膈下逐瘀湯加減治療氣滯血瘀型原發(fā)性肝癌近期療效及對肝功能、血清腫瘤標(biāo)志物的影響

馬春雷 李方玲 閆軍堂

(1.北京老年醫(yī)院中醫(yī)科，北京 100095；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)經(jīng)方中心，北京 100029)

原發(fā)性肝癌是常見的惡性腫瘤，主要出現(xiàn)在肝細(xì)胞和肝膽管內(nèi)，臨床表現(xiàn)為腹脹、肝區(qū)疼痛及全身乏力，病情嚴(yán)重者可伴有黃疸、上消化道出血和低熱癥狀，晚期可有肝外轉(zhuǎn)移，對患者生命造成威脅[1-3]。目前,臨床尚無根治此病的方法，手術(shù)可切除腫瘤組織，控制疾病進(jìn)展，但成功率不高，對患者預(yù)后改善不明顯。氣滯血瘀證為原發(fā)性肝癌的主要證型，由肝氣郁結(jié)，氣血瘀滯所致，應(yīng)以行氣活血，化瘀消積為治療原則[4-5]。膈下逐瘀湯出自《醫(yī)林改錯》，活血祛瘀、破癥消結(jié)作用明顯，多用于治療肝郁氣結(jié)、瘀血阻滯所致的病證[6]。本研究在化療的基礎(chǔ)上加用膈下逐瘀湯治療氣滯血瘀型原發(fā)性肝癌48例,并與化療治療48例對照觀察,結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年2月至2021年10月北京老年醫(yī)院腫瘤科住院的氣滯血瘀型原發(fā)性肝癌患者96例，采用奇偶數(shù)法平均分為2組。治療組48例，男23例，女25例；年齡42～80歲，平均(61.72±7.54)歲；病程5～20個月，平均(11.98±2.32)個月；肝細(xì)胞肝癌47例，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌1例；肝功能Child-Pugh分級[1]：A 級 33 例，B 級 15 例；中國肝癌分期方案(China liver cancer staging，CNLC)分期[1]:Ⅰa期11例,Ⅰb期 12 例,Ⅱa期8例,Ⅱb 期6例,Ⅲa 期6例，Ⅲb期5例。對照組48例，男27例，女21例；年齡40～85歲，平均(62.37±7.18)歲；病程6～18個月，平均(11.72±2.12)個月；肝細(xì)胞肝癌46例，肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌2例；肝功能Child-Pugh分級：A 級 31例，B 級 17 例；CNLC分期：Ⅰa期10例，Ⅰb期13例，Ⅱa期8例，Ⅱb期7例，Ⅲa期7例，Ⅲb期3例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷：根據(jù)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版) 》[7]，結(jié)合病史、臨床癥狀、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)檢查及病理學(xué)檢查確診。中醫(yī)診斷：依據(jù)《肝癌中西醫(yī)綜合治療》[8]、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]辨證為氣滯血瘀型。主癥：肝區(qū)脹痛或刺痛；次癥：痛如針刺，可轉(zhuǎn)移至背部，夜間更甚；兼癥：腹脹，食欲不振，疲乏倦怠，大便溏??；舌脈：舌有瘀點(diǎn)或瘀斑，苔薄白或薄黃，脈沉細(xì)或弦澀。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 年齡>18歲；對本研究所用方法可耐受；預(yù)計生存期在1年以上；意識狀態(tài)良好，主動配合治療；肝功能Child-Pugh分級A、B級；未經(jīng)其他方法治療；患者均知情同意本研究的治療方案，自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 心、腎等重要臟器病變嚴(yán)重者；正在接受其他治療者；資料不完整，研究進(jìn)展不順利者；合并有其他腫瘤、嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重感染及其他器質(zhì)性病變者；合并患有導(dǎo)致肝功能障礙的其他疾病者；合并重大精神疾患不能配合完成研究。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予FOLFOX4方案化療。注射用奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093487)85 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250～500 mL中靜脈滴注，第1天；亞葉酸鈣注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20000584)200 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液250 mL中靜脈滴注，第1～2天；氟尿嘧啶注射液(悅康藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H11020237)200 mg/m2，加入5%葡萄糖注射液100 mL中靜脈推注，然后以600 mg/m2加入5%葡萄糖注射液140 mL中持續(xù)泵入(5 mL/h)，連續(xù)22 h，第1～2天。14 d為1個化療周期，共治療4個周期。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加膈下逐瘀湯加減。藥物組成：當(dāng)歸、川芎各15 g，赤芍、桃仁、牡丹皮、紅花各10 g，郁金、香附、柴胡、炙甘草各6 g。加減：頭暈者加菊花、天麻各10 g；發(fā)熱者加生地黃20 g；腹脹者加川楝子、木香各10 g；腰膝痠軟者加杜仲30 g；黃疸者加茵陳30 g、虎杖20 g；嘔吐者加竹茹、黃連各10 g。每日1劑，水煎2次取汁400 mL，分早、晚2次溫服，連續(xù)服用8周。

1.4 觀察指標(biāo)及方法

1.4.1 腫瘤標(biāo)志物水平 分別于治療前、后抽取2組患者空腹肘靜脈血3～5 mL，離心處理(速度、時長和半徑分別為3500轉(zhuǎn)/min、10 min和14 cm)，取上層清液待檢。采用放射免疫法(美國雅培公司生產(chǎn)的免疫發(fā)光流水線及配套試劑)測定甲胎蛋白、癌胚抗原水平。

