姑息放療聯(lián)合阿帕替尼在Ⅳ期胰腺癌中的應(yīng)用效果

鄧穎慧

胰腺癌（pancreatic cancer，PC）是一種發(fā)病率極高的惡性腫瘤，具有致死率高和診斷難度大的特點，在我國惡性腫瘤死亡率位居第六[1]。PC早期表現(xiàn)僅伴有腹部疼痛、腹部飽脹不適等無特異性癥狀，因此大部分患者診斷時PC已為晚期，無法接受手術(shù)治療，導(dǎo)致患者生存時間短，生存質(zhì)量極差。目前，姑息放療是臨床上主要治療Ⅳ期PC患者的主要療法之一，可緩解其臨床癥狀，減輕痛苦。但單一使用此療法患者生存獲益依然有限，且很多患者均畏懼放療[2]。因此，探索聯(lián)合放療的其他抗癌藥物有效治療PC是目前臨床亟須解決的重要問題。有研究表明，姑息放療聯(lián)合阿帕替尼治療晚期PC較單一使用姑息放療效果更佳，可減輕患者痛苦[3]?；诖?，本研究對首都醫(yī)科大學(xué)石景山教學(xué)醫(yī)院（2018年1月-2019年1月）Ⅳ期PC患者采用姑息放療聯(lián)合阿帕替尼治療進(jìn)行研究分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月-2019年1月本院接受治療的60例Ⅳ期PC患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合文獻(xiàn)[4]《中國胰腺癌綜合診療指南（2020版）》中診斷標(biāo)準(zhǔn)，（1）上腹部不適或腹痛；（2）新發(fā)糖尿病；（3）惡心、嘔吐；（4）黃疸，皮膚、鞏膜明顯變黃；（5）食欲不振，消瘦、乏力；（6）腹水，并有焦慮；（7）腹部觸摸有包塊，伴有壓痛。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；均經(jīng)影像學(xué)、病理檢查確診為胰腺癌；臨床分期為Ⅳ期胰腺癌；可測量病灶；預(yù)計生存期＞3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有其他惡性腫瘤；對此次藥物過敏；臟器功能不全；伴有嚴(yán)重心血管、自身免疫性疾??；有認(rèn)知障礙（或精神病史）；哺乳期/妊娠期。按照隨機(jī)數(shù)字表法將其劃分為對照組和研究組，各30例。對照組男21例，女9例；年齡43～75歲，平均（59.00±16.00）歲；病程4～11個月，平均（7.50±0.50）個月；其中伴有黃疸11例，腹痛13例，腹部腫塊6例。研究組男19例，女11例；年齡45～74歲，平均（59.50±14.50）歲；病程3～11個月，平均（7.51±0.47）個月；其中伴有黃疸9例，腹痛16例，腹部腫塊5例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性?；颊呒凹覍僦?、同意，院內(nèi)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

對照組采用姑息放療。具體方法：患者均取仰臥位，根據(jù)B超、CT確定病變范圍，以模擬定位機(jī)定位，最佳布野治療利用計算機(jī)治療計劃系統(tǒng)（treatment planning system，TPS）進(jìn)行設(shè)計，并以16 MV高能X線采取同中心技術(shù)三維適形進(jìn)行腫瘤、瘤體周圍組織和局部淋巴結(jié)引流區(qū)放療照射，同時保護(hù)正常組織、器官，1.8～2.0 Gy/次，1次/d，5 次 /周，共治療 5～7周，總量范圍 45～70 Gy，最 大≤70 Gy。正常器官受量，心臟V40＜30%、V30＜40%（心臟V30＜40%代表正常組織吸收劑量為30 Gy心臟體積占其總體積＜40%，以此類推），脊髓最高劑量不超過 45 Gy，兩肺為 V20＜25%、V10＜34%、V5＜56%（兩肺 V20＜25% 代表受照射腫瘤吸收劑量為20 Gy肺體積占兩肺體積＜25%，以此類推）。研究組在此基礎(chǔ)上每天午餐后30 min以溫水口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20140103）250 mg，1次 /d，連續(xù)服用 3周，停藥1周，4周為1個療程。用藥過程中，密切檢測患者血壓、手足皮膚變化、出血等情況。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

