D-二聚體在胰腎聯(lián)合移植術后移植胰血栓形成的預測價值

林嵐 劉路浩 張磊 熊石龍

廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院1超聲診斷科，2器官移植中心，3檢驗科（廣州 510260）

胰腎聯(lián)合移植是治療糖尿病腎衰竭并提高受者生活質(zhì)量的最佳方法［1］，盡管外科技術、器官保存和免疫抑制有改善，但胰腎聯(lián)合移植術后并發(fā)癥仍然不可避免，移植胰血栓形成是術后較為常見的外科并發(fā)癥，是引起移植物丟失的主要外科并發(fā)癥［2］。胰腺移植并發(fā)癥的準確和早期診斷對于開始適當?shù)闹委熀驮黾右浦泊婊畹臋C會是至關重要的［3］，如何預防和及時發(fā)現(xiàn)血栓，從而指導后續(xù)治療，是臨床關注的熱點問題。目前，胰腎聯(lián)合移植術后診斷移植物動靜脈血栓仍以CT 血管造影（CTA）和CT 靜脈造影（CTV）為金標準，但其耗時、費用高，且具有放射性，需要使用經(jīng)腎代謝的造影劑［4］，不適于腎功能不全及碘過敏患者。超聲作為首選的診斷方法，具有安全、無創(chuàng)、無輻射、簡便、可重復操作、可移動的特點，可描繪血管解剖和通暢情況［5-6］，但常因受到腸氣干擾影響診斷結(jié)果。CTA/CTV 和超聲兩者均可用于移植胰動靜脈血栓的診斷，但都沒有預測價值。因此，臨床需要尋找合適、有效的生化標志物用于預測移植胰動靜脈血栓。D-二聚體廣泛用于診斷靜脈血栓栓塞和指導臨床治療［7］，是存在于血漿中由交聯(lián)纖維蛋白降解而成的特異性分子標志物，可反映機體凝血狀態(tài)和纖溶系統(tǒng)功能的主要指標［8］，而D-二聚體對移植胰動靜脈血栓形成是否有預測價值，暫未見報道。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2020年9月至2021年8月我院器官移植中心行胰腎聯(lián)合移植術患者共54 例進行回顧性研究，患者以2 型糖尿病男性為主，大部分受者術前行血液透析。納入標準：術前凝血功能正常；無血液系統(tǒng)疾??；近1年內(nèi)未接受手術者。排除標準：嚴重的心腦血管疾病、血液系統(tǒng)疾?。恍g前1 個月有抗凝藥物服用史；嚴重外周動脈血管疾病或存在血管炎性疾病者。本研究方案獲得廣州醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準，并獲得所有患者和家屬的知情同意，進行臨床資料收集。本研究已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR1900026543）。

1.2 手術方式 我中心胰腎聯(lián)合移植手術方式［9］均采用外分泌腸內(nèi)引流，供胰動脈與髂動脈呈Y型動脈重建，供胰靜脈與下腔靜脈吻合，供胰和供腎均置于腹腔內(nèi)。

1.3 觀察指標 對54 例胰腎聯(lián)合移植術后患者，比較有移植胰血栓和無移植胰血栓的術前1 d與術后1、3、7 d D-二聚體水平變化情況；比較移植胰有血栓時和無血栓時的D-二聚體水平；以移植胰血栓形成時的血漿D-二聚體水平繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC），并計算曲線下面積（areaunder curve，AUC），采用最大Youden 指數(shù)法計算截斷值，以評定D-二聚體檢測對移植胰血栓發(fā)生的預測價值。

1.4 移植胰血栓的診斷標準及檢測方法 對54 例胰腎聯(lián)合移植患者，常規(guī)行彩色多普勒超聲檢查和CTA/CTV 檢查，超聲按照2019 版中國器官移植超聲影像學診療技術規(guī)范［10］，觀察移植胰和移植腎的大小、形態(tài)、內(nèi)部回聲、管道結(jié)構(gòu)及血流充盈情況等。CTA/CTV 檢查結(jié)果作為金標準，當臨床高度懷疑移植胰血栓時，亦常規(guī)急診行彩色多普勒超聲檢查及CTA/CTV，以明確移植胰血栓是否形成。