1.4.2 肝功能指標(biāo) 按照1.4.1項(xiàng)方法采血、離心處理，采用全自動生化分析儀(美國貝克曼庫爾特有限公司)檢測總膽紅素(TBiL)、直接膽紅素(DBiL)、白蛋白(ALB)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)、堿性磷酸酶(ALP)的水平。

1.5 近期療效標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解：肝功能指標(biāo)均得到明顯改善，經(jīng)CT掃描可見病灶完全消失；部分緩解：病灶面積縮減50%以上，連續(xù)28 d內(nèi)未出現(xiàn)新病灶；穩(wěn)定：原有病灶未繼續(xù)擴(kuò)大，也無縮小跡象；進(jìn)展：與原有病灶比較，現(xiàn)有病灶面積增加25%以上，或出現(xiàn)新病灶[10]。總緩解率=(完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組近期療效比較 治療組總緩解率為56.25% (27/48) ,對照組總緩解率為33.33%(16/48)，2組總緩解率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組高于對照組。見表1。

表1 2組近期療效比較 例(%)

2.2 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較 治療后2組血清甲胎蛋白及癌胚抗原水平均較本組治療前降低，且治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較 治療后，2組TBiL、DBiL、ALT、GGT、ALP水平均較本組治療前下降，ALB水平均較本組治療前升高，且治療組TBiL、DBiL、ALT、GGT、ALP水平均低于對照組，ALB水平高于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后肝功能指標(biāo)水平比較

3 討論

原發(fā)性肝癌在惡性腫瘤中的發(fā)生率和致死率都比較高。手術(shù)切除是其首選治療手段，但多數(shù)患者就診時已為中晚期，失去了手術(shù)機(jī)會。目前，臨床主要是通過化療緩解癥狀，延緩其進(jìn)展。奧沙利鉑屬于第3代鉑類抗癌藥，有較強(qiáng)的DNA結(jié)合作用，且細(xì)胞毒性更強(qiáng)，其與亞葉酸鈣和氟尿嘧啶組成的FOLFOX4化療方案在臨床上已用于多種癌癥的治療，如腸癌、胃癌等，對原發(fā)性肝癌也有較好的療效[11]。但此方案需同時予以多種藥物，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時，也會導(dǎo)致毒副反應(yīng)，增加患者不適感，降低患者耐受性，臨床應(yīng)用有一定的局限[12-13]。

原發(fā)性肝癌屬中醫(yī)學(xué)肝積、積聚、鼓脹、黃疸等范疇[14]，氣滯血瘀是其最常見的證型，認(rèn)為此病是由于長期情志不暢，肝郁氣滯，瘀血內(nèi)停，壅塞脈絡(luò)，蘊(yùn)于肝臟，日久成為有形之腫瘤[15]。膈下逐瘀湯加減方中柴胡、香附疏肝理氣；紅花、桃仁活血化瘀；郁金、當(dāng)歸、川芎、赤芍理氣活血，化瘀止痛；牡丹皮活血化瘀，清熱涼血；甘草行氣止痛，調(diào)和諸藥[16]。本研究結(jié)果顯示，治療組總緩解率高于對照組(P<0.05)?？梢婋跸轮痧鰷訙p治療氣滯血瘀型原發(fā)性肝癌能提高近期臨床療效。

ALP在肝內(nèi)廣泛分布，對診斷肝內(nèi)占位性病變、肝外膽道梗阻等疾病具有意義，與正常人相比較，肝癌患者ALP水平明顯上升。GGT廣泛分布于人體腎、胰和肝等組織中，正常生理狀態(tài)下，以肝臟為主要來源，主要分布于分泌和吸收功能都比較強(qiáng)的細(xì)胞膜中，既可與細(xì)胞膜結(jié)合，也可溶于肝臟。ALP和GGT的水平可以直接反映肝功能變化。TBiL、DBiL、ALT及ALB也是反映肝功能的常見指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組TBiL、DBiL、ALT、ALP和GGT水平均低于對照組(P<0.05)，ALB水平高于對照組(P<0.05)。證實(shí)膈下逐瘀湯加減方可改善氣滯血瘀型原發(fā)性肝癌患者的肝功能，減輕膽汁淤積。產(chǎn)生該結(jié)果的原因可能與該方中多種藥物如當(dāng)歸、牡丹皮、赤芍等能夠抑制血小板聚集，改善局部血液循環(huán)，保護(hù)肝功能等有關(guān)[17-18]。

甲胎蛋白是一種胚胎性相關(guān)蛋白，主要在胎兒肝臟內(nèi)合成，胎兒出生18個月后其水平逐漸下降。正常狀態(tài)下成人血清中甲胎蛋白水平較低，而在肝細(xì)胞癌變條件下其水平顯著升高，對原發(fā)性肝癌診斷的敏感性和特異性都比較高，其水平越高提示病情越嚴(yán)重，是我國原發(fā)性肝癌相關(guān)指南中推薦的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物[7]。癌胚抗原是一種具有人類胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于內(nèi)胚層細(xì)胞分化而來的癌癥細(xì)胞表面，是細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)蛋白，目前已被證實(shí)是一種廣譜性的腫瘤標(biāo)志物，對原發(fā)性肝癌的早期篩查和確診有重要參考意義[19]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組甲胎蛋白及癌胚抗原水平低于對照組(P<0.05)，提示膈下逐瘀湯加減可使腫瘤標(biāo)志物水平下降，改善預(yù)后作用明顯。

綜上所述，在氣滯血瘀型原發(fā)性肝癌患者的治療中使用膈下逐瘀湯加減，療效好，可改善肝功能，也可降低腫瘤標(biāo)志物水平，有推廣價值。