冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素及降脂方案分析

馮瑩，賀立群

武漢市第一醫(yī)院心內(nèi)科，湖北 武漢 430000

冠心病的基礎(chǔ)病理改變?yōu)閯?dòng)脈粥樣硬化斑塊形成[1-2]。頸動(dòng)脈斑塊形成是冠心病、腦卒中等血管疾病的危險(xiǎn)因素[3-4]，而頸部血管易于進(jìn)行彩超檢查，故頸動(dòng)脈超聲常用于綜合評(píng)估冠心病、腦卒中等疾病[5]。他汀類藥物[6-7]、依折麥布[8]等降脂藥已被證實(shí)可起到穩(wěn)定斑塊的作用，是冠心病二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)用藥。不同種類及劑量的他汀或其他類型降脂藥物的降脂幅度略有不同，存在一定的個(gè)體差異。2019年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(European Society of Cardiology，ESC)/歐洲動(dòng)脈硬化學(xué)會(huì)(European Atherosclerosis Society，EAS)血脂指南[9]及2018年《中國穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》[10]指出，血脂[尤其是低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]水平越低，冠心病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)越低。本研究針對(duì)已確診冠心病并已行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的患者，分析冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素，并比較不同降脂治療方案對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的影響，旨在尋找可用于篩查頸動(dòng)脈斑塊的生化指標(biāo)，明確冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊最適宜的降脂治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017年1月－2019年12月在武漢市第一醫(yī)院心血管內(nèi)科住院并通過擇期冠脈造影明確診斷為冠心病的335例患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)1支及以上血管狹窄程度≥50%的冠心病患者；(2)術(shù)后1年再次入院復(fù)診；(3)兩次住院均行頸部血管彩超檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性ST段抬高型心肌梗死及急性非ST段抬高型心肌梗死患者。根據(jù)頸動(dòng)脈彩超結(jié)果分為冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組(n=257)與冠心病無頸動(dòng)脈斑塊組(n=78)。隨后，排除使用其他類別降脂藥物，數(shù)目過少而無法單獨(dú)成組的患者(n=9)后，將冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的248例患者根據(jù)實(shí)際使用的降脂治療方案分為4個(gè)亞組：阿托伐他汀20 mg組(n=90)、阿托伐他汀10 mg+依折麥布10 mg組(n=51)、瑞舒伐他汀10 mg組(n=71)及匹伐他汀2 mg組(n=36)。本研究獲華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批[(2021)IEC(A012)]。

1.2 方法

1.2.1 收集資料 收集并整理所有患者的病例資料，包括一般情況[年齡、性別、居住地、體重指數(shù)(BMI)等]，病史(高血壓、2型糖尿病等)，生化檢查資料[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血肌酐、血白蛋白、血脂水平、尿酸、糖化血紅蛋白(HbA1c)、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)等]，以及頸動(dòng)脈超聲檢查結(jié)果(頸動(dòng)脈斑塊情況)。

1.2.2 指標(biāo)定義 BMI按2004年《中國成人超重和肥胖癥預(yù)防與控制指南(節(jié)錄)》[11]進(jìn)行分類：＜18.5 kg/m2為體重過低，18.5～23.9 kg/m2為正常，24.0～27.9 kg/m2為超重，≥28.0 kg/m2為肥胖。血脂四項(xiàng)：總膽固醇(total cholesterol，TC，正常范圍：3.38～5.17 mmol/L)、LDL-C(正常范圍：2.07～3.10 mmol/L)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C，正常范圍：0.9～1.6 mmol/L)、三酰甘油(t r i g l y c e r i d e，T G，正常范圍：0.53～2.06 mmol/L)，其中1項(xiàng)及以上血脂指標(biāo)異常即定義為血脂異常。根據(jù)《中國高血壓防治指南2018》[12]，高血壓定義為在未服用降高血壓藥物情況下，3次非同天測(cè)量結(jié)果均為收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg。HbA1c≥7%定義為異常，提示糖耐量異?；?型糖尿病[13]。頸動(dòng)脈斑塊則通過頸動(dòng)脈彩超診斷，是指頸部血管(包括單側(cè)或雙側(cè)頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈)血管內(nèi)壁的脂肪和鈣類物質(zhì)沉積。

