磷酸肌酸鈉對STEMI患者急診PCI術(shù)后的心肌保護(hù)作用及對血清PTX-3和OPN表達(dá)的影響

劉黎潔， 黃玲芳， 張亞靜， 李貴龍， 王計(jì)亮

ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation acute myocardial infarction， STEMI)屬于心血管疾病中的一種危重疾病，有起病急、病死率極高、預(yù)后差等特征[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入(percutaneous coronary intervention， PCI)能夠通過開通相關(guān)梗死血管而改善心肌血流灌注水平，進(jìn)而減輕心肌梗死程度，已廣泛用于急性心肌梗死(acute myocardial infarction， AMI)的治療，特別是STEMI[2]。

磷酸肌酸鈉(creatine phosphate sodium， 英文簡稱CP)屬于機(jī)體的一種關(guān)鍵能量供應(yīng)源，其通過為ATP補(bǔ)充能量進(jìn)而供應(yīng)細(xì)胞代謝過程所需要的能量[3]。近來多項(xiàng)國內(nèi)外臨床研究[4]證實(shí)，在溶栓基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用CP治療AMI，有助于減輕心肌損傷程度，改善患者預(yù)后，但其對STEMI患者行PCI術(shù)后是否有心肌保護(hù)和改善預(yù)后作用尚未見詳細(xì)報(bào)道。在STEMI發(fā)生、發(fā)展過程中常伴隨炎癥反應(yīng)，超敏C-反應(yīng)蛋白(high-sensitivity C-reactive protein， hs-CRP)、正五聚蛋白(pentraxin 3， PTX-3)均屬于正五聚蛋白超家族中的重要成員，主要表達(dá)于粥樣病變內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞，均屬于機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)時(shí)的關(guān)鍵急性時(shí)相蛋白，與冠狀動脈斑塊的炎癥反應(yīng)關(guān)系密切[5]。骨橋蛋白(osteopontin， OPN)是有多種生物學(xué)功能的一種磷酸化糖蛋白，粥樣硬化斑塊內(nèi)的平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮及巨噬細(xì)胞均有合成OPN功能，從而發(fā)揮巨噬細(xì)胞趨化作用及血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖促進(jìn)作用，與PCI術(shù)后再狹窄的發(fā)生關(guān)系緊密[6]。本研究將探討應(yīng)用CP對急診PCI術(shù)后STEMI患者的心肌保護(hù)作用及其對血清PTX-3、OPN表達(dá)的影響，以期為該治療方案臨床應(yīng)用提供理論支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取邢臺市第三醫(yī)院2017年1月1日至2020年6月30日收治的132例急診行PCI術(shù)的STEMI患者為研究對象，隨機(jī)分為觀察組和對照組(每組各66例)。兩組患者性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，且所有患者均簽署知情同意書，本研究獲得刑臺市第三醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：2019-KY-27)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)所有患者均診斷為STEMI，診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①存在缺血性胸痛癥狀，且疼痛時(shí)間>10 min；可向頸部、左上臂、背部、下頜及肩部放射，舌下含服硝酸甘油難以全部緩解；②心電圖檢查結(jié)果表明ST段呈弓背向上抬高，R波降低，可伴或不伴有病理性Q波；③血清心肌損傷標(biāo)志物 CK-MB、cTnT超出正常范圍。(2)均屬于首次STEMI發(fā)作，且參與研究前未接受任何相關(guān)抗凝或溶栓治療。(3)自愿參與研究且簽署知情同意書。(4)對治療藥物無過敏史。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①有AMI病史者；②伴有心源性休克或嚴(yán)重左心功能不全者；③患有惡性腫瘤、嚴(yán)重精神疾病、代謝疾病，以及心肝腎肺功能不全、腦卒中、內(nèi)臟出血者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤存在PCI禁忌證或?qū)κ中g(shù)無法耐受者。

1.2治療方法

1.2.1 所有患者入組后通過綠色通道行急診PCI術(shù)，術(shù)前口服阿司匹林300 mg、阿托伐他汀鈣40 mg及氯吡格雷600 mg；于動脈鞘管注射肝素(初始劑量為80 U/kg)手術(shù)過程中每隔1 h補(bǔ)加1000 U，隨后行冠狀動脈造影和PCI術(shù)。PCI術(shù)中若患者血壓低于90/60 mm Hg或較術(shù)前血壓下降超過30 mm Hg，需立即靜脈泵注入多巴胺。術(shù)后6 h開始至術(shù)后7 d，每12 h皮下注射4200 U肝素鈉；術(shù)后服用氯吡格雷75 mg/d、阿司匹林100 mg/d，治療7 d。同時(shí)針對并發(fā)癥給予降壓、常規(guī)降糖藥物控制血糖、采用他汀類藥物降脂治療等針對性治療措施，無禁忌證的患者在24 h后常規(guī)口服β-受體阻滯劑、硝酸酯類藥物及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)治療。

