不良生活習慣對代謝相關(guān)脂肪性肝病肝纖維化進展的影響

王海斌 李暉 陳曉蕾 劉娜 嚴曉會 鄒玉 李春梅吳長會 陳華仙 劉向 龔明 李全美

1云南大學附屬醫(yī)院（云南省第二人民醫(yī)院、云南省眼科醫(yī)院）感染性疾病科（昆明 650000）；2昆明市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科（昆明 650000）

代謝相關(guān)脂肪性肝?。╩etabolic associated fatty liver disease，MAFLD）［1］，曾用名非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），是一種與胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷［2-3］，以脂肪在肝細胞內(nèi)過度沉積為主要病變特征［4］。MAFLD 呈全球流行趨勢，是當前全球最常見的慢性肝臟疾病，普通成年人MAFLD 患病率為6.3%～45%［5］。隨著肥胖（BMI ≥28 kg/m2）和代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）的流行，MAFLD已成為我國第一大慢性肝臟疾病和健康查體肝功能異常的首要病因，流行情況不容忽視。一項來自日本基于社區(qū)水平的報道，在飲食習慣不健康的患者中，MAFLD 的患病率明顯增加［6］。針對亞洲人群的一項研究顯示，不健康的生活和飲食方式是明確與MAFLD 發(fā)病相關(guān)的危險因素［7］。瞬時彈性成像（transient elastography，TE）作為一種比較成熟的無創(chuàng)檢查而逐漸應(yīng)用于臨床，其操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出不同程度的肝纖維化或早期肝硬化［8］。本研究以FibroTouch 評估患者脂肪衰減及肝硬度，采用多因素二分類logistic 回歸分析方法，探討肥胖及不良生活習慣對MAFLD 患者肝纖維化進展的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年7月至2018年7月于云南大學附屬醫(yī)院行FibroTouch 的就診者進行橫斷面分析，根據(jù)FibroTouch 所檢測CAP 值將就診者分為健康對照組（n= 1 731）及MAFLD 組（n= 410），再根據(jù)FibroTouch 所檢測LSM 值將MAFLD 組患者分為無或輕度肝纖維化組（n=262）及進展性肝纖維化組（n=148）。NAFLD診斷符合《非酒精性脂肪性肝病防治指南（2018 更新版）》［9］。MAFLD 診斷符合《代謝相關(guān)脂肪性肝病新定義的國際專家共識》［10］。排除標準：（1）年齡＜18 周歲；（2）肝功能：谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspertate aminotransferase，AST）＞40 U/L、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）＞50 U/L及總膽紅素（total bilirubin，TBil）＞21 μmol/L者；（3）合并HAV、HBV、HCV、HDV、HEV 和（或）HIV 感染者；（4）酒精性肝病患者（參照2018年版《酒精性肝病防治指南》）；（5）自身免疫性肝病患者（參照2011年版《自身免疫性肝病診斷和治療指南》）；（6）藥物性肝損傷患者（參照2021 APASL共識指南：藥物性肝損傷）；（7）肝硬化及遺傳代謝性肝病患者；（8）合并妊娠和（或）肝臟占位性病變者；（9）合并糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）、高血壓病和（或）心血管系統(tǒng)疾病者。

1.2 實施方法

1.2.1 肝臟瞬時彈性成像 檢查儀器為無錫海斯凱爾醫(yī)學技術(shù)有限公司研制的FibroTouch 系列超聲診斷儀，LSM 檢測單位為Kpa、CAP 檢測單位為db/m；由操作經(jīng)驗≥1 000 次的固定操作者按照使用FibroTouch 相關(guān)規(guī)范培訓實際要求進行。排除標準：（1）參考研究對象排除標準；（2）檢測部位存在明顯瘢痕組織者；（3）無法較好配合檢測體位者。

1.2.2 不良生活習慣定義 （1）不進食早餐：每周不進食早餐的次數(shù)≥4 d；（2）晚睡：每周入睡時間晚于23 時的次數(shù)≥4 d；（3）點外賣：每周點外賣天數(shù)≥4 d，每天點外賣次數(shù)≥1 次；（4）久坐：清醒狀態(tài)下每天坐姿的累計時間≥6 h，和（或）每次坐姿1.5 h 以上，每周≥4 d。

1.2.3 研究因素 性別、年齡、BMI、肝纖維化及肝硬化（進展性肝纖維化定義［11］：LSM ≥9.8 Kpa）、CAP、不良生活習慣（不進食早餐、晚睡、點外賣、久坐）。

