胸腺瘤外科手術(shù)治療及預(yù)后的回顧性分析

李 兵，房立新，張 偉，李玉財(cái)，邊洪春

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院，山東 濰坊，261053；2.淄博市市立醫(yī)院胸外科；3.中國(guó)人民解放軍第960醫(yī)院胸外科)

胸腺瘤是起源于胸腺上皮細(xì)胞的腫瘤，生長(zhǎng)較緩慢，在總?cè)巳褐邪l(fā)病率為13/1 000萬(wàn)[1]，胸腺瘤常見(jiàn)于前縱隔[2-3]，約占縱隔腫瘤的20%，占前縱隔腫瘤的50%，發(fā)病率逐年增加[4]。國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)發(fā)行的《WHO肺、胸膜、胸腺和心臟腫瘤分類(lèi)》，將其分為A型、AB型、B1型、B2型、B3型、微結(jié)節(jié)性胸腺瘤伴淋巴樣間質(zhì)、化生性胸腺瘤、其他罕見(jiàn)胸腺瘤，C型曾被劃入胸腺癌[1,4-5]，目前WHO制定了組織學(xué)分型系統(tǒng)與Masaoka臨床分期系統(tǒng)[4,6]。胸腺瘤常伴有副腫瘤綜合征，最常見(jiàn)的是重癥肌無(wú)力[7]。外科手術(shù)切除是目前胸腺瘤最有效的治療手段[2,8]。本研究收集解放軍第960醫(yī)院與淄博市市立醫(yī)院外科手術(shù)治療的152例胸腺瘤患者的臨床資料，以分析影響胸腺瘤預(yù)后的相關(guān)因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧分析2010～2018年解放軍第960醫(yī)院與淄博市市立醫(yī)院手術(shù)治療的152例胸腺瘤患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次診斷為胸腺瘤，經(jīng)手術(shù)切除；(2)術(shù)后病理依據(jù)2015年WHO胸腺上皮腫瘤病理分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)證實(shí)為A型、AB型、B1型、B2型、B3型、C型；(3)排除其他系統(tǒng)惡性疾??；(4)部分行頭顱MRI、上腹部彩超或CT、ECT骨掃描或PET/CT等排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(5)兩組患者完善術(shù)前檢查，均行血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血型、心電圖、肺功能等常規(guī)檢查，無(wú)手術(shù)禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前接受放療和(或)化療；(2)合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；(3)合并其他臟器嚴(yán)重并發(fā)癥不能耐受檢查或手術(shù)；(4)合并神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病不能配合隨訪(fǎng)檢查；(5)臨床資料缺失。

1.2 手術(shù)方法 根據(jù)胸腺瘤的直徑、與周?chē)M織浸潤(rùn)侵犯情況，選擇胸骨正中切口(圖1)、經(jīng)側(cè)胸或劍突下胸腔鏡胸腺瘤切除術(shù)(圖2、圖3)。(1)經(jīng)側(cè)胸胸腔鏡組：取30°半側(cè)臥位，全麻單腔氣管插管，取腋中線(xiàn)第7肋間切口置入胸腔鏡，經(jīng)第4肋間腋中線(xiàn)、鎖骨中線(xiàn)第6肋間進(jìn)行操作。(2)經(jīng)劍突下胸腔鏡組：患者平臥呈“大”字位，全身麻醉單腔氣管插管，劍突下做縱行切口，沿胸骨后鈍性游離結(jié)締組織至雙側(cè)肋弓處，于切口兩側(cè)肋弓下切口穿刺Trocar，建立CO2氣胸，壓力維持在7～8 cmH2O。術(shù)者立于患者雙腿之間，助手立于右側(cè)，左右兩側(cè)切口置入超聲刀與抓鉗。分離胸腺包膜與胸膜邊界，暴露胸腺雙極頂部及雙側(cè)膈神經(jīng)、肺門(mén)血管、胸廓內(nèi)動(dòng)靜脈，切勿損傷無(wú)名靜脈與上腔靜脈。切除雙側(cè)膈神經(jīng)內(nèi)側(cè)、心包前的胸腺、腫瘤及周?chē)窘M織。

圖1 經(jīng)正中切口胸腺瘤切除 圖2 經(jīng)側(cè)胸、劍突下胸腔鏡胸腺瘤切除

圖3 經(jīng)劍突下胸腔鏡胸腺瘤切除術(shù)野

1.3 觀察指標(biāo) 觀察分析患者性別、年齡、腫瘤直徑、重癥肌無(wú)力情況、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、住院時(shí)間、WHO病理分型、Masaoka分期、TNM分期等資料。