1.2.3 指標(biāo)分析 比較冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組與冠心病無頸動(dòng)脈斑塊組的相關(guān)生化指標(biāo)是否存在差異；在冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組內(nèi)篩查并分析影響血脂水平分布的因素(包括年齡、性別、BMI、居住地、降脂治療方案等)。將上述步驟中篩查出的相關(guān)指標(biāo)依次納入單因素及多因素的logistic回歸分析，明確影響頸動(dòng)脈斑塊發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素。變量賦值如下。性別：男=0，女=1；年齡：＜40歲=0，40～49歲=1，50～59歲=2，60～69歲=3，≥70歲=4；頸動(dòng)脈斑塊：無=0，有=1；血脂異常：否=0，是=1；居住地：城市=0，鄉(xiāng)村=1；文化程度：小學(xué)及以下=0，初中=1，高中、中?；蚣夹?2，?？啤⒈究萍耙陨?3；BMI：＜18.5 kg/m2=0，18.5～24.0 kg/m2=1，24.0～28.0 kg/m2=2，≥28.0 kg/m2=3；HbA1c：≤7%=0，>7%=1；高血壓：無=0，有=1；Lp-PLA2：＜659 U/L=0，≥659 U/L=1。AST、ALT、血肌酐、尿酸、血白蛋白均為連續(xù)變量。最后對(duì)比并分析冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的4個(gè)亞組間PCI術(shù)前、術(shù)后1年的頸動(dòng)脈斑塊數(shù)目及大小的變化情況，具體歸類標(biāo)準(zhǔn)：如有斑塊數(shù)目減少，則歸入“數(shù)量減少”；如無斑塊數(shù)目減少，但有斑塊體積縮小，則歸入“體積縮小”；既無斑塊數(shù)目減少，又無斑塊體積縮小，則歸入“無效果”。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，如為偏態(tài)分布資料，可轉(zhuǎn)化為正態(tài)分布資料，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的影響因素采用單因素及多因素logistic回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 冠心病患者的一般情況 納入患者335例，年齡(54.9±6.0)歲，其中，男225例(67.2%)，女110例(32.8%)；來自城市的患者268例(80.0%)，農(nóng)村的為67例(20.0%)；文化程度為小學(xué)及以下者105例(31.3%)，初中為124例(37.0%)，高中、中?；蚣夹?8例(23.3%)，大?；虮究萍耙陨蠟?8例(8.4%)。

2.2 兩組人口學(xué)資料及生化指標(biāo)分析 兩組患者的性別、年齡及居住地差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組BMI、血壓(包括收縮壓和舒張壓)、血肌酐、血尿酸、LDL-C、TC、HbA1c、Lp-PLA2水平均明顯高于無斑塊組(P＜0.01，表1)。

表1 兩組患者的人口學(xué)資料及生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of demographic data and biochemical indexes between patients in two groups

2.3 冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組患者血脂四項(xiàng)水平分布情況 分析冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組中年齡、性別、BMI、居住地、降脂治療方案等因素是否與血脂四項(xiàng)水平有關(guān)，結(jié)果顯示：居住地及降脂治療方案對(duì)血脂四項(xiàng)水平無明顯影響；男性患者的血脂四項(xiàng)均高于女性，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；≥70歲者TG水平最高，而40～49歲者HDL-C及LDL-C水平最高，與其他年齡段比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；BMI為24.0～28.0 kg/m2人群TG水平最高，HDL-C水平最低，與其他BMI人群比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)(表2)。

表2 冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組患者血脂四項(xiàng)均值分布情況(mmol/L, ±s)Tab.2 Mean distribution of blood lipid level (mmol/L) in patients with CHD complicated with carotid plaque (mmol/L, ±s)

表2 冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組患者血脂四項(xiàng)均值分布情況(mmol/L, ±s)Tab.2 Mean distribution of blood lipid level (mmol/L) in patients with CHD complicated with carotid plaque (mmol/L, ±s)

TC. 總膽固醇；TG. 三酰甘油；HDL-C. 高密度脂蛋白；LDL-C. 低密度脂蛋白；BMI. 體重指數(shù)

