乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者分子標(biāo)志物ER、PR、Her-2、Ki-67表達(dá)與病理及預(yù)后的關(guān)系探討

何玉峰，周雪峰，季 祥，李 珊，魯光平（通信作者）

（南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院腫瘤科 江蘇 東臺(tái) 224200）

乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（breast invasive ductal carcinoma,BIDC）屬于乳腺癌（breast carcinoma, BC）中較為多見(jiàn)的一種類型，其發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)，嚴(yán)重威脅患者生命健康。目前關(guān)于BIDC 發(fā)生機(jī)制研究尚在探索中，分子標(biāo)志物在乳腺組織中表達(dá)影響B(tài)IDC 浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移情況。雌激素受體（estrogen receptor, ER）、人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2（human epidermal growth factor receptor-2, Her-2）和細(xì)胞增殖抗原標(biāo)記物Ki-67 能評(píng)定BC 生物學(xué)行為，在治療和預(yù)后等方面上有重要價(jià)值。孕激素受體（progesterone-receptor, PR）表達(dá)與雌孕激素的作用關(guān)系密切，影響B(tài)C 發(fā)生和發(fā)展。本文選取南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院2019 年1 月—2020 年12 月診治的BIDC 患者，檢測(cè)分子標(biāo)志物ER、PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)，旨在分析其病理特征與之相關(guān)性，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取南通大學(xué)附屬東臺(tái)醫(yī)院2015 年1 月—2020 年12 月BIDC 患者96 例?；颊吣挲g42 ～76 歲，平均年齡（58.28±16.37）歲；左側(cè)40 例，右側(cè)56 例。符合《赫爾辛基宣言》要求。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①組織病理確診；②符合《診斷病理學(xué)》中關(guān)于BIDC 診斷標(biāo)準(zhǔn)；③首次確診患者；④依從性較好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期、哺乳期患者；②活動(dòng)性出血的患者；③抑郁癥患者；④紅斑狼瘡患者。

1.2 方法

（1）病理特征：采用問(wèn)卷調(diào)查患者年齡、性別、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AJCC 臨床分期。（2）ER、PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)：細(xì)針抽取BC 組織，使用EnvisionTMSystems 軟件對(duì)BC 組織樣本進(jìn)行分析，同時(shí)ER、PR、Her-2、Ki-67 等指標(biāo)值使用SP 二步法進(jìn)行檢測(cè)。具體操作：切片脫蠟至水后0.3% HO甲醇處理切片后水洗；抗原修復(fù)后PBS 沖洗，加入抗體孵育過(guò)夜；清洗后加入酶標(biāo)抗兔/鼠，復(fù)合物孵育；清洗后DAB-HO孵育5 ～10 min；清洗后Harris 蘇木素染核5 ～10 min；水洗，分化，藍(lán)化，脫水，透明并封固。預(yù)后：隨訪1 年統(tǒng)計(jì)患者死亡和病死情況。

1.3 觀察指標(biāo)

分析ER、PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)與BIDC 病理特征及預(yù)后的關(guān)系及ER 與PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2.結(jié)果

2.1 ER、PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)與BIDC 病理特征關(guān)系分析

PR、Her-2 表達(dá)情況與組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AJCC 分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），Ki-67 表達(dá)情況與AJCC 分期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 ER、PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)與BIDC 病理特征關(guān)系分析[n（%）]

2.2 BIDC 組織ER、PR、Her-2 及Ki-67 表達(dá)相關(guān)性分析

Speaman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ER 與PR 正相關(guān)，ER與Her-2 和Ki-67 負(fù)相關(guān)（＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 BIDC 組織ER、PR、Her-2 及Ki-67 表達(dá)相關(guān)性分析

2.3 ER、PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)與BIDC 預(yù)后的關(guān)系

96 例患者中經(jīng)隨訪有13 例死亡（13.5%），其中ER 和Ki-67 表達(dá)與BIDC 預(yù)后關(guān)系密切，其陽(yáng)性患者病死率高于陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）；PR 和Her-2 陽(yáng)性和陰性病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＞0.05），見(jiàn)表3、圖1 ～4。

表3 ER、PR、Her-2、Ki-67 表達(dá)與BIDC 預(yù)后的關(guān)系

圖1 ER 與生存時(shí)間的關(guān)系

圖2 PR 與生存時(shí)間的關(guān)系

圖3 Her 與生存時(shí)間的關(guān)系

圖4 Ki-67 與生存時(shí)間的關(guān)系注：ER，雌激素受體；Her-2，人類表皮生長(zhǎng)因子受體2；PR，孕激素受體。

3.討論

BIDC 屬于激素類疾病，其主要依賴體內(nèi)的雌激素和孕激素實(shí)現(xiàn)腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散。年齡、性別、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AJCC 臨床分期等與分子表達(dá)是BIDC 臨床病理特征的主要影響因素。ER、PR 存在乳腺上皮細(xì)胞中，密切參與乳腺細(xì)胞的分裂過(guò)程。既往數(shù)據(jù)顯示，BIDC 與ER、PR 表達(dá)有關(guān)。ER 與PR 之間的表達(dá)相類似，兩者的高表達(dá)能夠提示BC 的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移進(jìn)程。Her-2 常作為BC 預(yù)后的分子標(biāo)志物，其高表達(dá)預(yù)示腫瘤細(xì)胞更容易擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。Ki-67 屬于增值細(xì)胞核抗原的一種，具備體現(xiàn)癌細(xì)胞增殖的特性，除靜止期細(xì)胞外，在增殖細(xì)胞周期活動(dòng)期均可檢測(cè)，在細(xì)胞分裂、增殖的研究中具有重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67的表達(dá)BC 分化程度和侵襲等有關(guān)，其陽(yáng)性表達(dá)預(yù)示腫瘤惡性程度高，容易侵襲和轉(zhuǎn)移。

本文結(jié)果顯示，ER 水平表達(dá)與BIDC 癌患者年齡、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AJCC 分期無(wú)相關(guān)性；PR、Her-2 水平表達(dá)與BIDC 組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AJCC分期有關(guān)，Ki-67 表達(dá)與BIDC 的AJCC 分期有關(guān)。分析原因可能是ER、PR 陽(yáng)性表達(dá)作用于BIDC 其高表達(dá)能促使腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)等，但僅協(xié)同起效，不能直接影響；Her-2、Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)會(huì)提升細(xì)胞增殖能力，加快疾病進(jìn)程的速度，增加腫瘤分期和分級(jí)。Speaman 相關(guān)性分析結(jié)果顯示，ER 與PR 正相關(guān)，與Her-2 及Ki-67 負(fù)相關(guān)（＜0.05）。其中ER 和Ki-67 表達(dá)與BIDC 預(yù)后關(guān)系密切，其陽(yáng)性患者病死率高于陰性患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（＜0.05）。提示Her-2 及Ki-67 在BC 組織中的表達(dá)可能具有一定的一致性。

綜上所述，BIDC 分子標(biāo)志物ER、Her-2、Ki-67、PR陽(yáng)性表達(dá)與腫瘤病理相關(guān)，其中ER 和Ki-67 陽(yáng)性表達(dá)可增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)，在BIDC 生存預(yù)后中具有一定的預(yù)測(cè)作用。