T4期結(jié)腸癌腹腔鏡治療進(jìn)展

康大鵬，馬嘉陽，李文星

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原，030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院普通外科)

在全球范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌是第三大常見癌癥，每年新診斷的病例超過190萬例[1]。在中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)中，結(jié)直腸癌已成為第四大常見的惡性腫瘤、第五大常見的癌癥死因[2]。腫瘤的T4侵襲已被確定為Ⅱ期、Ⅲ期結(jié)腸癌預(yù)后不良的主要組織病理學(xué)指標(biāo)[3]。由于難以實(shí)現(xiàn)完全切除(R0)及中轉(zhuǎn)開腹率較高，局部晚期T4結(jié)腸癌的腹腔鏡切除具有挑戰(zhàn)性。通過對(duì)相關(guān)研究的解讀，本文現(xiàn)對(duì)T4期結(jié)腸癌的術(shù)前診斷與分期、新輔助治療、腹腔鏡術(shù)后結(jié)果及腫瘤的腹膜轉(zhuǎn)移等方面作一綜述。

1 術(shù)前診斷與分期

結(jié)腸癌的治療策略要求確切的術(shù)前T、N分期，明確腫瘤位置、大小、形態(tài)、范圍、局部侵犯程度及轉(zhuǎn)移等情況，從而制訂適宜的個(gè)體化治療方案，改善患者預(yù)后[4]。腹部CT鑒別T3～T4期的敏感性為90%，特異性為69%[5]。MRI鑒別T3c～dT4期的敏感性為40%～74%，特異性為58%～88%，與傳統(tǒng)CT相比，并不占優(yōu)勢(shì)[6-7]。

根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)發(fā)布的第八版《AJCC癌癥分期手冊(cè)》[8]，T4a期定義為腫瘤浸潤(rùn)穿透臟層腹膜，T4b期腫瘤直接侵犯或粘連鄰近器官、結(jié)構(gòu)。局部晚期結(jié)腸癌包括T4a、T4b期，占結(jié)腸癌的10%～15%[9]。此外，接受過新輔助治療可能影響結(jié)腸癌術(shù)前分期的準(zhǔn)確率[10-11]。準(zhǔn)確的影像學(xué)檢查對(duì)確定結(jié)腸腫瘤與鄰近器官的粘連、轉(zhuǎn)移灶的關(guān)系至關(guān)重要，但目前臨床分期評(píng)估的準(zhǔn)確性仍欠佳。

2 新輔助治療

新輔助治療的潛在優(yōu)勢(shì)是提供手術(shù)切除前通過縮小腫瘤體積來改善手術(shù)結(jié)果的可能[12]。FOxTROT[13]是一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其評(píng)估1 053例T3～T4期結(jié)腸癌患者，術(shù)前新輔助治療組的腫瘤pT、pN降期(P<0.0001)，不完全切除率(R1或R2)更低(4.8% vs. 9.1%，P=0.01)?？傮w而言，F(xiàn)OxTROT的結(jié)果顯示，新輔助化療是可行、安全的，并朝著改善圍手術(shù)期結(jié)果的方向發(fā)展。Hawkins等利用美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)15 207例cT4期結(jié)腸癌患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，其中195例(1.3%)接受術(shù)前新輔助放療，新輔助放療組具有更好的R0切除率(87.2% vs. 79.8%，P=0.009)、5年總體生存率(62.0% vs. 45.7%，P<0.0001)[14-15]。該研究亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)于T4b期患者，新輔助放療組5年生存率高于對(duì)照組(54.2% vs. 46.6%，P=0.002)。但該研究的局限性在于缺少腫瘤復(fù)發(fā)數(shù)據(jù)，同時(shí)術(shù)前分期、腫瘤位置及多臟器聯(lián)合切除所涉及的數(shù)據(jù)也不可用。由于沒有隨機(jī)化及考慮新輔助放療的標(biāo)準(zhǔn)，研究也許存在明顯的選擇偏倚。綜上，新輔助治療應(yīng)用于T4期結(jié)腸癌的安全性及有效性尚未充分地闡明，還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)明確新輔助治療的有效性、可行性，同時(shí)仍須在獲益人群與獲益形式上進(jìn)一步探索[14]。

