烏司他丁對(duì)肺癌合并感染所致急性循環(huán)衰竭患者微循環(huán)指標(biāo)、炎癥因子水平及認(rèn)知功能的影響

楊亞娟，陳建，馬西凡

河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院1EICU，2SICU，3急診科，河南 許昌 461000

肺癌是常見的惡性腫瘤之一，肺癌患者發(fā)生感染的可能性很高，感染是患者常見的死亡原因之一[1]。感染與腫瘤患者病情進(jìn)展的關(guān)系日益受到關(guān)注[2]。慢性感染期間，病原體釋放的毒性因子會(huì)對(duì)正常組織產(chǎn)生影響。急性循環(huán)衰竭可由肺部感染引起，微循環(huán)障礙使得氧氣不能滿足機(jī)體代謝的需要，從而引起一系列組織灌注不足的病理生理變化，導(dǎo)致患者病死率較高[3-4]。傳統(tǒng)治療方法通過對(duì)局部組織細(xì)胞供氧，進(jìn)而改善臨床癥狀，但也有整體循環(huán)參數(shù)不理想的情況[5]。烏司他丁是絲氨酸蛋白酶抑制劑，其在血液及尿液中均有分布，具有一定的抗炎作用，還具有調(diào)節(jié)免疫功能、改善微循環(huán)的作用[6]。研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁在治療膿毒癥和感染性休克方面有一定的療效，可提高患者的生存率。研究表明，烏司他丁可減少炎癥因子及炎性介質(zhì)的分泌，具有改善微循環(huán)、促進(jìn)組織灌注、調(diào)節(jié)免疫功能的作用[7-8]。因此，烏司他丁可能能夠改善急性循環(huán)衰竭患者的微循環(huán)障礙，促進(jìn)患者恢復(fù)。本研究探討烏司他丁對(duì)肺癌合并感染所致急性循環(huán)衰竭患者的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年6月至2020年11月于河南科技大學(xué)附屬許昌市中心醫(yī)院接受治療的肺癌合并感染所致急性循環(huán)衰竭患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肺癌合并感染，且導(dǎo)致急性循環(huán)衰竭；②存在組織灌注低的臨床表現(xiàn)（至少符合意識(shí)改變、尿量減少、皮膚濕冷中的一項(xiàng)）；③無嚴(yán)重基礎(chǔ)疾?。虎苣挲g為18~80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠期或哺乳期女性；②臨床資料不完整。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入65例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對(duì)照組（n=35）和烏司他丁組（n=30），對(duì)照組患者接受常規(guī)治療，烏司他丁組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受烏司他丁治療。對(duì)照組中，男19例，女16例；年齡52~70歲，平均（62.35±3.49）歲；臨床分期：Ⅲ期18例，Ⅳ期17例；細(xì)菌感染類型：金黃色葡萄球菌感染11例，銅綠假單胞菌感染14例，肺炎鏈球菌感染10例。烏司他丁組中，男17例，女13例；年齡55~73歲，平均（62.74±4.02）歲；臨床分期：Ⅲ期16例，Ⅳ期14例；細(xì)菌感染類型：金黃色葡萄球菌感染10例，銅綠假單胞菌感染8例，肺炎鏈球菌感染12例。兩組患者的性別、年齡、臨床分期、細(xì)菌感染類型比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

快速判斷和評(píng)估患者病情，準(zhǔn)備急救用品，建立靜脈通道，并進(jìn)行心電圖監(jiān)測，給予吸氧。

對(duì)照組患者進(jìn)行常規(guī)治療，主要包括抗感染、水電解質(zhì)平衡及禁食治療，靜脈推注250 μg生長抑素，速度保持在250 μg/h，持續(xù)用藥120 h。若患者癥狀較輕微，使用生長抑素的時(shí)間可縮短至72 h；若患者癥狀較嚴(yán)重，使用生長抑素的時(shí)間可適當(dāng)延長，最多不超過168 h。

