根治性全胃切除術(shù)后吻合口漏列線圖預(yù)測(cè)模型的建立與驗(yàn)證＊

劉穎 龔細(xì)丹 王曉鵬

全球每年新發(fā)胃癌人數(shù)超過(guò)100萬(wàn)，是癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。盡管化療、靶向、免疫等治療方式取得重大進(jìn)展，但根治性手術(shù)切除仍是治愈胃癌的唯一方法。然而，胃癌手術(shù)切除范圍廣、淋巴結(jié)清掃范圍大、胃血供豐富，術(shù)后總體并發(fā)癥高達(dá)20%～40%[2-3]。吻合口漏是全胃切除術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，可引起腹腔感染、腹膜炎、敗血癥、二次手術(shù)等，導(dǎo)致生活質(zhì)量下降、住院時(shí)間延長(zhǎng)、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重和死亡率增加，甚至縮短術(shù)后無(wú)病生存期和總生存期[4]。盡管胃癌的發(fā)病率和死亡率逐步下降，但食管胃結(jié)合部癌的發(fā)生人數(shù)呈上升趨勢(shì)，需要行全胃切除手術(shù)的患者逐漸增多[5]。有研究表明全胃切除術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率明顯高于遠(yuǎn)端胃切除術(shù)[6]。因此，本研究將全胃切除術(shù)患者作為研究對(duì)象，分析術(shù)后吻合口漏的高危因素，旨在為識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)患者并制定預(yù)防措施提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年2月-2021年9月福建省腫瘤醫(yī)院收治的胃癌患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為胃腺癌；②根治性全胃切除術(shù)；③臨床資料完整。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①聯(lián)合多臟器切除術(shù)；②因梗阻、出血等原因急診手術(shù)；③術(shù)前合并嚴(yán)重感染。共892例患者符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，按照3∶1隨機(jī)數(shù)字表法分為訓(xùn)練集（n=669）和驗(yàn)證集（n=223）。訓(xùn)練集和驗(yàn)證集一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

表1（續(xù)）

1.2 定義及量表

吻合口漏臨床表現(xiàn)為體溫升高、腹痛、脈搏增快、腹肌緊張、腹部壓痛、反跳痛、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。符合以下一項(xiàng)即可診斷：（1）引流液異常，如黃色膽汁樣液體、胃內(nèi)容物；（2）消化道造影見(jiàn)造影劑進(jìn)入腹腔；（3）CT檢查時(shí)吻合口周圍可見(jiàn)氣泡和/或包裹性積液[7]。肺功能不全是指1秒用力呼氣容積/用力肺活量＜0.70（阻塞性肺病）或肺總量＜80%（限制性肺?。8]。世界衛(wèi)生組織將年齡≥60歲定義為老年人[9]，體重指數(shù)（body mass index，BMI）＞24 kg/m2為超重，因此本研究以此作為年齡和BMI的分界點(diǎn)。采用營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查（NRS2002）評(píng)估患者術(shù)前營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，該量表分為3個(gè)部分，包括營(yíng)養(yǎng)狀況評(píng)分、疾病嚴(yán)重程度評(píng)分和年齡，總分0～7分，得分≥3分表明存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)[10]。

1.3 方法

成立研究小組，由2名醫(yī)師和2名護(hù)士組成。所有成員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)后掌握吻合口漏、肺功能不全等相關(guān)知識(shí)。所有患者在入院時(shí)常規(guī)評(píng)估營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。經(jīng)本院病案室同意，查閱患者的臨床病理資料。采用Epidata軟件雙錄入，保證數(shù)據(jù)準(zhǔn)確，請(qǐng)統(tǒng)計(jì)學(xué)專家指導(dǎo)數(shù)據(jù)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)；將單因素分析中P＜0.05的參數(shù)納入二元Logistic回歸分析吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，使用R軟件、rms軟件包建立列線圖預(yù)測(cè)模型，將訓(xùn)練集和驗(yàn)證集進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證，繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic，ROC）和校準(zhǔn)圖評(píng)價(jià)模型的區(qū)分度和校準(zhǔn)度，Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)判斷模型的擬合度。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 訓(xùn)練集吻合口漏的單因素及多因素分析

訓(xùn)練集，吻合口漏的發(fā)生率為7.6%（51/669）。單因素分析表明：年齡、糖尿病、肺功能不全、體重指數(shù)、術(shù)前存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、術(shù)前低白蛋白血癥均與吻合口漏有關(guān)（P＜0.05），見(jiàn)表2。將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入多因素分析，結(jié)果表明年齡≥60歲、糖尿病、BMI＞24 kg/m2、術(shù)前存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、肺功能不全均是吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表 3。

表2 訓(xùn)練集吻合口漏的單因素分析

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表2（續(xù)）

表3 訓(xùn)練集中吻合口漏的多因素分析

2.2 根治性全胃切除術(shù)后吻合口漏列線圖預(yù)測(cè)模型的構(gòu)建及內(nèi)部驗(yàn)證

訓(xùn)練集，基于根治性全胃切除術(shù)后吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立列線圖預(yù)測(cè)模型，見(jiàn)圖1。通過(guò)繪制受試者ROC曲線，結(jié)果顯示列線圖預(yù)測(cè)模型 ROC曲線下面積（area under the curve，AUC）為 0.760（95%CI：0.692，0.828），見(jiàn)圖 2。校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)曲線與實(shí)際曲線一致性良好，見(jiàn)圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗(yàn)結(jié)果表明模型擬合優(yōu)度良好（χ2=6.079，P=0.531）。

