不同國際標(biāo)準(zhǔn)化比值區(qū)間的華法林在老年房顫患者中的應(yīng)用效果比較

顏 蕾，趙玉紅（通信作者），吳金霞，李 艷，史嘉煒，寧思思，陳劍鋒,史 婷

（1 上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科 上海 200051）

（2 上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院超聲科 上海 200051）

（3 上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院科教科 上海 200051）

（4 上海國際醫(yī)學(xué)中心藥劑科 上海 200120）

（5 上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海 201203）

隨著人口老齡化，房顫發(fā)生率顯著增加。冠心病合并房顫會(huì)導(dǎo)致心內(nèi)結(jié)構(gòu)異常、心腔內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)紊亂、血液呈高凝狀態(tài)，在心房內(nèi)容易形成附壁血栓。既往研究證實(shí)，老年冠心病患者更易發(fā)生房顫，且卒中發(fā)生率上升3 ～5 倍。房顫引起的心源性卒中是老年群體死亡主要原因之一。華法林是房顫的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)持續(xù)或陣發(fā)性房顫患者，尤其是60 歲以上的患者，如沒有合并其他危險(xiǎn)因素，推薦使用法華林。華法林的用藥不良反應(yīng)主要是出血，因此需要準(zhǔn)確地掌握華法林劑量，密切觀察患者有無出血或出血加重。為了達(dá)到治療有效性，國內(nèi)外指南推薦應(yīng)用抗凝強(qiáng)度檢測(cè)指標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（International Normalized Ratio, INR）監(jiān)測(cè)華法林的使用。本文旨在探討不同的INR 區(qū)間的華法林在老年房顫患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年3 月—2021 年3 月上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院收治的120 例老年非瓣膜病房顫患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組與研究組各60 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），具有可比性，見表1。符合《赫爾辛基宣言》要求。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥65 歲；②符合房顫的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③經(jīng)心電圖及超聲心動(dòng)圖證實(shí)為非瓣膜性疾??；④對(duì)華法林無過敏反應(yīng)；⑤血壓＜180/110 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）；⑥依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他嚴(yán)重疾病，預(yù)估存活時(shí)間＜1 年；②人工瓣膜置換術(shù)后；③感染性心內(nèi)膜炎；④半年內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史；⑤6 月內(nèi)有顱內(nèi)出血、消化道、呼吸道等出血；⑥有嚴(yán)重肝、腎疾病，轉(zhuǎn)氨酶超過正常參考值上限的3 倍，肌酐清除率＜30 mL/min；⑦1 型或脆性糖尿??；⑧參與其他藥物臨床試驗(yàn)。120 例患者中，男性57 例，女性63 例，年齡65 ～86 歲，男性平均年齡（74.47±6.82）歲，女性平均年齡（75.78±7.41）歲。

1.2 方法

兩組患者均采用華法林鈉片（2.5 mg/片，上海信誼制藥生產(chǎn)），起始劑量0.625 ～1.25 mg，每晚1 次，19: 30 單獨(dú)服用，前后2 h 不吃任何食物和藥物。根據(jù)INR 值調(diào)整華法林劑量。對(duì)照組INR 控制在1.6 ～2.0；研究組INR 控制在2.1 ～2.6。凝血功能的檢測(cè)采用日本Sysmex 公司的全自動(dòng)凝血分析儀（SYSMEX CA-7000）。心臟二維超聲的檢測(cè)采用Philips 公司的iE33超聲診斷系統(tǒng)。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效：各癥狀及體征得到改善，無明顯不良反應(yīng)為顯效；各癥狀及體征較前好轉(zhuǎn)，無明顯不良反應(yīng)為有效；未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)為無效。（2）檢測(cè)指標(biāo)：入組患者服用華法林后3 d 采血監(jiān)測(cè)INR,以后每周監(jiān)測(cè)1 次，1 月后改為每月監(jiān)測(cè)1 次，6 月后每2 月監(jiān)測(cè)1 次，至治療結(jié)束。記錄治療前后的血常規(guī)、大小便隱血、肝功能、肌酐清除率。觀察口服華法林初始階段血漿華法林INR 的變化、達(dá)標(biāo)情況。（3）腎功能的評(píng)估：比較兩組對(duì)腎功能的影響。監(jiān)測(cè)服藥前、服藥3 月、6 月、9 月、12 月兩組的肌酐清除率，計(jì)算出每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均值以此作為評(píng)估腎功能的變化。肌酐清除率的計(jì)算采用中國修正的MDRD 方程。肌酐清除率（mL/min·1.73 m） = 186× 血 肌 酐（mg/dL）-1.154× 年 齡（歲）-0.203×0.742×1.233。（4）心室率變化：于治療前及治療12 月后采用動(dòng)態(tài)心電圖觀察心室率變化。（5）不良事件情況：觀察比較兩組出血栓塞等不良事件發(fā)生率，比較兩組患者治療期間顱內(nèi)及全身出血情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組治療總有效率（96.67%）高于對(duì)照組（76.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表2。