指標(biāo) TC TG HDL-C LDL-C性別男(n=177) 5.12±1.02 1.98±1.18 1.22±0.33 3.34±0.98女(n=80) 4.87±1.11 1.87±1.29 1.15±0.39 3.25±1.81 t 8.124 2.114 9.326 3.358 P＜0.01 0.045 0.021 ＜0.01年齡(歲)＜40(n=28) 4.89±1.05 1.94±1.98 1.18±0.23 2.97±0.99 40～49(n=47) 4.91±1.14 1.97±1.87 1.36±0.12 3.28±3.12 50～59(n=53) 5.03±1.02 2.03±2.12 1.28±0.36 3.11±0.96 60～69(n=89) 4.92±1.10 2.01±2.28 1.25±0.33 3.15±1.00≥70(n=40) 4.87±0.98 2.23±1.96 1.19±0.28 3.19±1.11 F 1.496 8.874 1.996 1.867 P 0.165 0.045 0.021 ＜0.01 BMI(kg/m2)＜18.5(n=35) 4.93±0.38 1.64±1.78 1.30±0.67 2.96±0.71 18.5～24.0(n=48) 4.95±1.18 1.62±1.95 1.29±0.38 3.08±1.02 24.0～28.0(n=116) 4.99±1.30 2.13±2.47 1.17±0.31 3.02±0.97≥28.0(n=56) 4.85±1.11 1.98±2.36 1.20±0.29 3.22±3.87 F 1.512 62.322 35.027 0.241 P 0.214 ＜0.01 ＜0.01 0.886居住地城市(n=208) 5.03±0.26 1.78±1.23 1.36±0.87 2.99±0.75農(nóng)村(n=49) 4.87±0.54 2.23±1.46 1.33±0.69 3.15±0.64 F 1.426 2.563 8.439 3.147 P 0.281 0.063 0.192 0.097降脂方案阿托伐他汀20 mg組(n=90) 5.34±0.27 1.99±1.03 1.41±0.68 3.02±0.92阿托伐他汀10 mg+依折麥布10 mg組(n=51) 5.28±0.36 1.85±1.74 1.39±0.63 3.13±0.31瑞舒伐他汀10 mg組(n=71) 5.31±0.12 2.02±1.56 1.27±0.74 2.94±1.14匹伐他汀2 mg組(n=36) 5.06±0.48 2.34±1.22 1.38±0.55 3.07±0.33 F 1.536 2.874 9.267 3.235 P 0.421 0.059 0.236 0.114

2.4 冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)因素的單因素logistic回歸分析結(jié)果 以是否合并頸動(dòng)脈斑塊作為因變量，以上述有差異的指標(biāo)作為自變量，行單因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，BMI、HbA1c、高血壓病史、血肌酐、尿酸、白蛋白、血脂異常、Lp-PLA2等為冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素(表3)。2.5 冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果 調(diào)整性別及年齡變量，以是否合并頸動(dòng)脈斑塊為因變量，以單因素logistic回歸分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)BMI、HbA1c、高血壓病史、血肌酐、尿酸、血脂異常、白蛋白、Lp-PLA2等為自變量，采用向前逐步回歸法，納入多因素二元logistic回歸模型，結(jié)果顯示，男性(OR=1.539)、高齡(50～59歲：OR=1.226；60～69歲：OR=1.418)、HbA1c水平(OR=1.322)、血肌酐(OR=1.697)、尿酸(OR=1.004)、LDL-C(OR=1.883)、白蛋白(OR=1.045)、Lp-PLA2(OR=2.136)為冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素(P＜0.05，表4)。

表3 冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)因素的單因素logistic回歸分析Tab.3 Univariate logistic regression analysis of CHD complicated with carotid plaque

表4 冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of CHD complicated with carotid plaque

(續(xù) 表)

2.6 不同亞組PCI術(shù)后1年頸動(dòng)脈斑塊的變化情況

4個(gè)亞組患者在PCI術(shù)后1年復(fù)診時(shí)，其頸動(dòng)脈斑塊的改變情況見圖1，4組的總體有效率(包括斑塊數(shù)量減少和斑塊體積縮小)大致相當(dāng)，組間無明顯差異。

圖1 不同降脂方案治療亞組PCI術(shù)后1年頸動(dòng)脈斑塊的變化Fig.1 Carotid plaque changes in different statin treatment subgroups 1 year after PCI

3 討 論

頸動(dòng)脈斑塊既是冠心病的危險(xiǎn)因素，也是冠心病常見的合并癥之一，兩者密切相關(guān)。降脂治療至關(guān)重要，如能明確冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素，并篩選出最適宜的降脂治療方案，可為冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的早期診斷及精準(zhǔn)治療帶來獲益。本研究對(duì)兩組患者的基本資料及生化指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比后發(fā)現(xiàn)，與無斑塊組相比，冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組的BMI、收縮壓、舒張壓、血肌酐、血尿酸、LDL-C、TC、HbA1c、Lp-PLA2明顯升高，白蛋白水平明顯降低。對(duì)冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊組患者進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，男性、>50歲、HbA1c≥7%、LDL-C升高、Lp-PLA2升高，以及血肌酐、白蛋白、血尿酸異常的患者更易合并頸動(dòng)脈斑塊，提示HbA1c升高、肌酐異常、白蛋白下降、血尿酸升高、Lp-PLA2升高、LDL-C升高均是冠心病合并頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素。

