BCL-2抑制劑維奈托克在較高危組骨髓增生異常綜合征中的治療進展

劉藝 裴仁治

1寧波大學醫(yī)學院（浙江寧波 315211）；2寧波大學附屬人民醫(yī)院血液科（浙江寧波 315040）

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一種異質性髓系克隆性疾病，其特征是造血功能低下、骨髓發(fā)育不良和外周血細胞減少［1］。其中較高危組MDS（higher-risk myelodysplastic syndrome，HR-MDS）患者包括根據(jù)國際預后積分系統(tǒng)確定的中危-2 和高?；颊咭约案鶕?jù)其修訂版確定的中危、高危和極高危亞組患者［2-3］。由于HRMDS 患者向急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）轉化風險高且容易出現(xiàn)耐藥，其總生存期（overall survival，OS）多數(shù)不超過1年［4］。目前，HR-MDS 患者的標準治療方案為去甲基化藥物（hypomethylating agents，HMAs）治療，包括阿扎胞苷（azacytidine，AZA）和地西他濱（dicitabine，DEC），但有效率約50%且療效短暫，治療失敗的患者OS 往往不到半年［5］。異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）是HR-MDS 患者現(xiàn)在可治愈的唯一選擇，但通常因年齡及合并癥而失去移植機會，部分接受allo-HSCT 的患者不耐受移植相關副作用而最終失敗［6］。臨床前研究表明，HR-MDS 患者過表達抗凋亡蛋白BCL-2，抑制MDS 祖細胞中BCL-2 的過表達可誘導其凋亡，從而起到治療效果［5，7］。維奈托克（Venetoclax）是首個上市的BCL-2 抑制劑，近年來，國外臨床試驗顯示，維奈托克單藥治療HR-MDS安全性較好，但療效有限，需聯(lián)合其他藥物才能獲得更好的療效［8］。本文將近年來Venetoclax 治療HR-MDS 患者的研究進展作一綜述。

1 BCL-2 抑制劑以及對MDS 的影響

1.1 BCL-2 蛋白家族及調(diào)控機制 BCL-2 蛋白家族主要調(diào)控內(nèi)源性細胞凋亡途徑，根據(jù)其功能分為促凋亡蛋白和抗凋亡蛋白。促凋亡蛋白分為多結構域蛋白（如BAX、BAK 等）和唯BH3 結構蛋白（如BIM、BAD 等），抗凋亡蛋白包括BCL-2、BCLXL 和MCL-1 等。BCL-2 可與BAX 或BAK 結合并使它們暫時失去生物學功能，而唯BH3 結構蛋白可以競爭性的與BCL-2 結合，促使結合型BAX、BAK 釋放，活化后的BAX/BAK 使線粒體內(nèi)細胞色素C 等釋放，從而激活半胱氨酸蛋白酶完成整個凋亡過程［9］。與低危MDS 患者相比，HR-MDS 患者骨髓中BCL-2 表達更高。因此，抑制BCL-2 能夠靶向作用于HR-MDS，克服凋亡耐藥性，延緩疾病進展［5］。

1.2 選擇性BCL-2 抑制劑維奈托克 維奈托克是一種選擇性的BCL-2 抑制劑，直接靶向BCL-2 蛋白，調(diào)控線粒體凋亡通路，誘導腫瘤細胞死亡［10］。在多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中顯示出一定的療效，已被美國食品藥物管理局批準用于治療復發(fā)/難治性慢性淋巴細胞白血病和AML。維奈托克為口服制劑，給藥途徑較為安全。相較于其他BCL-2抑制劑（如Navitoclax），維奈托克對BCL-2 具有更強的選擇性，降低發(fā)生血小板減少癥的風險，產(chǎn)生更好的療效以及更輕的毒副反應［11］。在輕中度肝腎功能不全的患者中，維奈托克的清除率幾乎不受影響，所以在臨床應用中具有良好的耐受性［12］。

2 維奈托克在HR-MDS 中的應用

2.1 維奈托克單藥治療 一項關于維奈托克單藥組對比聯(lián)合AZA 組的臨床試驗顯示，維奈托克單藥組共納入22 例復發(fā)/難治性HR-MDS（relapsed or refractory HR-MDS，R/R HR-MDS）患者，總有效率（objective response rate，ORR）為7%，但75%患者達到疾病穩(wěn)定狀態(tài)，中位首次緩解時間為1.6 個月，中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）為3.4 個月，6 個月OS 為57%，但患者均在短時間內(nèi)復發(fā)（中位復發(fā)時間僅為1.6 個月）。治療中3、4 級不良反應事件主要來自血液學，包括中性粒細胞減少癥（33%）、貧血（27%）、白細胞減少癥（20%）和血小板減少癥（14%）［8］?？梢?，對于不適合化療的老年患者，維奈托克單藥治療有一定療效且耐受性良好，但不能產(chǎn)生持久的反應。