1.5 血漿D-二聚體濃度檢測 所有胰腎聯(lián)合移植術患者于術前1 d、術后隔天由護理人員床旁清晨采集空腹靜脈血2 mL，4 000 r/min 離心5 min，應用德國西門子CA-1500 全自動凝血儀和德國西門子醫(yī)學診斷產(chǎn)品有限公司生產(chǎn)的INNOVANCE DDimer 試劑盒（批號50473），采用免疫比濁法測定D-二聚體水平，嚴格遵照試劑盒說明書進行操作。D-二聚體參考范圍為0 ～0.55 mg/L。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以例（%）表示，計量資料以（）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。采用受試者工作特征（ROC）曲線分析評價D-二聚體水平對移植胰動靜脈血栓形成時的診斷效能。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料比較 選擇2020年9月至2021年8月廣州醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院器官移植中心胰腎聯(lián)合移植術患者共54例進行回顧性分析，其中移植胰血栓者共9 例，無移植胰血栓者45 例，有移植胰血栓組和無移植胰血栓組的年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)進行組間比較無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 胰腎聯(lián)合移植患者基本資料比較Tab.1 Comparison of basic data of patients undergoing simultaneous pancreas-kidney transplantation 例（%）

2.2 血漿D-二聚體水平比較 胰腎聯(lián)合移植術后54 例患者中，有移植胰血栓組和無移植胰血栓組的術前1 d 的D-二聚體水平組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。有移植胰血栓組和無移植胰血栓組的術前1 d 分別與術后1、3、7 d 的D-二聚體水平組內(nèi)比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），術前1 d、術后1、3、7 d 的D-二聚體水平組間比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。而胰腎聯(lián)合移植術后有移植胰血栓患者中，移植胰血栓形成時的D-二聚體水平為（5.36 ± 1.08）mg/L，無血栓形成時的D-二聚體水平為（1.51 ± 0.78）mg/L，兩者比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表2 有、無移植胰血栓患者圍術期D-二聚體水平變化Tab.2 Changes of perioperative D-dimer levels in patients with and without pancreatic thrombosis transplantation ±s，mg/L

表2 有、無移植胰血栓患者圍術期D-二聚體水平變化Tab.2 Changes of perioperative D-dimer levels in patients with and without pancreatic thrombosis transplantation ±s，mg/L

有移植胰血栓組（n = 9）無移植胰血栓組（n = 46）t 值P 值術前1 d 0.38 ± 0.36 0.26 ± 0.09 0.902 0.713術后1 d 1.82 ± 0.72 1.35 ± 0.87 2.256 0.034術后3 d 1.75 ± 0.71 1.10 ± 0.58 2.347 0.035術后7 d 1.65 ± 0.66 1.18 ± 0.76 2.307 0.039

2.3 D-二聚體水平測定對彩色多普勒超聲檢查的影響 9 例有移植胰血栓患者中，均經(jīng)彩色多普勒超聲檢查移植胰動靜脈管腔內(nèi)可探及實性團塊（圖1），診斷為移植胰血栓，并經(jīng)CTA/CTV 證實，另有1 例假陰性患者，彩色多普勒超聲檢查僅提示移植胰供脾靜脈內(nèi)徑增寬（圖2），管腔內(nèi)未見明顯實性團塊，D-二聚體水平測定結(jié)果僅稍高于正常值上限，CTA/CTV 結(jié)果排除了移植胰血栓。

圖1 移植胰供脾靜脈血栓：供脾靜脈管腔內(nèi)探及實性等回聲團塊Fig.1 Donor splenic vein thrombosis：Solid isechoic mass in the lumen

圖2 移植胰供脾靜脈內(nèi)徑增寬，管腔內(nèi)是否存在血栓難以判斷Fig.2 The inner diameter of the donor splenic vein was widened，The presence of thrombus in lumen is difficult to determine

2.4 D-二聚體檢測對移植胰血栓的診斷效能分析 ROC 曲線分析顯示，D-二聚體診斷截斷值為3.305 mg/L，AUC 為0.828，靈敏度為88.9%，特異度為77.8%，約登指數(shù)為66.7%（圖3），表明D-二聚體有一定的診斷價值，D-二聚體3.305 mg/L 可作為預測移植胰動靜脈血栓的生化標志物“風險值”。

圖3 D-二聚體檢測對胰腎聯(lián)合移植術后移植胰血栓診斷效能的ROC 曲線Fig.3 The ROC curve of the diagnostic efficacy of D-dimer test for pancreatic graft thrombosis after simultaneous pancreatic-kidney transplantation

3 討論

3.1 疾病概述及研究目的 糖尿病腎病作為糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，是全球終末期腎病的主要原因［11］，胰腎聯(lián)合移植是糖尿病合并腎功能衰竭患者的最有效治療方法，術后可同時糾正糖尿病和尿毒癥，顯著改善生活質(zhì)量。但胰腎聯(lián)合移植術后并發(fā)癥發(fā)生率高［12］，移植胰血栓是引起移植物丟失的主要外科并發(fā)癥［13］，因此，移植胰動靜脈血栓導致移植物失功前及時準確診斷并充分開展治療至關重要。有研究表明，移植胰血栓發(fā)生率約6% ～17%［14］，由此，總結(jié)出嚴格評估及選擇供者和受者［15］，重視核心步驟胰腺的修整［16］，術中操作精細，術后持續(xù)低分子肝素抗凝，是可以大大提高手術成功率、受者和移植物的存活率。

