子癇前期科學(xué)防控專家共識

王聰慧，孔祥東（通信作者）

（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院遺傳與產(chǎn)前診斷中心 河南 鄭州 450000）

子癇前期是一種妊娠期高血壓相關(guān)疾病，全球發(fā)病率約為2%～8%，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及胎兒死亡的主要原因之一。子癇前期科學(xué)防控有助于保障母胎安全與健康。中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會妊娠期高血壓疾病學(xué)組《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》，2019 年國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics, FIGO）關(guān)于妊娠早期篩查與預(yù)防子癇前期臨床實用指南（以下簡稱“FIGO 指南”）等國內(nèi)外指南均對子癇前期防治給予指導(dǎo)性意見。子癇前期的預(yù)防主要包括風(fēng)險評估及篩查、預(yù)防和孕產(chǎn)婦管理等3 個方面。隨著檢測技術(shù)的進步，子癇前期風(fēng)險評估從最初單純依靠母體風(fēng)險因素發(fā)展到結(jié)合多指標(biāo)進行優(yōu)化。應(yīng)孕婦防治用藥的需要，子癇前期檢測窗口提前至孕早期，在不同孕周采用不同檢測方法逐漸成為可能。但風(fēng)險評估和篩查現(xiàn)行國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，實際工作中遇到的問題難以達成共識，不同指南和臨床機構(gòu)還未形成統(tǒng)一意見。針對子癇前期診療過程中的具體問題，河南省各級妊娠期高血壓及相關(guān)疾病領(lǐng)域?qū)＜一谂R床操作實踐、文獻綜述和專家研討等多種形式，對子癇前期的風(fēng)險評估及篩查、用藥預(yù)防以及子癇前期孕產(chǎn)婦管理等方面提出建議，以期為子癇前期科學(xué)防控提供指導(dǎo)和參考。

1.方法

本共識廣泛征集產(chǎn)科專家、臨床檢驗專家等關(guān)注的子癇前期相關(guān)問題，共識討論專家組基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床經(jīng)驗，系統(tǒng)檢索中國知網(wǎng)、萬方、維普及PubMed數(shù)據(jù)庫中的前瞻性隊列、隨機對照、系統(tǒng)評價和Meta 分析，檢索時間為建庫至2022 年5 月12 日。結(jié)合我國發(fā)展現(xiàn)狀，經(jīng)過問題收集、研討和文獻總結(jié)等，組織專家共經(jīng)過5 次正式討論，形成此共識。共識推薦強度由推薦級別及證據(jù)等級組成。推薦級別：Ⅰ類（應(yīng)當(dāng)實施），已證實和（或）公認有效；Ⅱa 類（實施是適當(dāng)?shù)模?，有關(guān)證據(jù)和（或）觀點傾向于有效；Ⅱb 類（可以考慮），有關(guān)證據(jù)和（或）觀點尚不能充分說明有效；Ⅲ類（無益或有害），已證實和（或）公認無效并在有些病例可能有害，不推薦應(yīng)用。

2.共識建議

本共識共包含3 個部分，主要包括對子癇前期的風(fēng)險評估及篩查方法進行更新調(diào)整、子癇前期預(yù)防和孕產(chǎn)婦管理措施進行完善補充等方面。

2.1 子癇前期的風(fēng)險評估及篩查

子癇前期是孕產(chǎn)婦死亡的主要原因之一，嚴重危害母嬰健康，是世界范圍內(nèi)的公共衛(wèi)生問題。通過早期確定高危人群，并及時適量給予阿司匹林干預(yù)可以有效減少因子癇前期導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡，因此子癇前期風(fēng)險評估和早期篩查是子癇前期防治首先要考慮的問題。

