照組中，男27 例，女16例；年齡40～77 歲，平均（59.94±3.22）歲；臨床TNM 分期：Ⅲa 期16 例，Ⅲb 期21 例，Ⅳ期6 例；病理分型：腺癌25 例，鱗癌18 例；患病時(shí)間2～8 個(gè)月，平均（4.16±1.42）個(gè)月；吸煙史31 例。 試驗(yàn)組中，男30 例，女13例；年齡41～79 歲，平均（60.12±3.04）歲；臨床TNM 分期：Ⅲa 期18 例，Ⅲb 期13 例，Ⅳ期12 例；病理分型：腺癌20 例，鱗癌23 例；患病時(shí)間2～9 個(gè)月，平均（4.27±1.56）個(gè)月；吸煙史35 例。 兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。 所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意，本研究獲得新泰市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)批準(zhǔn)（醫(yī)學(xué)倫理編號(hào)：2020C011）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者經(jīng)肺部核磁共振造影（magnetic resonance imaging，MRI）及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查，確診為NSCLC；②均為晚期患者；③患者均存在PD-L1 高表達(dá)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并小細(xì)胞肺癌患者；②合并早中期肺癌患者；③合并不能耐受藥物治療者；④合并肝腎等其他器官功能障礙者。

1.2 方法

對(duì)照組患者給予常規(guī)化療藥治療。 治療前6 h 口服20 mg 地塞米松（廣東雷允上藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44022582，生產(chǎn)批號(hào)：210709，規(guī)格：20 mg×5片）。入院后第1 天，給予紫杉醇注射（江蘇紅豆杉藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：315471，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067344，規(guī)格：5 ml∶30 mg）， 將135 mg/m本品與0.9%氯化鈉溶液500 ml 混合后， 經(jīng)靜脈滴注，3 h 內(nèi)滴注完畢。 第2～4 天，加用順鉑注射液（濟(jì)南益民制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：ZBD1915，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050269，規(guī)格：2 ml∶10 mg），將20 mg/m本品與0.9%氯化鈉溶液500 ml混合后，經(jīng)靜脈滴注。 連續(xù)用藥5 d。 間隔3～4 周重復(fù)1 次為1 個(gè)療程。 共治療2 個(gè)療程。 治療期間同時(shí)給予護(hù)肝、護(hù)胃、止吐等輔助治療。

試驗(yàn)組患者采用抗血管生成藥物貝伐單抗（山東博安生物技術(shù)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：401238，國(guó)藥準(zhǔn)字S20200015，規(guī)格：100 mg∶4 ml）與PD-L1 抑制劑替雷利珠單抗[諾華（中國(guó)）生物醫(yī)學(xué)研究有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：JBD2613，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190045，規(guī)格：10 ml∶100 mg）]治療。 將200 mg 替雷利珠單抗與0.9%氯化鈉溶液500 ml 混合后經(jīng)靜脈輸注， 輸注時(shí)間應(yīng)在60 min以上。間隔3 周給藥1 次。貝伐單抗第一次給藥在化療后， 此后用藥可自主選擇。 將5 mg/kg 本品與0.9%氯化鈉溶液500 ml 混合后，經(jīng)靜脈滴注，90 min內(nèi)滴注完畢。 間隔14 d 給藥1 次為1 個(gè)療程，共治療2 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 比較兩組患者治療前后的血清學(xué)指標(biāo) 治療前、治療2 個(gè)療程后，采集兩組患者的空腹上臂靜脈血樣4 ml，經(jīng)乙二胺四乙酸（ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA）抗凝后，在離心半徑為20 cm 離心機(jī)（德國(guó)eppendorf 生命科學(xué)公司，型號(hào)：5427 R）中以3000 r/min的轉(zhuǎn)速離心5 min 后，取血清置于4℃冷藏。采用高效液相色譜分析儀[賽默飛世爾科技（中國(guó)）有限公司，型號(hào)：UHPLC 型]以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），實(shí)時(shí)熒光定量分析法檢測(cè)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）、單磷酸腺苷（adenosine monophosphate，AMP）激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）水平。

1.3.2 比較兩組患者治療前后的腫瘤標(biāo)志物 治療前、治療2 個(gè)療程后，使用“1.3.1”項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)使用的化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、 細(xì)胞角蛋白19 可溶性片段（soluble fragment of cytokeratin 19，CYFRA21-1）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）值。 檢測(cè)儀器同“1.3.1”項(xiàng)。