（1）臨床療效：對兩組治療后臨床療效進(jìn)行比較，依據(jù)世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）腫瘤評估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價，臨床癥狀及病變徹底消失為完全緩解（CR）；臨床癥狀好轉(zhuǎn)，腫瘤最大垂直徑及最大徑乘積下降＞50%為部分緩解（PR）；臨床癥狀未有變化，且雙徑乘積下降≤50%（或增長＜25%）為病情穩(wěn)定（SD）；臨床癥狀惡化，雙徑乘積增加≥25%為疾病進(jìn)展（PD）[5]?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）=CR+PR+SD。（2）生存情況：比較兩組生存情況，所有患者統(tǒng)計其無進(jìn)展生存期（progression-free-survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS），PFS為從治療開始截止疾病出現(xiàn)進(jìn)展或患者死亡的時間過程；OS為從治療開始截至患者死亡的時間[6]。以30個月為最長隨訪時間，對未死亡患者的OS統(tǒng)一記錄為30個月。（3）疼痛評分：比較兩組治療前后疼痛評分。所有患者均以視覺模擬評分法（visual analogue scale，VAS）進(jìn)行疼痛程度評估，總分10分，0分為無痛感，0～3分為輕度疼痛；4～6分為中度疼痛；7～10分為重度疼痛，分?jǐn)?shù)與疼痛程度呈正比[7]。（4）胰腺外分泌功能：比較兩組治療前后胰腺外分泌功能情況。所有患者均于治療前后檢測其糞彈力蛋白酶 -1（fecal elastase-1，F(xiàn)E-1）水平以評估胰腺外分泌功能[8]。FE-1水平＞200 μg/g為胰腺外分泌功能正常；FE-1水平100～200 μg/g為輕-中度胰腺外分泌功能不全；FE-1水平＜100 μg/g為重度胰腺外分泌功能不全。（5）不良反應(yīng)：比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率。即高血壓、蛋白尿、惡心嘔吐、骨髓抑制、放射性炎癥發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行分析和處理，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療后，兩組SD占比比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），研究組CR、PR占比，ORR及DCR均高于對照組，PD占比低于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組生存情況、疼痛評分比較

治療前，兩組VAS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，研究組VAS評分低于對照組（P＜0.05）；治療后，所有患者隨訪時間為4～30個月，期間隨訪率100%，經(jīng)統(tǒng)計，研究組PFS、OS均長于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組生存情況、疼痛評分比較（±s）

表2 兩組生存情況、疼痛評分比較（±s）

*與本組治療前比較，P＜0.05。

組別 PFS（個月）OS（個月）VAS評分（分）治療前 治療后對照組（n=30） 7.10±0.47 13.20±0.88 7.57±0.24 1.15±0.08*研究組（n=30） 7.90±0.53 14.00±0.93 7.61±0.29 0.85±0.06*t值 6.186 3.422 0.582 21.909 P值 0.000 0.001 0.563 0.000

2.3 兩組胰腺外分泌功能比較

治療前，兩組FE-1水平、重度胰腺外分泌功能不全率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療前后兩組輕-中度胰腺外分泌功能不全率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組FE-1水平均有降低，但研究組FE-1水平高于對照組，重度胰腺外分泌功能不全率低于對照組（P＜0.05），見表 3。

表3 兩組胰腺外分泌功能比較

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

研究組蛋白尿發(fā)生率稍低于對照組，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），而研究組高血壓、骨髓抑制、惡心嘔吐及放射性炎癥發(fā)生率均低于對照組（P＜0.05），見表 4、圖 1。

圖1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

表4 兩組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

PC是惡性程度極高的一種消化系統(tǒng)腫瘤，早期診斷困難，手術(shù)切除率極低，因此被稱為“癌中之王”[9]。有相關(guān)研究數(shù)據(jù)顯示，PC發(fā)病率在我國已上升至惡性腫瘤第十位，不僅在我國呈逐年上升趨勢，且在全球范圍內(nèi)其趨勢都有明顯上升，全球PC患者5年生存率不足9%，其死亡率預(yù)測在2030年僅次于肺癌[10]。通常，超過80%患者診斷為PC時已處于局部晚期或出現(xiàn)癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因而喪失了手術(shù)機(jī)會，且PC處于不同部位，其侵犯的組織器官均不相同，因此，明確胰腺腫瘤位置與其周圍組織器官相關(guān)性，選擇適當(dāng)?shù)寞煼ê桶邢蚍派渲委煒O為重要[11]。