2.2 維奈托克聯(lián)合治療

2.2.1 維奈托克聯(lián)合HMAs 體外實驗表明HMAs可促進維奈托克誘導細胞凋亡［13］，同時維奈托克也能增強HMAs 的抗腫瘤活性［14］。另有研究也證實維奈托克聯(lián)合HMAs 不僅可以擾亂三羧酸循環(huán)，破壞能量代謝機制，致干/祖細胞死亡，還能協(xié)同誘導線粒體凋亡通路，甚至降低MCL-1 水平［15］。由此可見，維奈托克與HMAs 在治療上有協(xié)同作用的同時還能改善耐藥情況。

一項Ib 期臨床研究發(fā)現(xiàn)，維奈托克聯(lián)合HMAs在初治HR-MDS患者中相比于維奈托克單藥治療具有更好的療效［16］。WEI 等［17］在NCT02942290 研究中，共納入了78 例初治HR-MDS 患者，ORR 提升為80%，中位OS 為28.2個月。對于在基線水平對紅細胞和（或）血小板有輸注依賴的患者，有46.5%治療后脫離輸血需要（定義為≥8 周不輸血），可見該方案還可降低患者輸血頻率，提升生存質量。

在R/R HR-MDS 患者中，維奈托克聯(lián)合HMAs作為一種挽救性治療方案同樣也顯示出了較好的療效。一項多中心的Ib 期臨床試驗將46 例R/R HR-MDS 分為維奈托克單藥組以及與AZA 聯(lián)合治療組。觀察發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療組（ORR 為50%）的療效明顯優(yōu)于單藥組（ORR 為7%）；同時，聯(lián)合治療組（9 個月OS 為83%）的預后相較于單藥組（6 個月OS為57%）表現(xiàn)出了明顯的獲益趨勢［8］。DESIKAN等［18］也得到相似結果。綜上所述，維奈托克聯(lián)合HMAs 方案可能適合R/R HR-MDS 患者的治療，且其療效要明顯優(yōu)于單藥，這為該類人群的臨床治療提供了更多的選擇。

BALL 等［19］有一項研究報道，42 例接受維奈托克聯(lián)合HMAs 治療的初治和R/R HR-MDS 患者的ORR 為55%，治療緩解組中位OS 較非緩解組明顯延長，其中，HMAs 初治組表現(xiàn)出了更高的反應率（ORR 為73%）。該研究中59%的患者接受了allo-HSCT 治療，其OS 與無復發(fā)生存期均明顯延長。AZIZI 等［20］發(fā)起的研究收納了20 例HR-MDS 患者接受維奈托克聯(lián)合HMAs 的ORR 為75%，這一數(shù)據(jù)明顯高于之前報道的僅單藥使用HMAs 的研究結果。另一項回顧性分析也得到了類似的結果［21］。由此可見，使用維奈托克與HMAs 的聯(lián)合治療可以使患者獲得更高的緩解率與更長的緩解持續(xù)時間，從而起到減輕腫瘤負荷的作用，這很可能提高了HR-MDS 患者進行骨髓移植的潛在可能性。

盡管維奈托克聯(lián)合HMAs 的治療方案在HRMDS 患者中有著較好的療效，但同時也伴隨了一系列治療風險，以血液學不良反應為主。在上述研究中，最主要的不良反應為中性粒細胞減少癥，還包括血小板減少癥及貧血等?？梢?，該聯(lián)合療法仍具有較高的不良反應發(fā)生率，因此在治療過程中加強預防和管理至關重要。此外，在多項研究中均未觀察到腫瘤溶解綜合征，這可能與維奈托克遞增劑量給藥模式及患者腫瘤負荷較小有關。

2.2.2 維奈托克聯(lián)合低劑量阿糖胞苷 研究表明，維奈托克與阿糖胞苷聯(lián)合治療對于殺傷腫瘤細胞具有協(xié)同作用，其主要通過增加腫瘤細胞中DNA 損傷以及降低MCL-1 蛋白水平，這一作用機制甚至能使維奈托克在耐藥細胞中再次起到促凋亡作用［22］。由于部分患者（如高齡、體能評分較差等）無法耐受強化化療，這時低劑量阿糖胞苷就成為一種可選的治療手段。一項研究顯示維奈托克聯(lián)合低劑量阿糖胞苷［給藥劑量為20 mg/（m2·d）］在MDS 患者中也具有一定的療效，且發(fā)生腫瘤溶解綜合征的風險很低，但仍需要持續(xù)的隨訪和進一步的臨床試驗來確定該方案的長期效果［24］。

2.2.3 維奈托克聯(lián)合其他靶向藥物 維奈托克在血液系統(tǒng)疾病的單藥研究中療效有限?？紤]到靶向藥物多數(shù)具有較高的藥物安全性，多靶點藥物聯(lián)合不失為一種可行的治療策略，同樣也是未來的熱門研究方向。