1.3.3 比較兩組患者治療前后的腫瘤體積 治療前及治療1、2、3 周，使用64 層螺旋CT 掃描系統(tǒng)（飛利浦醫(yī)療有限公司，型號(hào)：Micro-CT）行3～5 mm 間隔掃描，獲得所有腫瘤圖像后上傳至計(jì)算機(jī)圖像分析系統(tǒng)，計(jì)算腫瘤體積（tumor volume，TV）。TV=腫瘤長(zhǎng)徑×腫瘤短徑。

1.3.4 比較兩組患者的生存情況 包括中位無進(jìn)展生存期（median progression-free survival，mPFS）、中位總生存期（median overall survival，mOS）。

1.3.5 比較兩組患者的治療效果 治療效果評(píng)價(jià)指標(biāo)包括完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展。 完全緩解（complete relief，CR）是指患者的病灶消失，腫瘤標(biāo)志物恢復(fù)至正常水平，且隨訪半年未見新病灶產(chǎn)生；部分緩解（partial relief，PR）是指患者的病灶縮小面積在60%以上，腫瘤標(biāo)志物較治療前下降，但未恢復(fù)至正常水平，隨訪半年未見新病灶產(chǎn)生；穩(wěn)定（stabilization of disease，SD）是指患者的病灶縮小面積在25%～60%，腫瘤標(biāo)志物較治療前無明顯差異，隨訪半年未見新病灶產(chǎn)生；進(jìn)展（progression of disease，PD）是指患者的已有病灶面積較治療前擴(kuò)大25%及以上，或有新病灶產(chǎn)生，腫瘤標(biāo)志物水平持續(xù)升高。 腫瘤控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。 客觀緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)的比較

兩組患者治療前的VEGF、IGF-1、AMPK 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 個(gè)療程后，兩組患者的VEGF 均低于治療前，IGF-1、AMPK 均高于治療前， 試驗(yàn)組患者的VEGF、IGF-1 低于對(duì)照組，AMPK 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療前后血清學(xué)指標(biāo)的比較（±s）

2.2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較

兩組患者治療前的CEA、CYFRA21-1、AFP 水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療2 個(gè)療程后，兩組患者的CEA、CYFRA21-1、AFP 均低于治療前，且試驗(yàn)組患者的CEA、CYFRA21-1、AFP 低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

2.3 兩組患者治療前及治療1、2、3 周TV 的比較

兩組患者時(shí)間、組間、交互作用比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 治療前，兩組患者的TV 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療1、2、3 周，兩組患者的TV 均小于本組治療前，且試驗(yàn)組患者的TV 小于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前及治療1、2、3 周TV 的比較（mm3，±s）

2.4 兩組患者生存情況的比較

試驗(yàn)組患者的mPFS、mOS 均長(zhǎng)于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者生存情況的比較（月，±s）

2.5 兩組患者治療效果的比較

兩組患者的ORR 比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；試驗(yàn)組患者的DCR 高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表5）。

表5 兩組患者治療效果的比較[n（%）]

3 討論

手術(shù)、化療、放療被稱作惡性腫瘤治療的三駕馬車。 常規(guī)放化療雖也能殺滅腫瘤細(xì)胞，但患者可能出現(xiàn)脫發(fā)、失眠、嘔吐等嚴(yán)重不良反應(yīng)，治療體驗(yàn)感較差。 隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，臨床逐漸將抗癌重點(diǎn)傾向于細(xì)胞、基因?qū)用?，免疫治療、抗血管生成治療方案逐漸進(jìn)入大眾視野。