2.1.1 子癇前期風(fēng)險評估及篩查建議初檢孕周 子癇前期的發(fā)病機制尚未闡明，臨床缺乏有效的防治手段，子癇前期早期預(yù)測對改善母嬰不良妊娠結(jié)局尤為重要。2018 年國際婦產(chǎn)科超聲協(xié)會（International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology, ISUOG）子癇前期超聲篩查和隨訪指南（以下簡稱“ISUOG 指南”）和2019 年FIGO 指南均推薦所有孕婦應(yīng)在11 ～13周進行子癇前期篩查。2020 年我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》并沒有給出建議的初檢孕周。通過參考國外指南及國內(nèi)的診療情況，國內(nèi)孕婦一般于11 ～13周，完成NT 檢查，胎兒已相對穩(wěn)定，所以建議孕早期風(fēng)險評估時間確定在孕11 ～13周。

專家共識：子癇前期風(fēng)險評估及篩查建議初檢孕周為11 ～13周。（推薦級別：Ⅱa 類）

2.1.2 子癇前期風(fēng)險評估及篩查建議檢測方法和適用孕周 （1）子癇前期的風(fēng)險評估從最初單純依靠風(fēng)險因素發(fā)展到結(jié)合多指標(biāo)進行優(yōu)化。研究表明，由于子癇前期的復(fù)雜性，基于母體風(fēng)險因素的傳統(tǒng)篩查方法預(yù)測性能有限，目前最優(yōu)的篩查方案是結(jié)合母體風(fēng)險因素、生物物理指標(biāo)和血液生化指標(biāo)等進行多指標(biāo)綜合預(yù)測。2021 年國際妊娠高血壓研究學(xué)會（International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy, ISSHP）關(guān)于妊娠期高血壓疾病的分類、診斷和管理實踐建議（以下簡稱“ISSHP 實踐建議”）推薦聯(lián)合母體危險因素、血壓、胎盤生長因子（placental growth factor, PlGF）和子宮動脈搏動指數(shù)（uterine artery pulsatility index, UTPI）預(yù)測子癇前期。2018 年ISUOG 指南推薦使用母體風(fēng)險因素+平均動脈壓（mean artery pressure, MAP）+UTPI+PlGF，可有效篩查子癇前期危險人群，孕早期篩查和干預(yù)可降低圍產(chǎn)費用。2019 年FIGO 指南推薦全部孕婦應(yīng)在孕早期聯(lián)合篩查子癇前期，最優(yōu)篩查方案：母體因素+MAP+UTPI+PlGF[可含妊娠相關(guān)蛋白A（pregnancyassociated plasma protein-A, PAPP-A）]，當(dāng)無法測量PlGF 和UTPI 時，可用PAPP-A 篩查高風(fēng)險孕婦。同年英國國家健康和臨床優(yōu)化研究所（National Institute for Health and Care Excellence, NICE）關(guān)于妊娠期高血壓的診斷和管理指南（以下簡稱“NICE 指南”）推薦應(yīng)用full PIERS 模型和PREP-S 模型進行子癇前期風(fēng)險評估。2020 年我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》也推薦聯(lián)合孕婦風(fēng)險因素、MAP、PlGF及UTPI進行預(yù)測。但是由于種族、環(huán)境等諸多因素影響，目前世界范圍內(nèi)尚無公認的評估模型。研究報道，以經(jīng)過國際驗證的英國胎兒醫(yī)學(xué)基金會（The Fetal Medicine Foundation,FMF）競爭風(fēng)險模型為代表，該模型可確定90%將發(fā)生早發(fā)型子癇前期（因子癇前期進展而在34 周前終止妊娠的病例診斷為早發(fā)型子癇前期）的妊娠11 ～13 周孕婦，以及約75%將發(fā)生子癇前期早產(chǎn)的孕婦，陽性篩查率為10%，該預(yù)測方法較大提高了早發(fā)型子癇前期的檢出率，但對晚發(fā)型子癇前期檢出率依然較低。同時，該模型中UTPI 和PlGF 檢測不屬于常規(guī)檢查項目，多個標(biāo)志物的聯(lián)合預(yù)測提高了檢測成本和操作復(fù)雜程度。上述研究說明子癇前期評估模型還需進一步優(yōu)化和大數(shù)據(jù)研究論證。