1.2.2 觀察組在此治療基礎(chǔ)上，在PCI術(shù)前給予靜脈滴注1000 mg 9% CP(廠家：河北天成藥業(yè)股份有限公司(國藥準(zhǔn)字H20084021，批號：201612021)，具體方法為將CP加入至100 mL 0.9%生理鹽水中滴注，且45 min內(nèi)滴注完畢)，并在PCI術(shù)后按照以上劑量繼續(xù)給予CP滴注(1次/d)，連續(xù)給藥7 d。

1.3超聲心動圖檢查 所有STEMI患者均于治療前后采用彩色多普勒超聲診斷儀(飛利浦，型號：iE33)進(jìn)行超聲心動圖檢查，探頭頻率設(shè)置為2.5～5.0 MHz?；颊弑３肿髠?cè)臥位，使用探頭二維常規(guī)測量左室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)、左室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室質(zhì)量指數(shù)(LVEMI)。

1.4觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 超聲參數(shù) 兩組患者治療前、術(shù)后30 d常規(guī)心臟超聲檢測LVEDV、LVESV、LVMI及LVEF等。

1.4.2 血清NT-proBNP、hs-CRP、PTX-3和OPN 治療前后空腹采靜脈血4 mL，靜置1 h，使用高速離心機(jī)(廠家：美國貝克曼庫爾特)15 000 r/min離心15 min，分離血清后，使用FX-6MG酶聯(lián)免疫光譜分析儀測定血清NT-proBNP、hs-CRP、PTX-3和OPN水平(試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司)，上述所有操作過程均參照說明書進(jìn)行。

1.4.3 心肌損傷標(biāo)志物 分別于治療前后采用免疫熒光法、化學(xué)發(fā)光法測定CK-MB、cTnT和hs-CRP水平。

1.4.4 PCI術(shù)后30 d的出血事件及MACE發(fā)生情況 MACE包括患者再發(fā)心肌梗死或心絞痛、心力衰竭及死亡等；出血事件主要包括大便隱血、痔瘡出血、鼻出血、牙齦出血及皮下瘀斑等。

2 結(jié)果

2.1一般資料 兩組STEMI患者性別、年齡、吸煙飲酒史、血管病變情況及實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組STEMI患者臨床資料比較

2.2治療前及PCI術(shù)后30 d常規(guī)心臟超聲參數(shù)及NT-proBNP水平 兩組患者治療前LVESVI、LVEDVI、LVMI及NT-proBNP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；術(shù)后30 d，觀察組LVESVI、LVEDVI、LVMI及NT-proBNP水平較治療前和對照組均明顯下降(P<0.05)，LVEF水平明顯升高(P<0.05)。見表2。

表2 兩組STEMI患者治療前、PCI術(shù)后30 d常規(guī)心臟超聲參數(shù)及NT-proBNP比較

2.3心肌損傷標(biāo)志物、炎癥因子 兩組患者治療前心肌損傷標(biāo)志物及炎癥因子hs-CRP水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者CK-MB、cTnT及hs-CRP水平明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組STEMI患者心肌損傷標(biāo)志物及炎癥因子比較

2.4血清PTX-3及OPN水平 兩組患者治療前PTX-3及OPN水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者血清PTX-3及OPN水平明顯下降(P<0.05)，且觀察組下降程度優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組STEMI患者血清PTX-3及OPN表達(dá)水平比較

2.5PCI術(shù)后30 d MACE和出血事件發(fā)生情況 兩組患者術(shù)后30 d內(nèi)均未出現(xiàn)心源性死亡，觀察組MACE總發(fā)生率4.55%(3/66)低于對照組16.67%(11/66)，出血事件發(fā)生率9.09%(6/66)低于對照組24.24%(16/66)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組STEMI患者PCI術(shù)后30 d MACE和出血事件發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討論

目前臨床上治療AMI的有效方法是溶栓治療及PCI術(shù)，特別是急診PCI術(shù)對重建AMI患者冠狀動脈灌注有重要作用。但PCI術(shù)中粥樣硬化斑塊及血栓發(fā)生破裂可能會對患者的心肌毛細(xì)血管產(chǎn)生堵塞，術(shù)后仍會出現(xiàn)再發(fā)心肌梗死、血栓和心力衰竭等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，因此，臨床上常在患者PCI圍術(shù)期采取抗血小板和抗炎治療[8]。另外，PCI術(shù)常會對患者的心肌造成一定程度的損傷，主要表現(xiàn)為心肌損傷標(biāo)志物(CK-MB、cTnT)水平明顯升高，因此，降低患者心肌損傷及改善心肌功能逐漸成為PCI術(shù)后治療的重點(diǎn)研究方向[9]。