3 腹腔鏡手術(shù)的腫瘤學(xué)結(jié)果

經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生可通過術(shù)前影像(如CT、MRI)評(píng)估腫瘤的位置與范圍，作出在疑難病例中使用腹腔鏡技術(shù)的決定。R0切除提供了唯一的治愈機(jī)會(huì)，它被確定為與長(zhǎng)期生存相關(guān)的最重要因素[16-17]。Liu等[18]發(fā)表的一篇薈萃分析結(jié)果顯示，腹腔鏡組與開腹組R0切除率(RR=1.007，P=0.850)、淋巴結(jié)清掃數(shù)量(MD=0.004，P=0.951)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Klaver等[19]的研究結(jié)果與上述研究相似，兩組R0切除率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.00，P=0.80)。Liu等[20]一項(xiàng)比較腹腔鏡與開腹手術(shù)治療T4期結(jié)腸癌的研究中，腹腔鏡組淋巴結(jié)清掃數(shù)量為(18.1±7.4)，開腹組為(17.2±7.0)，兩組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.442)。Kang等[21]報(bào)道的一篇研究納入了109例T4期結(jié)腸癌患者，腹腔鏡組獲取的淋巴結(jié)數(shù)量與開腹組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(26.3 vs. 26，P=0.916)。兩項(xiàng)研究中，腹腔鏡組送檢的淋巴結(jié)總數(shù)均超過美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南病理評(píng)估原則要求的至少需檢出12枚淋巴結(jié)。迄今為止，尚無隨機(jī)對(duì)照研究評(píng)估T4期結(jié)腸癌腹腔鏡手術(shù)后的腫瘤學(xué)結(jié)果。上述研究結(jié)果表明，腹腔鏡手術(shù)治療T4期結(jié)腸癌可達(dá)到與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相似的腫瘤根治性切除效果。

4 腹腔鏡手術(shù)的近期療效及患者的遠(yuǎn)期獲益

外科醫(yī)師關(guān)注的腹腔鏡手術(shù)近期療效指標(biāo)包括術(shù)中出血量、手術(shù)時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后住院時(shí)間等。應(yīng)用傾向性評(píng)分匹配分析可最大限度地減少選擇偏倚的可能性，并調(diào)整患者隊(duì)列基線特征的顯著差異。Sueda等[22]經(jīng)過1∶1傾向性評(píng)分匹配選擇2010～2017年行腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)的151例pT4M0期的結(jié)腸癌患者，每組50例。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組術(shù)中出血量少(76.30 mL vs. 247.20 mL，P<0.01)，術(shù)后住院時(shí)間短(14.20 d vs. 20.60 d，P<0.01)，手術(shù)時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(193.00 min vs. 171.70 min，P=0.101)。Schootman等[23]的研究納入2013～2015年1 370例T4期結(jié)腸癌患者，分為腹腔鏡組(n=563)與開腹組(n=807)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組術(shù)后腸梗阻發(fā)生率降低11.3%(95%CI=-16.0～-6.5)，住院時(shí)間縮短(95%CI=-2.9～-1.0)，并且兩組治療效果在T4a/T4b、肥胖/非肥胖及腫瘤的不同位置亞組間不存在異質(zhì)性(P>0.05)。但You等[24]在腹腔鏡手術(shù)治療T4期結(jié)腸癌的研究中發(fā)現(xiàn)，與T4a組相比，T4b組手術(shù)時(shí)間更長(zhǎng)(185.6 min vs. 200.4 min，P=0.033)，中轉(zhuǎn)開腹率(2.8% vs. 13.5%，P<0.001)、聯(lián)合器官切除率(7.2% vs. 15.9%，P=0.005)更高。但該研究仍存在一定的局限性，首先，回顧性、非隨機(jī)設(shè)計(jì)存在選擇偏倚；其次，收集的數(shù)據(jù)中缺乏可能影響結(jié)果的其他因素的信息，如組織學(xué)亞型、輔助化療的完成率、主要并發(fā)癥、免疫組化、基因檢測(cè)。根據(jù)目前的研究，腹腔鏡手術(shù)可減少術(shù)中出血量與術(shù)后并發(fā)癥，縮短術(shù)后住院時(shí)間，促進(jìn)患者加速康復(fù)。

總生存期、無病生存期、無復(fù)發(fā)生存期是廣泛使用的遠(yuǎn)期獲益的比較指標(biāo)。Feinberg等[25]一項(xiàng)腹腔鏡手術(shù)治療T4期結(jié)腸癌的薈萃分析提示，2013～2015年發(fā)表的5項(xiàng)回顧性研究中，675例患者行腹腔鏡手術(shù)，593例患者行開腹手術(shù)，兩組總生存期(HR=1.28，95%CI=0.94～1.72)、無病生存期(HR=1.20，95%CI=0.90～1.61)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Park等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡組與開腹組3年總體生存率(86.6% vs. 83.2%，P=0.180)、無病生存率(71.7% vs. 75.1%，P=0.720)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在Esposito等[27]的研究中，腹腔鏡組手術(shù)時(shí)間(132.1 min vs. 183.8 min，P<0.001)、5年總體生存率(90.4% vs. 78.2%，P=0.013)、5年無病生存率(76.6% vs. 65.6%，P=0.017)優(yōu)于開腹組，兩組術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率(17.7% vs. 22.2%，P=0.467)、術(shù)后住院時(shí)間(8 d vs. 8.8 d，P=0.348)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Huynh等[28]的一項(xiàng)回顧性研究納入了1 328例T4期結(jié)腸癌患者，腹腔鏡組與開腹組總生存期(73 m vs. 61 m，P=0.188)、無復(fù)發(fā)生存期(39 m vs. 31 m，P=0.288)相近。這些研究結(jié)果總體表明，腹腔鏡技術(shù)不會(huì)對(duì)長(zhǎng)期腫瘤學(xué)結(jié)局產(chǎn)生不利影響。