目前，臨床多采取保守治療來治療晚期不可切除PC，如放療、姑息放療等，以改善和提高其局控率、生存率，但其延長生存周期效果不理想[12]。有相關(guān)研究顯示，晚期PC采用姑息性放療后，其臨床癥狀得到明顯改善，且放療過程中及時適當(dāng)處理不良反應(yīng)，患者完全能夠耐受，但單純放療對其生存率并無任何改善[13]。阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，屬小分子血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體2，給藥簡單，具有抑制血管瘤生成的作用，其可有效治療胃癌已為公認(rèn)[14]。該藥于我國2014年批準(zhǔn)上市后，主要治療晚期腫瘤，腫瘤存活主要依賴血管供氧、一些其他營養(yǎng)物質(zhì)不斷長大，而阿帕替尼可阻斷其血管供應(yīng)，以此治療腫瘤。有研究顯示，姑息性放療聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肺癌效果理想，安全性高，可改善其臨床癥狀[15]。但有關(guān)兩者聯(lián)合治療晚期PC鮮有研究。對此，本研究采取姑息放療聯(lián)合阿帕替尼治療Ⅳ期PC，結(jié)果顯示研究組CR、PR占比，ORR及DCR均高于對照組，PD占比低于對照組（P＜0.05）。表明姑息放療與阿帕替尼協(xié)同治療，較單一姑息放療效果更佳。分析其因可能是與阿帕替尼具有放療增敏和抗腫瘤作用有關(guān)，同姑息放療協(xié)同治療則有效提高兩者效果，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和遷移[16-17]。本研究結(jié)果顯示，治療后，研究組VAS評分低于對照組（P＜0.05），治療后，所有患者隨訪時間為4～30個月，期間隨訪率100%，經(jīng)統(tǒng)計，研究組PFS、OS均長于對照組（P＜0.05）。提示姑息放療、阿帕替尼聯(lián)合治療，可有效延長患者生存時間，降低其疼痛程度。其因可能是由于阿帕替尼與姑息放療形成協(xié)同輔助關(guān)系，兩者聯(lián)合應(yīng)用，可適當(dāng)減輕腫瘤對腹膜后神經(jīng)的壓迫，從而改善其疼痛癥狀和局部癥狀，進(jìn)而延長其生存時間[18]。PC放療時，通常會同時對正常胰腺組織造成一定損傷，影響其胰腺外分泌功能，而有研究表明，F(xiàn)E-1對胰腺外分泌功能不全有較高特異性和敏感性，是評價放療對胰腺功能影響的理想工具[19]。研究結(jié)果顯示，治療后兩組FE-1水平均有所降低（P＜0.05）。治療后，兩組輕-中度和重度胰腺外分泌功能不全率提高。但治療后，研究組FE-1水平高于對照組，重度胰腺外分泌功能不全率低于對照組（P＜0.05）。表明阿帕替尼與姑息放療聯(lián)合治療，對患者FE-1水平、胰腺外分泌功能不全的影響低于單一放療。此次研究結(jié)果顯示，兩組蛋白尿發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療后，研究組FE-1水平高于對照組，重度胰腺外分泌功能不全率低于對照組（P＜0.05）。表明阿帕替尼聯(lián)合姑息放療可有效降低不良反應(yīng)的發(fā)生。原因可能是由于阿帕替尼、姑息放療聯(lián)合應(yīng)用可減輕放療中對正常組織細(xì)胞的損傷，可控制毒性反應(yīng)的發(fā)生[20]。提示阿帕替尼與姑息放療聯(lián)合治療Ⅳ期PC安全性較好。但本次研究例數(shù)較少，且對于改善與PC診斷、預(yù)后分析中的黏蛋白型糖類抗原未有相關(guān)研究，因此往后需更多樣本對黏蛋白型糖類抗原采取研究，進(jìn)一步證實本研究成果。

綜上所述，對Ⅳ期PC采取姑息放療聯(lián)合阿帕替尼治療效果理想，安全性較好，改善其臨床癥狀，減少胰腺外分泌功能不全和毒性反應(yīng)的發(fā)生，優(yōu)于單一放療效果，值得臨床進(jìn)一步研究、推廣。