烏司他丁組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上接受烏司他丁治療。將1支烏司他?。?0萬U）溶于50 ml濃度為5%的葡萄糖注射液中，經(jīng)中心靜脈25 ml/h泵入，每天3次。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較治療前和治療7天后兩組患者的微循環(huán)指標(biāo)，包括微血管流動(dòng)指數(shù)（microvascular flow index，MFI）、總 血 管 密 度（total vessel density，TVD）、灌 注 血管 密度（perfused vessel density，PVD）、灌注血管比例（proportion of perfused vessel，PPV）。患者呈仰臥位，清除口腔分泌物，應(yīng)用微循環(huán)監(jiān)測儀、旁流暗視野成像技術(shù)采集穩(wěn)定而清晰的舌下微循環(huán)影像，在左、中和右3個(gè)不同位置收集穩(wěn)定清晰的微血管圖像至少20 s，并使用ANA 3.0軟件進(jìn)行圖像分析，記錄TVD、PVD、PPV和MFI。②比較治療前和治療7天后兩組患者的炎癥因子指標(biāo)，包括腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平。治療前和治療7天后，收集所有患者的空腹靜脈血3 ml，3000 r/min離心15 min，保留上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測血清TNF-α、IL-6及CRP水平，ELISA試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司。③采用簡易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）[9]評(píng)價(jià)治療前和治療7天后兩組患者的認(rèn)知功能，該量表包括定向力、記憶力、注意力和計(jì)算力、回憶力、語言能力5個(gè)維度，總分為30分，評(píng)分越高表明認(rèn)知功能越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 微循環(huán)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的MFI、TVD、PVD、PPV比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7天后，兩組患者的TVD、PVD和PPV均高于本組治療前，烏司他丁組患者的MFI高于本組治療前，烏司他丁組患者的MFI、TVD、PVD和PPV均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 治療前后兩組患者微循環(huán)指標(biāo)的比較

2.2 炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療7天后，兩組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于本組治療前，且烏司他丁組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者炎癥因子水平的比較

2.3 認(rèn)知功能的比較

治療前，兩組患者M(jìn)MSE量表各維度評(píng)分和總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7天后，兩組患者M(jìn)MSE量表各維度評(píng)分和總分均高于本組治療前，烏司他丁組患者M(jìn)MSE量表各維度評(píng)分和總分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者M(jìn)MSE量表評(píng)分的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者M(jìn)MSE量表評(píng)分的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療7天后比較，P＜0.05

維度定向力記憶力注意力和計(jì)算力回憶力語言能力總分時(shí)間治療前治療7天后治療前治療7天后治療前治療7天后治療前治療7天后治療前治療7天后治療前治療7天后對(duì)照組（n=35）3.11±0.92 3.81±1.00a 2.29±0.73 3.26±0.92a 1.27±0.54 2.32±0.88a 1.08±0.36 2.91±0.85a 3.06±0.82 3.81±1.01a 10.86±2.12 16.86±2.18a烏司他丁組（n=30）3.09±0.82 4.25±1.03a b 2.27±0.69 4.58±1.11a b 1.29±0.62 3.84±1.02a b 1.09±0.41 3.76±0.54a b 3.08±0.93 4.02±1.12a b 10.82±2.47 20.36±2.67a b

3 討論

肺癌合并感染所致急性循環(huán)衰竭受到醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注，這主要是因?yàn)楦腥舅录毙匝h(huán)衰竭在臨床上具有發(fā)病率和病死率高、病情進(jìn)展迅速、病情危重、醫(yī)療資源耗費(fèi)大等特點(diǎn)。盡管醫(yī)務(wù)人員對(duì)感染所致急性循環(huán)衰竭的認(rèn)識(shí)不斷深入，臨床治療不斷進(jìn)步，而且在對(duì)感染所致急性循環(huán)衰竭患者的管理上也取得了重大進(jìn)步，但是感染所致急性循環(huán)衰竭仍然具有較高的發(fā)病率和病死率，嚴(yán)重時(shí)可引起其他器官功能障礙[10-11]。目前有關(guān)感染所致急性循環(huán)衰竭的治療措施包括抗感染、液體復(fù)蘇、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定以及器官功能支持[12]，其治療方案仍需不斷探討和深入研究，尋找治療的新思路。