（2）子癇前期在不同的孕期采用不同的檢測方法逐漸成為新的趨勢。既往較多子癇前期研究的預(yù)測孕期接近于發(fā)病時間錯過了早期糾正胎盤、母體血管功能障礙及改善胎兒預(yù)后的良好時機，其預(yù)測對改變?nèi)焉锝Y(jié)局已無能為力，越來越多的研究致力于子癇前期患者早孕期及中孕期血清生化的改變。研究報道從孕8 ～12 周開始到孕晚期（結(jié)束妊娠），患有子癇前期的孕婦體內(nèi)PlGF 濃度水平一直明顯低于正常孕婦。同時，子癇前期的發(fā)病與可溶性fms 樣酪氨酸激酶1（soluble fms-like tyrosine kinase 1，sFlt-1）異常高水平有關(guān)，可應(yīng)用于孕20 周之后子癇前期的短期預(yù)測及輔助診斷。這些生化指標(biāo)在不同孕周檢測的適用性，使子癇前期的早期篩查和孕期監(jiān)測成為可能。

（3）新的子癇前期檢測方法正在逐步從科學(xué)研究到臨床應(yīng)用。研究發(fā)現(xiàn)子癇前期患者的尿液和胎盤組織中含有大量淀粉樣錯誤折疊蛋白和蛋白聚合物，通過其與剛果紅結(jié)合的特性，可以預(yù)測并診斷子癇前期。同時多項研究表明，胎兒游離DNA 可作為子癇前期風(fēng)險預(yù)測指標(biāo)，胎兒游離DNA 比例、胎盤特征DNA 甲基化等可以推斷孕婦的子癇前期發(fā)病風(fēng)險。綜合以上檢測方法，經(jīng)討論評估，形成共識如下。

專家共識：孕早期（11 ～13周）：通過NT 確定孕周后，聯(lián)合風(fēng)險因素、PlGF、MAP、PAPP-A 和UTPI 進行風(fēng)險評估。孕中晚期（14 周至分娩）：尿液錯誤折疊蛋白進行風(fēng)險分級，血清學(xué)指標(biāo)sFlt-1/PlGF 比值進行短期預(yù)測和輔助診斷。（推薦級別：Ⅱa 類）

注：研究表明，sFlt-1/PlGF 比值對短期預(yù)測子癇前期具有臨床價值，sFlt-1/PlGF 比值≤38 時排除1 周內(nèi)的子癇前期的陰性預(yù)測值為99.3%，sFlt-1/PlGF 比值＞38 時預(yù)測4 周內(nèi)的子癇前期的陽性預(yù)測值為36.7%；目前多指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測主要應(yīng)用于對早發(fā)型子癇前期的預(yù)防，對于晚發(fā)型子癇前期仍需大樣本的臨床試驗研究。適用于中國人群的孕期各階段風(fēng)險預(yù)測模型及閾值設(shè)定仍需通過大規(guī)模前瞻性臨床研究確定。

2.1.3 血清學(xué)指標(biāo)PlGF 檢測效能 子癇前期風(fēng)險評估，傳統(tǒng)的基于母體因素的評估方法和新應(yīng)用于臨床的PlGF 等血清學(xué)指標(biāo)評估方法如果出現(xiàn)矛盾，如何處理？PlGF 是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）家族中的一員，由合體滋養(yǎng)層細胞合成，可以促進新生血管生成，屬于血管生成因子，對胚胎發(fā)育有重要作用，是子癇前期預(yù)測重要血清學(xué)指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)PlGF 的診斷準(zhǔn)確率差異很大，45%～95%，可能與人群類型、分析平臺等相關(guān)，PlGF 的檢測效能還需要大規(guī)模前瞻性臨床研究進行評估。