圖1 根治性全胃切除術(shù)后吻合口漏的列線圖預(yù)測(cè)模型

圖2 訓(xùn)練集的ROC曲線

圖3 訓(xùn)練集的校準(zhǔn)曲線

2.3 吻合口漏列線圖預(yù)測(cè)模型的外部驗(yàn)證

驗(yàn)證集中，AUC 為 0.741（95%CI：0.670，0.812），見(jiàn)圖4，表明區(qū)分度良好；校準(zhǔn)曲線顯示列線圖的預(yù)測(cè)值和實(shí)際觀察值結(jié)果較為一致，見(jiàn)圖5。

圖4 驗(yàn)證集的ROC曲線

圖5 驗(yàn)證集的校準(zhǔn)曲線

3 討論

隨著縫合器械的發(fā)展、手術(shù)技術(shù)水平提高和圍手術(shù)期管理的改進(jìn)，吻合口漏有所減少，但仍是胃切除術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。本研究中，訓(xùn)練集吻合口漏的發(fā)生率為7.6%，與Ding等[11]發(fā)現(xiàn)在1 815例食管胃結(jié)合部癌患者中，91例（5.0%）術(shù)后出現(xiàn)吻合口漏。日本一項(xiàng)研究表明9.9%全胃切除患者發(fā)生吻合口漏[6]。

列線圖預(yù)測(cè)模型是將多因素分析的結(jié)果以圖形化展示出來(lái)，可預(yù)測(cè)某個(gè)臨床結(jié)局或不良事件的發(fā)生概率，具有可視化、易操作等優(yōu)點(diǎn)，在評(píng)估某種臨床疾病和預(yù)后中已廣泛應(yīng)用[12-14]。本研究列線圖模型內(nèi)部驗(yàn)證和外部驗(yàn)證的AUC分別為0.760（95%CI：0.692，0.828）和 0.741（95%CI：0.670，0.812），表明模型的區(qū)分度良好；兩者校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)曲線貼近實(shí)際曲線，表明精確度較好。該列線圖有利于醫(yī)護(hù)人員精準(zhǔn)判斷個(gè)體出現(xiàn)吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)并制定針對(duì)性的臨床決策。

本研究中，年齡是吻合口漏的重要影響因素。隨著年齡增長(zhǎng)，人體的生理衰退、器官功能減弱、身體結(jié)構(gòu)退化，對(duì)外界環(huán)境的刺激耐受性下降，細(xì)胞再生和康復(fù)能力大大降低[15]。高BMI患者增加術(shù)后吻合口漏的風(fēng)險(xiǎn)。體重超重是全球最重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，常合并糖尿病、肺功能不全、心血管等基礎(chǔ)疾病，降低機(jī)體的生理儲(chǔ)備和應(yīng)對(duì)手術(shù)能力，術(shù)后恢復(fù)緩慢；同時(shí)，體重超重由于內(nèi)臟脂肪組織過(guò)多造成手術(shù)視野差、解剖層次難以辨認(rèn)，引起手術(shù)和消化道重建難度增大，創(chuàng)傷增多、手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)[16]。糖尿病患者出現(xiàn)術(shù)后吻合口漏是非糖尿病的3.34倍。一方面，高血糖狀態(tài)引起微血管基底膜增厚、動(dòng)脈粥樣硬化，使得組織血供減少，吻合口愈合緩慢；另一方面，糖尿病患者內(nèi)分泌和代謝功能紊亂、抵抗力下降、加重全身炎癥反應(yīng)，成纖維細(xì)胞和肉芽組織形成減慢，降低組織的修復(fù)能力[17]。術(shù)前存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)更容易出現(xiàn)吻合口漏。胃癌引起腹痛、能量攝入減少、腫瘤慢性消耗，機(jī)體長(zhǎng)期處于負(fù)氮平衡，高達(dá)38.3%的患者出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良[18]。營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差引起體質(zhì)弱、免疫功能低下、吻合口水腫，造成吻合口愈合延遲?！都铀倏祻?fù)外科中國(guó)專家共識(shí)及路徑管理指南》明確指出：需要常規(guī)評(píng)估術(shù)前患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，對(duì)于存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者需要營(yíng)養(yǎng)支持治療時(shí)間一般為7～10 d[19]。肺功能不全是術(shù)后吻合口漏的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。肺功能患者機(jī)體長(zhǎng)期處于供氧能力不足的狀態(tài)，術(shù)中麻醉藥抑制呼吸運(yùn)動(dòng)、術(shù)后傷口疼痛限制胸廓起伏，進(jìn)一步加重機(jī)體的缺氧，延長(zhǎng)吻合口愈合時(shí)間[20]。

總之，年齡、糖尿病、體重指數(shù)、術(shù)前存在營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)、肺功能不全均是根治性全胃切除術(shù)后吻合口漏的高危因素。建立的列線圖預(yù)測(cè)模型有助于臨床工作人員甄別高危人群并制定有效的防治措施，從而最大限度降低吻合口漏的發(fā)生。