微循環(huán)衰竭是由肺癌合并感染引起的急性循環(huán)衰竭的主要病理特征，微循環(huán)的異常血流可以長時(shí)間存在，直到急性循環(huán)衰竭患者在接受液體復(fù)蘇后達(dá)到正常生理參數(shù)后才會(huì)有所改善[13-14]。急性循環(huán)衰竭若不及時(shí)治療，將造成器官衰竭等嚴(yán)重不良反應(yīng)。舌下微循環(huán)改變可以反映內(nèi)臟微循環(huán)改變，有助于判斷患者預(yù)后[15]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者的MFI、TVD、PVD、PPV比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7天后，兩組患者的TVD、PVD和PPV均高于本組治療前，烏司他丁組患者的MFI高于本組治療前，烏司他丁組患者的MFI、TVD、PVD和PPV均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明烏司他丁可改善肺癌合并感染所致急性循環(huán)衰竭患者的微循環(huán)指標(biāo)。

本研究將感染性休克患者治療的關(guān)注點(diǎn)放在了微循環(huán)上，常規(guī)治療方法如維持水電解質(zhì)平衡、抗病毒等治療的總體效果不是很令人滿意[16]。烏司他丁具有維持溶酶體膜穩(wěn)定性及抑制溶酶體酶釋放等作用，可抑制心肌抑制因子產(chǎn)生，對(duì)改善微循環(huán)具有重要作用。烏司他丁對(duì)血管收縮物質(zhì)血栓素A2（thromboxane A2，TXA2）及其代謝產(chǎn)物的生成具有抑制作用，烏司他丁可使TXA2的分泌量減少，顯著改善微循環(huán)和組織缺血缺氧[17]。炎癥反應(yīng)是由細(xì)胞因子介導(dǎo)的一種正常防御反應(yīng)，TNF-α、IL-6和CRP均是機(jī)體重要的炎癥因子，炎癥反應(yīng)能夠在一定程度上清除機(jī)體內(nèi)的有害物質(zhì)，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，增加免疫力[18]。人體通過炎癥反應(yīng)消除有害物質(zhì)，增強(qiáng)抵抗力，并促進(jìn)組織修復(fù)。TNF-α在炎癥反應(yīng)中的釋放較其他因子早，可介導(dǎo)炎癥和免疫反應(yīng)，參與器官組織損傷和其他過程。TNF-α的過量產(chǎn)生能夠顯著激活血小板、內(nèi)皮細(xì)胞及其他脂質(zhì)代謝產(chǎn)物，并促進(jìn)炎癥反應(yīng)加劇，嚴(yán)重時(shí)可使炎癥反應(yīng)不可控，機(jī)體釋放大量炎性細(xì)胞因子，可引起組織器官損傷[19]。本研究結(jié)果顯示，治療7天后，兩組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于本組治療前，且烏司他丁組患者的TNF-α、IL-6和CRP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。烏司他丁經(jīng)過一系列作用，改善了機(jī)體氧自由基的產(chǎn)生過程，減輕了機(jī)體可能出現(xiàn)的各種炎癥反應(yīng)，使促炎因子與抗炎因子處于相對(duì)平衡的狀態(tài)，維持機(jī)體免疫平衡。

研究表明，烏司他丁能夠改善重癥肺炎患者的T淋巴細(xì)胞水平，促進(jìn)患者意識(shí)及認(rèn)知功能快速恢復(fù)[20]。烏司他丁可阻止胰蛋白酶、彈性蛋白酶發(fā)揮生物活性，減少氧自由基及炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，進(jìn)而改善機(jī)體的免疫抑制，且其對(duì)改善患者的認(rèn)知功能具有重要意義[21-22]。另有研究表明，烏司他丁具有抑制炎癥因子釋放的作用，可降低炎癥因子對(duì)大腦認(rèn)知功能的影響，對(duì)于多種危重疾病患者，烏司他丁改善認(rèn)知功能的效果較好[23]。本研究結(jié)果顯示，治療前，兩組患者M(jìn)MSE量表各維度評(píng)分和總分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療7天后，兩組患者M(jìn)MSE量表各維度評(píng)分和總分均高于本組治療前，烏司他丁組患者M(jìn)MSE量表各維度評(píng)分和總分均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與上述研究結(jié)果一致。

綜上所述，烏司他丁對(duì)肺癌合并感染所致急性循環(huán)衰竭患者的治療效果較好，可改善患者的微循環(huán)指標(biāo)、炎癥因子水平和認(rèn)知功能，具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。