CP是機(jī)體細(xì)胞中ATP的一種重要儲存和轉(zhuǎn)運(yùn)形式，對保持心肌細(xì)胞的高能磷酸水平有重要積極意義。當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí)心肌細(xì)胞的有氧能量代謝過程發(fā)生異常，心肌細(xì)胞會消耗掉大量ATP，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡[10]。CP可以轉(zhuǎn)為ATP為細(xì)胞提供能量供應(yīng)，不僅保護(hù)了心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)的完整性，還能有效地維持正常氧化磷酸化水平，對于心肌細(xì)胞凋亡過程有重要抑制作用，因此，維持細(xì)胞的高能磷酸化合物水平是防止細(xì)胞凋亡的重要前提[11]。陳仙芳等[12]研究表明，CP能夠通過直接提供能量供給、保護(hù)線粒體和心肌細(xì)胞離子通道等機(jī)制發(fā)揮心肌保護(hù)功能。

本研究結(jié)果顯示，患者在PCI圍術(shù)期和術(shù)后使用CP后，CK-MB、cTnT及hs-CRP水平明顯下降(P<0.05)，提示CP的應(yīng)用可以有效改善患者心肌損傷程度，降低炎癥反應(yīng)。結(jié)合文獻(xiàn)研究結(jié)果，分析CP的心肌保護(hù)作用機(jī)制可能是：①外源性CP能夠提供心肌細(xì)胞所需的ATP，緩解心肌缺血期間ATP大量降解情況；②CP能夠有效改善心肌細(xì)胞內(nèi)鈣聚集程度，且CP的能量供應(yīng)能夠使Ca2+重新均勻分布，從而有效避免大量Ca2+激活造成的心肌缺血后再灌注及大量氧自由基的生成，進(jìn)而降低心肌的過氧化損害程度；③CP能夠恢復(fù)Ca2+-ATP酶活性，保持心肌的傳導(dǎo)性、興奮性及收縮性；④保護(hù)心肌細(xì)胞膜，增加心肌膜電位穩(wěn)定性。

另外，本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后LVESVI、LVEDVI、LVMI和NT-pro BNP水平均得到明顯改善(P<0.05)；觀察組治療后30 d的MACE總發(fā)生率及出血事件發(fā)生率均明顯低于對照組(P<0.05)。提示患者經(jīng)CP治療后的心功能改善顯著，可能也與CP改善了缺血心肌的能量代謝，從而促進(jìn)心功能的恢復(fù)，改善患者近期預(yù)后有關(guān)[13-15]。

PCI術(shù)后再狹窄是影響STEMI預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵因素，OPN是與PCI術(shù)后再狹窄形成有關(guān)的一種重要血清因子。正常生理情況下，OPN在血清中的表達(dá)量較低，當(dāng)機(jī)體發(fā)生缺血、缺氧及強(qiáng)烈急性應(yīng)激下呈顯著高表達(dá)，且研究證實(shí)，表皮細(xì)胞生長因子及血管緊張素-Ⅱ等可以對OPN的表達(dá)發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[16]。趙士嬌等[17]研究表明，OPN在動脈粥樣硬化斑塊中的多種細(xì)胞中均呈現(xiàn)高表達(dá)，提示OPN與冠狀動脈粥樣硬化的形成、PCI術(shù)后再狹窄及血管重構(gòu)等病理過程存在重要聯(lián)系。

PTX-3作為與機(jī)體炎癥反應(yīng)密切相關(guān)的一種炎性因子，主要表達(dá)于粥樣病變血管的內(nèi)皮細(xì)胞上，有研究[18-19]表明，PTX-3能特異性反映血管炎癥情況，對冠狀動脈斑塊形成及斑塊結(jié)構(gòu)有重要預(yù)測價(jià)值，且與心血管疾病患者的近遠(yuǎn)期預(yù)后相關(guān)。本研究顯示，治療后30 d，觀察組患者PTX-3和OPN水平相較于治療前和對照組明顯下降(P<0.05)，提示CP的應(yīng)用有一定的抗炎作用。

綜上所述，CP可降低STEMI患者PCI術(shù)后血清PTX-3及OPN水平，改善心肌能量代謝和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮心肌細(xì)胞保護(hù)作用及改善患者心功能，減少術(shù)后MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。