專家共識：鑒于PlGF 的診斷準(zhǔn)確率差異性，母體因素和PlGF 等血清學(xué)指標(biāo)評估如果出現(xiàn)矛盾，應(yīng)慎重評估PlGF 實際臨床檢測效能，根據(jù)臨床檢測條件，引入其他指標(biāo)進行綜合判斷，有條件的機構(gòu)建議多指標(biāo)聯(lián)合篩查。（推薦級別：Ⅰ類）

2.2 子癇前期預(yù)防：科學(xué)規(guī)范應(yīng)用阿司匹林

研究報道，子癇前期或者胎兒生長受限風(fēng)險患者阿司匹林預(yù)防隨機對照實驗，證實了阿司匹林預(yù)防子癇前期的有效性，開啟了之后數(shù)十年探討阿司匹林預(yù)防胎盤相關(guān)妊娠并發(fā)癥研究。但由于納入的風(fēng)險人群、開始使用阿司匹林的孕周、阿司匹林的使用劑量等多種因素的影響，各研究結(jié)論并不完全一致。

2.2.1 子癇前期預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林的用藥人群選擇 2018 年ISSHP 實踐建議推薦對有子癇前期史、慢性高血壓、糖尿病、BMI ＞30 kg/m、抗磷脂綜合征以及輔助生殖的孕婦應(yīng)用阿司匹林。2019 年NICE 指南推薦的用藥人群是含有1 條高危因素（妊娠期高血壓疾病史、慢性腎病、自身免疫性疾病、糖尿病、慢性高血壓等）或2 條以上中危因素（初產(chǎn)婦、年齡＞40 歲、BMI ＞35 kg/m，兩次妊娠間隔＞10 年，子癇前期家族史，多胎妊娠）。2019 年FIGO 指南以及2020 年美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會（American College of Obstetricians and Gynecologists, ACOG）關(guān)于妊娠期高血壓和子癇前期指南（以下簡稱“ACOG 指南”）均建議對有子癇前期風(fēng)險因素的孕婦預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林，。我國《妊娠期高血壓疾病診治指南2020》推薦對有子癇前期史，尤其是較早發(fā)生子癇前期史或重度子癇前期史孕婦，對有胎盤疾病史如胎兒生長受限（FGR）、胎盤早剝病史，存在腎臟疾病及高凝狀況等子癇前期高危因素的孕婦預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林。正常妊娠初產(chǎn)婦（妊娠13 ～26 周）阿司匹林預(yù)防前瞻性研究顯示，收縮壓為120 ～134 mmHg（1 mmHg ≈0.133 kPa）亞組中，服用阿司匹林孕婦獲益最大，而健康初產(chǎn)婦不應(yīng)作為孕期使用阿司匹林預(yù)防子癇前期的潛在人群。Meta 分析研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林可以使子癇前期的發(fā)生率降低約10%，但主要的作用在于降低重度以及早產(chǎn)子癇前期的發(fā)生率，而且阿司匹林對子癇前期發(fā)病率有劑量效應(yīng)且與服藥孕周相關(guān)。國內(nèi)研究也報道阿司匹林對于降低重度及早發(fā)型子癇前期作用較好，但還需更多臨床前及臨床研究證實。以上研究均說明子癇前期預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林的局限性。基于河南省的實際情況，在臨床工作中，應(yīng)慎重看待阿司匹林對子癇前期的預(yù)防效果，不應(yīng)采取模式化的預(yù)防措施而造成阿司匹林的濫用。

專家共識：建議僅對高危人群預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林，應(yīng)該綜合其他預(yù)防措施進行個體化預(yù)防：（1）注意控制影響胎盤建立的內(nèi)在因素及改善孕期營養(yǎng)、控制合并癥等外在因素；（2）進一步開展針對不同風(fēng)險人群應(yīng)用阿司匹林預(yù)防子癇前期的有效性研究，以更精細化預(yù)防子癇前期。（推薦級別：Ⅱa 類）