1.2.4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。計量數(shù)據(jù)分布模式采用Kolmogorov-Smirnov test 和P-P 圖進行判斷，符合正態(tài)分布的變量表示為均數(shù)±標準差，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較采用χ2檢驗；相關(guān)性采用Spearman 分析；多因素二分類logistic 回歸分析采用Enter 法得出危險因素及OR值；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況 根據(jù)FibroTouch 所檢測CAP值將就診者分為健康對照組（n=1 731）及MAFLD組（n= 410），再根據(jù)FibroTouch 所檢測LSM 值將MAFLD 組患者分為無或輕度肝纖維化組（n=262）及進展性肝纖維化組（n= 148）。健康對照組及MAFLD 組間性別、LSM、BMI 差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；無或輕度肝纖維化組及進展性肝纖維化組間年齡、CAP、BMI、不良生活習慣差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1、2。

表1 基線指標比較Tab.1 Comparison of baseline indicators

2.2 年齡、CAP、BMI 與LSM 的相關(guān)性分析MAFLD 組中年齡、BMI 與LSM 間存在明顯正相關(guān)性（P＜0.001），見表3。

表3 研究因素與LSM 相關(guān)性分析Tab.3 Correlation analysis between research factors and LSM

2.3 二分類logistic 回歸分析 對性別、年齡、BMI、不良生活習慣等研究因素進行賦值見表4。采用Enter 法分析出BMI、不良生活習慣是MAFLD患者肝纖維化進展的獨立影響因素（P＜0.05），見表5。

表4 研究因素賦值Tab.4 Assignment of research factors

表5 二分類logistic 回歸分析結(jié)果Tab.5 Results of logistic regression analysis

表2 基線指標比較Tab.2 Comparison of baseline indicators例（%）

3 討論

由于城市化及老齡化，伴隨而來的則是肥胖、血脂異常、DM 和MetS 等問題，MAFLD 患病率亦隨之逐年增長，新發(fā)人數(shù)比例約為4%，且以東部、南部城市較為集中［12-13］。北京大學魏來教授利用Markov 模型預測2016年-2030年所有國家的MAFLD 患病率將出現(xiàn)中等程度的增長（0 ～30%），預測我國MAFLD 患者將從2016年的246.33 萬人增長到2030年的314.58 萬人。

前瞻性的隊列研究發(fā)現(xiàn)，MAFLD 患者預期壽命縮短，其中惡性腫瘤、心血管疾病和肝硬化等為主要的死亡原因。本研究發(fā)現(xiàn)，肥胖、不良生活習慣等危險因素增加了MAFLD 患者肝纖維化進展的風險。而有研究報道，MAFLD 所致肝臟高纖維化與所有癌癥和肝癌的發(fā)生密切相關(guān)［14-15］，且肝纖維化進展至F2 期以后，肝病患者的死亡風險將增加50 ～80 倍［16-17］。

如何早期評估MAFLD 患者肝纖維化程度以盡早給予干預已成為治療該病面臨的關(guān)鍵問題之一。目前，肝活組織檢查仍是評估肝臟纖維化程度的金標準，但從其檢查費用、穿刺風險等方面考慮，該檢查不適合作為評估MAFLD 患者肝纖維化程度的一種普遍意義上的診斷工具。早年有研究［18］利用年齡、BMI、空腹血糖受損（IFG）、AST/ALT 比值、血小板（PLT）及血清白蛋白（ALB）6 個常規(guī)變量創(chuàng)建了NAFLD 患者肝纖維化評分系統(tǒng)（NFS），但其缺點為對早-中期肝纖維化不敏感?！?016年英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所非酒精性脂肪性肝病的評估和管理指南》中提出可根據(jù)血清透明質(zhì)酸、Ⅲ型膠原、基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑1（TMP1）的數(shù)值，經(jīng)由公式計算后可用于評估進展性肝纖維化［19］，但目前其在我國醫(yī)院中開展仍不成熟。

目前，國內(nèi)外對MAFLD 的研究多集中于血糖、胰島素水平、血脂、肝功等生化指標的分析上，對于不良生活習慣在肝纖維化進展中的影響研究較少，甚至國內(nèi)外文獻沒有標準的對不良生活習慣類別及層級的定義。本研究則以FibroTouch檢測的LSM 為分組標準，將納入的410 例MAFLD患者分為無或輕度肝纖維化組（LSM ＜9.5 Kpa）及進展性肝纖維化組（LSM ≥9.5 Kpa），對其性別、年齡、BMI、不良生活習慣（不進食早餐、晚睡、點外賣、久坐）等進行二分類回歸分析，發(fā)現(xiàn)BMI、不良生活習慣是MAFLD 患者肝纖維化進展的獨立危險因素。

有研究強調(diào)提出，MAFLD 在亞洲乃至全球的流行情況很有可能被嚴重低估［20］。因此，開展更好的檢測方法和評分系統(tǒng)以用于篩查MAFLD及預測肝臟纖維化進展為當前亟待解決的問題，有待多領(lǐng)域合作研究。而本研究結(jié)果為建立MAFLD 患者肝纖維化評估提供了一定的理論支持，亦為不良生活習慣的標準化定義提供一定的基礎(chǔ)參考。