Lapatinib 是一種ERBB2 酪氨酸激酶抑制劑。研究表明，與維奈托克聯(lián)用時，促進腫瘤細胞凋亡，表明同時抑制BCL-2 與ERBB2 靶點可協(xié)同增強抗腫瘤作用［25］。在一項Ⅰb/2 期臨床試驗中，有11例IDH1 突變的患者入組接受了維奈托克與Ivosidenib（IDH1 抑制劑）的聯(lián)合靶向治療，其中MDS患者1 例，AML 患者10 例，ORR 為78%，其中43%的患者微小殘留病灶陰性，發(fā)生的3 級以上不良反應事件包括肺部感染（78%）、發(fā)熱性中性粒細胞減少癥（33%）及腫瘤溶解綜合征（11%）等［25］。表明維奈托克聯(lián)合Ivosidenib 是一種耐受性良好的方案，其安全性與單藥維奈托克和Ivosidenib相近。

目前，小分子抑制劑在血液系統(tǒng)疾病中主要用于AML，對于MDS 可選的靶向藥物仍較少。但隨著精準治療理念的不斷深入以及基因測序技術的持續(xù)發(fā)展，在不遠的將來可能會有更多的小分子抑制劑應運而生，將會有更多的MDS 患者受益于靶向治療。

2.2.4 維奈托克與allo-HSCT allo-HSCT 為HRMDS 患者提供了治愈可能，但仍存在移植相關死亡、移植后復發(fā)等不良結局。BALL 等［19］提出聯(lián)合維奈托克可能會挽救HMAs 治療失敗的患者，并為其爭取移植機會，且明顯延長移植患者的中位OS 及RFS。另外，在移植前采用維奈托克聯(lián)合降低強度的預處理方案（氟達拉濱和白消安）可能會增強抗白血病作用，從而降低移植后復發(fā)的風險［26］。

即使allo-HSCT 對MDS 患者療效顯著，但移植后較易復發(fā)仍然是需要面臨的一個難題。一項前瞻性研究納入20 例接受allo-HSCT 的高危AML/MDS 患者，用低劑量DEC 聯(lián)合維奈托克進行維持治療，該維持治療方案明顯降低了移植后復發(fā)率并使疾病得到長期控制，且沒有增加移植物抗宿主病發(fā)生率。這表明高危AML/MDS 患者在allo-HSCT 后近3 個月引入低劑量DEC 聯(lián)合維奈托克的維持治療是有效且安全可耐受的［28］。

2.3 維奈托克耐藥 有研究發(fā)現(xiàn)耐藥細胞中MCL-1 和BCL-XL 水平升高，導致游離BIM 水平下降，從而影響B(tài)AK/BAX 激活，抑制細胞凋亡。靶向作用于MCL-1 和BCL-XL，耐藥細胞可重獲對維奈托克的敏感性，MCL-1 的基因敲除研究也證實了這一點［28］。除了直接抑制MCL-1 的表達外，也可以通過干擾MAPK、p53 和CDK9 等途徑來間接下調(diào)MCL-1 表達。目前多項有關于MEK 抑制劑、E3泛素蛋白連接酶MDM2、CDK9 抑制劑與維奈托克聯(lián)合治療的臨床前和臨床研究正在進行中［29］。同時，MCL-1 抑制劑較BCL-XL 抑制劑不良反應率更低。所以，對于耐藥患者使用維奈托克聯(lián)合MCL-1 抑制劑治療具有更好的臨床價值。另有研究顯示，維奈托克單藥治療更容易出現(xiàn)耐藥，根據(jù)耐藥機制不同，可選擇相應的藥物與維奈托克聯(lián)合以降低耐藥發(fā)生的可能性，常見的聯(lián)合用藥包括小分子激酶抑制劑、HMAs 以及抗CD20 單克隆抗體等［30］。

3 總結與展望

目前，HMAs 是HR-MDS 患者的標準治療方案，然而其治療緩解率偏低且多數(shù)患者無法長期受益，因此迫切需要一種新的治療手段來改善預后。維奈托克單藥治療HR-MDS 的表現(xiàn)雖差強人意，但聯(lián)合HMAs 或低劑量阿糖胞苷的療效顯著且不良反應在可接受范圍內(nèi)，已逐漸成為HR-MDS患者的新一線方案。盡管維奈托克聯(lián)合方案有助于改善HR-MDS 療效，但在臨床應用中仍有諸多問題需要深入研究。例如如何降低聯(lián)合方案在R/R HR-MDS 患者中的不良反應發(fā)生率，移植后維奈托克維持治療的可行性以及聯(lián)合方案對移植后復發(fā)患者的療效。另外，維奈托克療效特異性生物標志物的開發(fā)也是一個研究方向。總之，以維奈托克為基礎的聯(lián)合治療方案仍有優(yōu)化空間，以期探尋出既能在最大限度減輕治療毒副作用的同時又能獲得更高反應率并盡可能減少復發(fā)的治療策略。