腫瘤細(xì)胞的增殖、分化與機(jī)體的血液供應(yīng)密不可分。 瘤體可自行生成新生血管，并經(jīng)機(jī)體獲取營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)自身生長(zhǎng)。 VEGF 是常用的血管功能評(píng)價(jià)指標(biāo)，它可特異性結(jié)合血管內(nèi)皮細(xì)胞， 參與促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、提高血管通透性。 VEGF 在惡性腫瘤中高表達(dá)，對(duì)瘤體新生血管形成、腫瘤生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移均有重要作用。IGF-1 主要由肝臟產(chǎn)生， 可促進(jìn)細(xì)胞增殖及分化，抑制細(xì)胞凋亡，是腫瘤重要的促生長(zhǎng)因子。AMPK 具有調(diào)節(jié)能量代謝的作用。 高水平的AMPK 可調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善細(xì)胞線粒體功能，促進(jìn)血管功能恢復(fù)。 本研究結(jié)果顯示，治療2 個(gè)療程后， 試驗(yàn)組患者的VEGF、IGF-1 低于對(duì)照組，AMPK高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 提示抗血管生成藥物與PD-L1 抑制劑聯(lián)合使用， 可改善NSCLC 患者的血清學(xué)指標(biāo)，抑制新生血管生成。 分析原因，貝伐單抗是一種新型抗血管生成藥物，該藥可與腫瘤細(xì)胞VEGF 相結(jié)合， 抑制VEGF 受體活化，從而抑制瘤體上生成新生血管，切斷腫瘤的血液和營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，起到持續(xù)抗腫瘤效果。 PD-L1 是機(jī)體重要的免疫抑制因子，可抑制免疫細(xì)胞活性，避免其被過度激活，穩(wěn)定免疫系統(tǒng)生理功能。 但腫瘤細(xì)胞可改變機(jī)體內(nèi)部微環(huán)境，誘導(dǎo)PD-L1 及PD-L2 高表達(dá)。 PDL1 抑制劑替雷利珠單抗通過阻斷PD-L1 及PD-L2分泌通路，部分恢復(fù)T 淋巴細(xì)胞功能，從而恢復(fù)受抑制的免疫系統(tǒng)功能。抗血管生成藥物與PD-L1 抑制劑聯(lián)合使用，具有協(xié)同增效作用，在抗瘤體新生血管生成的基礎(chǔ)上，通過激活免疫系統(tǒng)功能去攻擊腫瘤細(xì)胞，抑制癌細(xì)胞過度增殖、分化，保護(hù)機(jī)體正常的生理功能，進(jìn)而達(dá)到調(diào)節(jié)血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)水平的目的。

腫瘤標(biāo)志物是特異性反映腫瘤存在的物質(zhì)，腫瘤標(biāo)志物的存在及含量可提示腫瘤性質(zhì)、治療效果及預(yù)后。 CEA 是常用的腫瘤標(biāo)志物，在惡性腫瘤尤其是胃腸道癌、胰腺癌、肝癌、肺癌患者體內(nèi)，CEA 高表達(dá)。CYFRA21-1 是肝癌的特異性診斷指標(biāo)。 它是細(xì)胞角蛋白19 的可溶性片段。 在惡性腫瘤患者的上皮細(xì)胞內(nèi)，細(xì)胞角蛋白19 被激活，細(xì)胞降解速度加快，大量細(xì)胞角蛋白釋放進(jìn)入血液中，并與單克隆抗體特異性結(jié)合，為腫瘤生長(zhǎng)創(chuàng)造條件。CYFRA21-1 顯著升高常提示腫瘤晚期。 AFP 是診斷肝癌和生殖細(xì)胞腫瘤的特異性標(biāo)志物，約80%的肝癌患者體內(nèi)均存在高濃度AFP。 本研究結(jié)果顯示，治療2 個(gè)療程后，試驗(yàn)組患者的CEA、CYFRA21-1、AFP 低于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 提示抗血管生成藥物與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，提升治療效果。 分析原因可能與PD-L1 抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合使用的機(jī)制有關(guān)。 兩種藥物聯(lián)合使用，不僅可抑制腫瘤生成新生血管，阻斷腫瘤營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，誘導(dǎo)瘤體凋亡，避免腫瘤繼續(xù)增殖、分化，穩(wěn)定病情，同時(shí)還通過直接作用于免疫系統(tǒng)，減少腫瘤與免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞免疫球蛋白G 表面的Fc γ 受體結(jié)合， 發(fā)揮體液免疫及細(xì)胞免疫作用，促進(jìn)腫瘤抗原的攝取、處理及遞呈， 消除抗體依賴的免疫細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬效果，維持T 淋巴細(xì)胞正常的數(shù)量，從而提升抗腫瘤療效。 本研究結(jié)果顯示，治療1、2、3 周，試驗(yàn)組患者的TV 小于對(duì)照組，DCR 高于對(duì)照組， 且PFS、OS 均長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 與既往研究類似，提示相較于常規(guī)化療藥物，抗血管生成藥物與PD-L1抑制劑聯(lián)合使用，可更好地促進(jìn)瘤體體積縮小，還可延長(zhǎng)患者生存期。 但本研究所選樣本量較少，研究結(jié)果還有待進(jìn)一步深入研究驗(yàn)證。

綜上所述， 晚期NSCLC 聯(lián)合抗血管生成藥物貝伐單抗與PD-L1 抑制劑替雷利珠單抗治療， 效果確切，可降低腫瘤標(biāo)志物水平，改善血清學(xué)指標(biāo)，還可縮小TV，延長(zhǎng)患者生存期。