2 結(jié) 果

2.1 術(shù)前及圍術(shù)期資料 本研究共納入152例患者，其中男74例(48.68%)，女78例(51.32%)。25～76歲，平均(51.91±14.87)歲，腫瘤直徑(6.86±2.36)cm，術(shù)中出血量平均(155.72±118.84)mL，手術(shù)時(shí)間平均(132.96±45.26)min，術(shù)后引流量(341.76±128.82)mL，平均住院(9.67±2.28)d。采用3種手術(shù)方式進(jìn)行切除，包括經(jīng)側(cè)胸胸腔鏡手術(shù)65例(42.76%)、經(jīng)劍突下胸腔鏡手術(shù)72例(47.37%)、胸骨正中切口手術(shù)15例(9.87%)。按照WHO病理分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)分組：A型16例，AB型12例，B1型19例，B2型71例，B3型30例，C型4例，見(jiàn)表1。

表1 術(shù)前及圍術(shù)期資料的比較

2.2 隨訪(fǎng)資料 本研究平均隨訪(fǎng)(57.49±15.69)個(gè)月，12例死亡，包括B1型1例、B2型3例、B3型5例、C型3例。復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移11例，其中A型1例、AB型1例、B1型1例、B2型3例、B3型5例。本研究中A型患者無(wú)病生存率為93.75%，AB型為91.67%，B1型為89.47%，B2型為91.55%，B3型76.67%，C型為25%。術(shù)前重癥肌無(wú)力患者54例，包括A型6例、AB型6例、B1型11例、B2型27例、B3型3例、C型1例，術(shù)后隨訪(fǎng)期間完全緩解或部分緩解42例，包括A型5例、AB型4例、B1型9例、B2型22例、B3型2例。經(jīng)Kaplan-Meier法分析性別、年齡、腫瘤直徑、重癥肌無(wú)力情況、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、術(shù)后引流量、住院時(shí)間、WHO病理分型、Masaoka分期、TNM分期對(duì)于無(wú)病生存期的影響，統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，重癥肌無(wú)力狀態(tài)(P=0.015)(圖4)、手術(shù)方式(P<0.001)(圖5)、Masaoka分期(P<0.001)(圖6)、TNM(P<0.001)(圖7)、WHO病理分型(P<0.001)(圖8)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將單因素分析中P<0.05的預(yù)后因素納入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)一步檢驗(yàn)，手術(shù)方式、Masaoka分期、WHO病理分型是影響胸腺瘤患者無(wú)病生存期的獨(dú)立預(yù)后因素，見(jiàn)表2。

圖4 不同重癥肌無(wú)力狀況患者無(wú)病生存期(P=0.015) 圖5 不同手術(shù)方式患者無(wú)病生存期(P<0.001)

圖6 不同Masaoka分期患者無(wú)病生存期(P<0.001) 圖7 不同TNM分期患者無(wú)病生存期(P<0.001)

圖8 不同WHO病理分型患者無(wú)病生存期(P<0.001)

表2 影響胸腺瘤患者預(yù)后的多因素分析

3 討 論

胸腺瘤多見(jiàn)于40歲以上人群，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異。目前胸腺瘤最有效的治療手段為手術(shù)切除。一項(xiàng)系統(tǒng)的綜述顯示，不論采用何種方法[9]，手術(shù)治療MasaokaⅠ期、Ⅱ期胸腺瘤的5年總體生存率分別為89%～100%與71%～95%。多種因素可影響胸腺瘤的無(wú)病生存期，有研究證明重癥肌無(wú)力是影響無(wú)病生存期的因素，一般胸腺瘤患者早期無(wú)癥狀，部分患者合并重癥肌無(wú)力，診斷就診及時(shí)，可達(dá)R0切除。有研究表明，腫瘤直徑是影響無(wú)病生存期的因素之一，腫瘤體積越大，侵犯周?chē)M織概率越高，2013年報(bào)道，>5 cm的胸腺瘤患者行胸腔鏡胸腺切除術(shù)后，胸膜復(fù)發(fā)率較高[10]。日本胸腺研究協(xié)會(huì)資料顯示，胸腺瘤>5 cm的患者，10年無(wú)復(fù)發(fā)生存率較低[11]。本研究的分析結(jié)果與大宗病例報(bào)道不吻合，考慮與入組病例數(shù)較少有關(guān)。