2.2.2 子癇前期預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林的停藥時間 2019 年FIGO 指南推薦被確定為子癇前期高風(fēng)險的孕婦阿司匹林預(yù)防性應(yīng)用應(yīng)從妊娠11 ～14周開始使用直到妊娠36 周、分娩時或被診斷為子癇前期時為止。2019 年NICE 指南推薦從妊娠12 周開始口服阿司匹林（75 ～150 mg/d）直至分娩。2019 年ACOG 指南推薦應(yīng)在妊娠12 ～28 周（最好是16 周之前）開始使用小劑量（81 mg/d）阿司匹林直至分娩。我國《妊娠期高血壓疾病診治指南（2020）》推薦對在妊娠早中期（12 ～16 周）開始每天服用阿司匹林（50 ～150 mg），依據(jù)個體因素決定用藥時間，預(yù)防性應(yīng)用可維持到妊娠26 ～28 周。目前為止，綜合各指南及共識，子癇前期預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林的用藥時間從孕早期-分娩或確診子癇前期不等，考慮阿司匹林主要是推遲早發(fā)型子癇前期（因子癇前期進展而在34 周前終止妊娠的病例診斷為早發(fā)型子癇前期）的發(fā)病時間，因此專家建議：子癇前期預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林用藥時間至少維持至34 周。

專家共識：子癇前期預(yù)防性應(yīng)用阿司匹林用藥時間至少維持至34 周。（推薦級別：Ⅱa 類）

3.子癇前期孕產(chǎn)婦管理

子癇前期孕產(chǎn)婦管理是否可以將子癇前期納入產(chǎn)前篩查。子癇前期是臨床急危重癥之一，病因不清，病情復(fù)雜，給診療帶來很大影響。子癇前期分類分層分級管理是科學(xué)防控的關(guān)鍵。2018 年ISSHP 實踐建議支持將子癇前期早期風(fēng)險篩查納入當(dāng)?shù)卦挟a(chǎn)期保健系統(tǒng)。我國《母嬰安全行動提升計劃（2021—2025 年）》中明確提出：要規(guī)范開展孕產(chǎn)婦妊娠風(fēng)險篩查和評估，注重多學(xué)科聯(lián)合動態(tài)評估和管理，強化產(chǎn)后風(fēng)險評估，規(guī)范有序開展產(chǎn)前篩查和產(chǎn)前診斷。分類分層分級建立子癇前期綜合管理方案勢在必行。分類管理有利于針對性的臨床干預(yù)，從而達到預(yù)防到診療效益最大化，并有可能推動基礎(chǔ)研究的發(fā)展。分層管理是對疾病發(fā)展線索步步為營、層層設(shè)防，包括風(fēng)險因素排查，風(fēng)險預(yù)測及監(jiān)控，首發(fā)癥狀識別，靶器官保護等。分級管理意在醫(yī)療資源整合全面優(yōu)化診療，包括醫(yī)院級別間的分級管理，各級醫(yī)療團隊整體水平整合及提升醫(yī)生水平等。

由于河南省地緣遼闊，人口眾多，各地經(jīng)濟發(fā)展不平衡，各級各地醫(yī)院醫(yī)師的基礎(chǔ)條件和救治能力存在很大的差異，給子癇前期管理的具體實施帶來了巨大的挑戰(zhàn)。值得注意的是2017 年4 月河南省人民政府公布了2017 年全省十件重點民生實事工作方案中，明確規(guī)定了要實施“免費開展出生缺陷產(chǎn)前篩查和新生兒疾病篩查”。2018 年5 月起河南省婦幼健康服務(wù)信息管理系統(tǒng)全面投入使用，確?！疤岣邒D女兒童健康保障水平”省重點民生實事數(shù)據(jù)的實時錄入、實時報送、實時統(tǒng)計，實現(xiàn)全省各類婦幼健康服務(wù)信息系統(tǒng)與國家婦幼信息平臺的順利對接。專家經(jīng)討論認為，根據(jù)各地的具體實際情況，采用不同的篩查策略在孕早期即對所有孕婦進行子癇前期風(fēng)險評估及篩查，是目前適合河南地區(qū)的經(jīng)濟可靠的子癇前期風(fēng)險評估模式，具體篩查方案可以依據(jù)當(dāng)?shù)蒯t(yī)療條件適當(dāng)調(diào)整，同時需嚴格落實子癇前期孕產(chǎn)婦分類分層分級管理制度。