胰腎聯(lián)合移植術后患者易發(fā)生移植胰動靜脈血栓的原因是：（1）胰腎聯(lián)合移植術后機體炎癥反應所釋放的細胞因子及趨化因子激活凝血系統(tǒng)，使血液處于高凝狀態(tài)［17］；（2）移植胰屬于低灌注器官［18］，重建供胰動脈行程較遠；（3）移植胰所帶腹主動脈瓣與髂外動脈瓣吻合口易發(fā)生渦流；（4）供脾靜脈缺乏脾臟血液回流、使靜脈流速緩慢［19］。基于以上原因，我院胰腎聯(lián)合移植術后患者常規(guī)行低分子肝素抗凝，但仍無法避免移植胰血栓的發(fā)生。因此，移植胰動靜脈血栓導致移植物失功前及時準確診斷并充分開展治療至關重要。

診斷移植胰動靜脈血栓的影像學方法以CTA和CTV 為金標準，但不適于腎功能不全及碘過敏患者，而超聲雖然安全、無輻射，對早期發(fā)現(xiàn)術后并發(fā)癥有重要價值［20］，但超聲對操作者技術要求高，且移植胰術后易受到腸氣等干擾，使得移植胰動靜脈管腔內(nèi)低回聲的血栓難以準確判斷，并且影像學檢查方法無法預測血栓形成。故此臨床亟需尋找合適且及時有效地預測移植胰血栓形成的生化標志物，早期篩選移植胰動靜脈血栓的高危人群，配合影像學檢查確診，從而進一步開展充分的后續(xù)治療。

3.2 D-二聚體檢測的臨床意義及動態(tài)變化 D-二聚體是血栓形成與溶解的高敏指標［21］，屬于凝血功能檢查，可反映患者凝血酶活性與纖溶酶活性。有研究表明，D-二聚體在血液處于高凝狀態(tài)時會特異性升高，常被認為是理想的凝血功能異常標志物［22］。也有研究表明，D-二聚體等傳統(tǒng)凝血檢測對血液輕微變化更敏感［23］。

本研究結(jié)果顯示，胰腎聯(lián)合移植術后移植胰有血栓組和無血栓組的術后1、3、7 d 的D-二聚體水平較術前1 d 明顯升高，術后1、3、7 d 的D-二聚體水平差異無統(tǒng)計學意義，移植胰有血栓形成時的D-二聚體水平與無血栓形成的術后D-二聚體水平差異有統(tǒng)計學意義。提示胰腎聯(lián)合移植術后患者D-二聚體水平較術前1 d 均顯著升高，發(fā)生移植胰血栓時的D-二聚體水平升高更為顯著，未發(fā)生移植胰血栓的D-二聚體水平相對平穩(wěn)。此研究結(jié)果還顯示，D-二聚體水平的敏感性，不僅能提高彩色多普勒超聲篩查出移植胰血栓的陽性結(jié)果，還有助于排除假陰性的病例。

3.3 D-二聚體診斷效能分析 本研究繪制ROC曲線進一步分析D-二聚體對胰腎聯(lián)合移植術后患者移植胰血栓的診斷效能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)D-二聚體診斷截斷值為3.305 mg/L，AUC 為0.828，靈敏度為88.9%，特異度為77.8%，約登指數(shù)為66.7%，提示臨床可將D-二聚體3.305 mg/L 可作為預測移植胰動靜脈血栓的生化標志物“風險值”；AUC 為0.828，說明檢驗變量具有一定的診斷準確性。

綜上所述，胰腎聯(lián)合移植術后D-二聚體水平較術前顯著升高，發(fā)生移植胰血栓時血漿D-二聚體水平升高幅度更大，可作為一種合適且及時有效的具有預測作用的生化標志物，及時提醒臨床關注，并動態(tài)監(jiān)測血栓發(fā)生發(fā)展過程，且有助于超聲的正確診斷，排除假陰性病例，盡早篩查出移植胰動靜脈血栓，給予及時充分治療，利于改善預后。但本研究為單中心回顧性研究，樣本一定有偏差，基線資料中僅就年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)進行組間比較，未來需要更大樣本量的前瞻性對照研究來證實D-二聚體與移植胰血栓發(fā)生的關系。