本研究采用胸骨正中切口、經(jīng)左/右側(cè)胸或劍突下行胸腔鏡手術(shù)治療。正中胸骨劈開(kāi)手術(shù)適于瘤體較大并侵犯周?chē)M織器官、分期較晚、胸腔鏡切除不徹底的患者；胸腔鏡胸腺瘤切除術(shù)適于早期、瘤體較小、心肺功能較差或不耐受開(kāi)胸手術(shù)的患者；經(jīng)側(cè)胸胸腔鏡胸腺瘤切除術(shù)開(kāi)展時(shí)間較早，經(jīng)劍突下入路出現(xiàn)前多采用經(jīng)側(cè)胸手術(shù)方式，相較側(cè)胸入路，經(jīng)劍突下手術(shù)達(dá)到了正中胸骨劈開(kāi)的手術(shù)視野，可完整暴露無(wú)名靜脈、雙側(cè)迷走神經(jīng)，方便雙側(cè)心膈角處的脂肪切除，避免肋間神經(jīng)的損傷。胸腺瘤手術(shù)的趨勢(shì)是在達(dá)到腫瘤完整切除的前提下，應(yīng)用胸腔鏡切除術(shù)。在選擇最佳手術(shù)方式前，必須考慮腫瘤的分期、是否有重癥肌無(wú)力、是否有淋巴結(jié)腫大及胸腺瘤大小等多重因素[12]。根據(jù)胸腺瘤的直徑、位置、分期情況選擇最佳手術(shù)方式，微創(chuàng)手術(shù)正成為Ⅰ期腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[13-15]；有報(bào)道稱(chēng)，其可降低并發(fā)癥發(fā)生率，促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)[16-17]，減少術(shù)后并發(fā)癥、縮短住院時(shí)間[18]。即使微創(chuàng)切除手術(shù)日益增加，但不能盲目選擇微創(chuàng)手術(shù)，部分為實(shí)現(xiàn)R0切除，最終可能中轉(zhuǎn)開(kāi)胸手術(shù)[19]。關(guān)于手術(shù)方式對(duì)無(wú)病生存期的影響，一項(xiàng)系統(tǒng)綜述與Meta分析表明[20]，胸腔鏡胸腺瘤切除術(shù)與開(kāi)放胸腺瘤切除術(shù)相比，Masaoka Ⅰ期、Ⅱ期腫瘤患者的R0切除率與局部復(fù)發(fā)無(wú)顯著性差異。有研究報(bào)道[21-25]，胸腺瘤微創(chuàng)切除術(shù)后復(fù)發(fā)率為0～6.7%，5年無(wú)病生存率為83.3%～96%。Masaoka Ⅰ～Ⅲ期患者的5年無(wú)病生存率胸骨正中切開(kāi)組為86.9%，腔鏡組為90.7%[15]。本研究中，經(jīng)側(cè)胸與劍突下胸腺瘤切除的方式對(duì)患者預(yù)后的影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在Ⅲ～Ⅳ期胸腺瘤中，腫瘤細(xì)胞在胸膜內(nèi)或心包內(nèi)播散，除切除胸腺，還需切除局部胸膜或心包[26-27]，完整手術(shù)切除具有更好的預(yù)后[28-29]，Hamaji等[30]報(bào)道，對(duì)于不能完整切除的胸腺瘤應(yīng)考慮胸骨正中開(kāi)胸清除。Masaoka、TNM分期、胸腺上皮腫瘤與患者的生存、預(yù)后相關(guān)[31]，2014年的一項(xiàng)研究對(duì)胸腺瘤的TNM分期進(jìn)行修改，與Masaoka分期的區(qū)別是增加了對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)注，目前胸腺瘤手術(shù)中一般不進(jìn)行淋巴結(jié)采樣與清掃。分期晚的患者，多采用正中開(kāi)胸的方式切除，手術(shù)復(fù)雜，病變累及無(wú)名靜脈或上腔靜脈時(shí)，需行血管置換或成形手術(shù)，手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)，術(shù)中出血量多，預(yù)后差，無(wú)病生存期短。胸腺癌的預(yù)后較胸腺瘤差，死亡的中位時(shí)間在3年以下[32]，隨訪(fǎng)期間死亡患者集中在B2、B3、C型，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移集中在B2、B3型患者中，入組的C型患者較少，死亡病例占比高，對(duì)分析結(jié)果可能產(chǎn)生一定影響。

本研究的多因素分析顯示手術(shù)方式、Masaoka分期、WHO病理分型是影響患者無(wú)病生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，重癥肌無(wú)力情況、TNM分期在單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素分析中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與樣本量不足、選擇偏倚有關(guān)。本研究限于2個(gè)中心的樣本研究，樣本量有限；未統(tǒng)計(jì)5年生存期與總生存期；期待多中心、大樣本更深入研究加以驗(yàn)證補(bǔ)充。