專家共識：將子癇前期納入產(chǎn)前篩查范疇，依托河南省婦幼健康管理平臺，搭建覆蓋河南省全省的孕產(chǎn)婦三級保健管理網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，實現(xiàn)病歷、檢驗結(jié)果共享。建議對于所有孕產(chǎn)婦實行篩查，特別是對于有子癇前期風(fēng)險因素孕婦實行應(yīng)查盡查，及早篩查。對于篩查評估為高風(fēng)險的孕婦標(biāo)記為黃色，專人專案管理，轉(zhuǎn)診至二級及以上醫(yī)療機構(gòu)進行孕產(chǎn)婦保健或分娩。對于確診為子癇前期的孕婦標(biāo)記為橙色，專人專案、全程管理、動態(tài)監(jiān)管，轉(zhuǎn)診至縣級以上危重孕產(chǎn)婦救治中心接受孕產(chǎn)婦保健服務(wù)，三級醫(yī)療機構(gòu)完成住院分娩。使所有子癇前期高風(fēng)險孕婦及可疑子癇前期孕婦形成閉環(huán)管理，從而減少因為子癇前期或相關(guān)并發(fā)癥導(dǎo)致的孕產(chǎn)婦死亡。（推薦級別：Ⅱa 類）

參與本共識制定與討論的專家（按姓氏拼音排序）：陳小江（南陽市臥龍區(qū)婦幼保健院婦科 河南 南陽 473000），程曉艷（信陽市婦幼保健院產(chǎn)科 河南 信陽 464000），陳忠平（信陽市人民醫(yī)院產(chǎn)科 河南 信陽 464000），馮杏琳（開封市婦產(chǎn)醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳科 河南 開封 475000），高玉青（周口市中心醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心 河南 周口 466000），郭玉生（鶴壁市婦幼保健院婦產(chǎn)科 河南 鶴壁 458000），孔祥東（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院遺傳與產(chǎn)前診斷中心 河南 鄭州 450000），林明（洛陽市婦幼保健院產(chǎn)科 河南 洛陽 471000），宋婕萍（湖北省婦幼保健院優(yōu)生遺傳科 湖北 武漢 430070），王愛玲（ 焦作市婦幼保健院產(chǎn)科 河南 焦作 454150），王聰慧（鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院遺傳與產(chǎn)前診斷中心 河南 鄭州 450000），王慧玲（新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科 河南 新鄉(xiāng) 453000），王艷麗（河南省生殖健康技術(shù)研究院優(yōu)生遺傳科 河南 鄭州 450000），韋德華（濮陽市婦幼保健院遺傳與產(chǎn)前診斷中心 河南 濮陽 457000），徐文華（固始縣婦幼保健院外科 河南 信陽 464000），薛秀珍（河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科 河南 洛陽 471000），姚利（南陽市中心醫(yī)院產(chǎn)科 河南 南陽 473000），楊少哲（漯河市中心醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心 河南 漯河 462000），楊小風(fēng)（鄭州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科 河南 鄭州 450000），元媛（安陽市婦幼保健院婦產(chǎn)科 河南 安陽 455000），朱寶生（云南省第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)遺傳科 云南 昆明 650000），張富青（鄭州市婦幼保健院生殖遺傳科 河南 鄭州 450000），張亞莉（商丘市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科 河南 商丘 476000）