晚期結(jié)腸癌患者可能因微創(chuàng)手術(shù)后康復(fù)更好而更傾向于接受輔助化療。Lee等[29]報(bào)道，在66 266患者的傾向匹配隊(duì)列研究中，Ⅲ期結(jié)腸癌患者腹腔鏡手術(shù)后開始輔助化療的時(shí)間更短，完成率更高，最終提高了患者的生存率。

5 腹腔鏡手術(shù)的腹膜轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)

影像學(xué)檢查對(duì)腹膜微小、扁平病變的敏感性較低，除非進(jìn)行外科再次探查，否則異時(shí)性腹膜轉(zhuǎn)移很難發(fā)現(xiàn)[30]。結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)主要包括：T4期、急診手術(shù)、高危肉眼因素(同步腹膜受累、卵巢轉(zhuǎn)移、原發(fā)腫瘤穿孔)、高危鏡下因素(病理為粘液或印戒細(xì)胞癌)[30-31]。Nagata等[32]的臨床研究發(fā)現(xiàn)，接受腹腔鏡手術(shù)的pT4a期結(jié)腸癌患者術(shù)后5年腹膜轉(zhuǎn)移率高于開腹手術(shù)的患者(28.1% vs. 12.1%，P=0.003)。理論上而言，腹腔鏡手術(shù)可能增加腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[33]。這主要因?yàn)閭鹘y(tǒng)腹腔鏡手術(shù)使用干燥而寒冷的CO2建立氣腹，術(shù)中干冷的CO2氣體會(huì)損傷腹膜間皮細(xì)胞，導(dǎo)致促炎與促血管生成介質(zhì)的釋放(如環(huán)氧化酶-2與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A)，這些炎癥因子的增加可能創(chuàng)造一個(gè)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的環(huán)境，增強(qiáng)播散性癌細(xì)胞的粘附性，導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移[34-36]。另一個(gè)可能性是腹腔鏡手術(shù)的術(shù)中灌洗往往比開腹手術(shù)范圍小，因此，腹腔鏡手術(shù)后可能有更多的游離癌細(xì)胞留在腹腔內(nèi)，導(dǎo)致出現(xiàn)腹膜轉(zhuǎn)移[37]。然而這項(xiàng)研究是回顧性、單中心設(shè)計(jì)的，其結(jié)果還不能推廣。我們應(yīng)充分意識(shí)到腹腔鏡手術(shù)可能增加T4期結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移這一潛在風(fēng)險(xiǎn)，爭(zhēng)取早期發(fā)現(xiàn)腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移，以采取進(jìn)一步的治療措施。

美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南建議對(duì)腹膜轉(zhuǎn)移有限的M1c結(jié)腸癌患者進(jìn)行R0切除、完全細(xì)胞減滅術(shù)和/或腹腔熱灌注化療[38]。在日本，M1c結(jié)腸癌患者在沒有腹腔熱灌注化療的情況下接受R0切除，術(shù)后3年總體生存率為45%，5年總體生存率為28.7%[39]。

6 小 結(jié)

準(zhǔn)確的術(shù)前分期對(duì)于結(jié)腸癌的治療至關(guān)重要。新輔助治療在T4期結(jié)腸癌的治療中雖然取得了一定進(jìn)展，然而其有效性、可行性尚未明確。T4期結(jié)腸癌不同新輔助治療策略的選擇標(biāo)準(zhǔn)仍需進(jìn)一步明確，以優(yōu)化可能受益的患者的治療，并避免對(duì)不會(huì)受益的患者進(jìn)行過度治療。T4期結(jié)腸癌腹腔鏡手術(shù)的近期療效與腫瘤學(xué)結(jié)果具有可比性。腹腔鏡技術(shù)不能被認(rèn)為是局部晚期T4期結(jié)腸癌的絕對(duì)禁忌證，但同時(shí)也應(yīng)意識(shí)到腹腔鏡手術(shù)可能增加T4期結(jié)腸癌腹膜轉(zhuǎn)移這一潛在風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)椴惶赡苓M(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)來確定哪些T4期結(jié)腸癌患者能從腹腔鏡手術(shù)中受益，因此需要高質(zhì)量的前瞻性研究來提供不同患者亞群有關(guān)治療效果的信息。

此外，對(duì)于T4期結(jié)腸癌患者應(yīng)遵循個(gè)體化治療原則，成立以結(jié)直腸外科、消化內(nèi)科、腫瘤內(nèi)科、影像科、放療科、病理科、肝膽外科、胸外科、婦科、泌尿外科、造口護(hù)理師為基礎(chǔ)的多學(xué)科合作小組，針對(duì)復(fù)雜患者進(jìn)行多學(xué)科會(huì)診討論，擬定最合理的治療策略，最終使患者獲益[14]。