表2 兩組老年非瓣膜病房顫患者臨床療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后平均肌酐清除率比較

治療前，兩組肌酐清除率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療6、9、12 個(gè)月，研究組的肌酐清除率均較服藥前略有上升，對(duì)照組肌酐清除率較服藥前有明顯的下降。兩組間比較，研究組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后肌酐清除率比較（± s, mL/min）

2.3 兩組患者治療前后心室率比較

治療前，兩組24 h 心室率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05）；治療后，研究組24 h 心室率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后24 h 心室率比較（± s，次/min）

2.4 兩組患者出血及不良事件發(fā)生情況比較

研究組出血事件總發(fā)生率為20.00%，對(duì)照組出血事件總發(fā)生率為13.33%，兩組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見表5；研究組不良事件總發(fā)生率（3.33%）低于對(duì)照組（46.67%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見表6。

表5 兩組老年非瓣膜病房顫患者出血事件發(fā)生比較[n（%）]

表6 兩組老年非瓣膜病房顫患者不良事件發(fā)生比較[n（%）]

3.討論

華法林可通過抑制肝臟環(huán)氧化還原酶，使無活性的氧化型維生素K 無法還原為有活性的還原VK，阻止其循環(huán)應(yīng)用，從而減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，改善凝血，降低血漿黏稠度。華法林起效一般是在給藥后的24 h 內(nèi)，但作用峰值可能會(huì)延長至72 ～96 h，幾乎能完全通過肝臟代謝，代謝產(chǎn)物同樣有抗凝作用，但作用較微弱，主要通過腎臟排泄。華法林抗凝原則是近段深靜脈血栓患者抗凝治療時(shí)間需長于或等于3 個(gè)月，原因不明的患者至少治療6 個(gè)月。華法林是維生素K 拮抗藥，能阻礙維生素K 參與凝血因子轉(zhuǎn)錄后的分子修飾，阻礙凝血因子前體轉(zhuǎn)化生成活化的凝血因子，以此降低血漿里纖維蛋白原、纖維蛋白和D2 聚體水平，起到預(yù)防血栓的目的。

華法林與血漿白蛋白結(jié)合率較高，其不良反應(yīng)是出血，治療過程中需要不斷檢測(cè)INR，從而調(diào)整華法林用量。健康人群體內(nèi)有完善的血液凝固、抗凝及纖溶系統(tǒng)，血液組織在血管內(nèi)正常流動(dòng)，不出血也不凝固。如果機(jī)體血液凝固加強(qiáng)、抗凝及纖溶系統(tǒng)平衡打破時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)血栓栓塞性疾病。當(dāng)人體心房失去正常的收縮及舒張節(jié)律后，極易發(fā)生血液凝集于心房內(nèi)，從而形成血塊，而血塊隨著血液流動(dòng)，一旦發(fā)生堵塞將引發(fā)嚴(yán)重病變，會(huì)導(dǎo)致出現(xiàn)功能障礙。中風(fēng)高危的患者在治療中極易發(fā)生出血，因此使用華法林時(shí)需要注意患者有無出血，因此對(duì)抗凝藥物的安全性評(píng)估和預(yù)防仍是一個(gè)難題。

臨床認(rèn)為，華法林常規(guī)強(qiáng)度抗凝INR 2.0 ～3.0。不同抗凝強(qiáng)度華法林治療效果存在差異。本文結(jié)果顯示，INR 控制在2.1 ～2.6 時(shí)的華法林劑量引起的房顫患者出血事件發(fā)生率雖高于INR 控制在1.6 ～2.0 的患者，但兩者所引起的出血風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（＞0.05）；較高強(qiáng)度的華法林使用可顯著降低血栓栓塞事件及不良事件發(fā)生，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。均證實(shí)增加華法林的治療強(qiáng)度可以很好減少血栓事件的出現(xiàn)，且并未明顯增多患者的大出血事件的發(fā)生率，安全性較好，因此較高強(qiáng)度的華法林抗凝方案更適用于房顫患者。本文比較了INR控制在2.1～2.6時(shí)與INR 控制在1.6 ～2.0 時(shí)對(duì)腎功能影響發(fā)現(xiàn)，研究組對(duì)腎功能影響小，且腎功能顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。分析原因?yàn)镮NR 的增加能夠充分溶解腎微血栓，改善腎微循環(huán)，因此療效更好。

綜上所述，給予老年非瓣膜房顫患者更高強(qiáng)度的華法林抗凝治療可有效預(yù)防血栓，進(jìn)一步提高患者的腎功能、降低心室率，改善心功能。但應(yīng)遵循個(gè)體化用藥原則，密切監(jiān)測(cè)INR，保證患者用藥安全性。由于隨訪時(shí)間偏短，樣本量較小，可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚，有待后續(xù)進(jìn)一步探究。