HbA1c≥7%提示2型糖尿病或糖耐量異常，高血糖是血管疾病明確的危險(xiǎn)因素之一。血糖升高可通過血管內(nèi)皮功能障礙等多種機(jī)制損傷全身血管，從而導(dǎo)致斑塊沉積[14]。血脂(尤其是LDL-C)水平升高可增加斑塊發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[15]。因此，冠心病的關(guān)鍵治療措施包括穩(wěn)定斑塊[16]，將血脂控制在較低的水平。Lp-PLA2是冠心病的生物標(biāo)志物[17]，對(duì)其他血管病變(類似冠心病的病理機(jī)制)也有一定的提示作用。肌酐異常提示患者存在腎功能不全，且腎衰竭患者發(fā)生心血管病變甚至心肌梗死的概率也會(huì)增高[18]。白蛋白水平在一定程度上代表了患者的營養(yǎng)狀況，低白蛋白多見于高齡患者，雖無明確結(jié)論證實(shí)低白蛋白水平為冠心病的危險(xiǎn)因素，但年齡為冠心病明確的危險(xiǎn)因素之一，故筆者推測(cè)白蛋白水平可能通過年齡因素間接影響冠心病的發(fā)生[19]。高尿酸血癥不僅可致痛風(fēng)發(fā)作，還與冠心病的發(fā)生有關(guān)，近年來受到越來越多的關(guān)注[20]。綜上，冠心病、頸動(dòng)脈斑塊等血管粥樣硬化性疾病的本質(zhì)均為代謝性疾病[21]，因此，與代謝相關(guān)的指標(biāo)均與之息息相關(guān)。

在所有的代謝指標(biāo)中，與冠心病及頸動(dòng)脈斑塊聯(lián)系最緊密的是血脂水平[21]。影響人群血脂水平的因素包括性別、年齡及BMI等。本研究也發(fā)現(xiàn)，男性的TC、LDL-C水平較女性增高，但也有研究得出了完全相反的結(jié)論[22]?？赡艿脑蚴?，本研究納入的是行PCI的冠心病患者，其血脂水平可能較健康人群更高；此外，納入的男性居多，這也可能導(dǎo)致分析結(jié)果出現(xiàn)偏倚。年齡可影響LDL-C水平，也再次證實(shí)高齡是心血管疾病明確的危險(xiǎn)因素[19]。BMI可客觀地反映個(gè)體的肥胖程度，并影響HDL-C、TG水平。其中，TG水平與油膩飲食有明確關(guān)聯(lián)，長期油膩飲食易致超重或肥胖，即BMI超標(biāo)[23]；而HDL-C可運(yùn)載周圍組織中的膽固醇，并將其轉(zhuǎn)化為膽汁酸或直接通過腸道排出[24]，其水平降低，則提示機(jī)體的抗動(dòng)脈粥樣硬化能力減弱，對(duì)冠心病、頸動(dòng)脈斑塊等血管疾病更易感，這也是超重或肥胖的弊端之一。

本研究將冠心病合并頸動(dòng)脈硬化的患者根據(jù)接受的降脂治療方案分為4個(gè)亞組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)組間血脂水平無明顯差異。為進(jìn)一步探討降脂治療對(duì)頸動(dòng)脈斑塊的影響，本研究分析了行PCI的冠心病患者術(shù)前及術(shù)后1年頸動(dòng)脈斑塊數(shù)目及大小的差異，發(fā)現(xiàn)4個(gè)亞組在改善頸動(dòng)脈斑塊方面也無明顯差異，可能的原因?yàn)椋?1)樣本量小，可能尚未完全反映問題；(2)所有亞組實(shí)際選用的降脂治療方案均為經(jīng)典的他汀和(或)依折麥布，其穩(wěn)定斑塊的作用較確切；(3)頸動(dòng)脈超聲在評(píng)價(jià)斑塊數(shù)目及大小方面可能存在偏差；(4)納入的均為PCI術(shù)后1年內(nèi)的患者，服藥等各項(xiàng)依從性良好，綜合治療效果較好。

綜上所述，本研究從不同角度分析探討了影響頸動(dòng)脈斑塊的危險(xiǎn)因素，對(duì)識(shí)別高危人群、提早預(yù)防、強(qiáng)化治療均有一定的指導(dǎo)意義。本研究由于樣本量和觀察時(shí)長的局限，未能明確不同的降脂治療方案對(duì)改善頸動(dòng)脈斑塊的作用強(qiáng)弱，后續(xù)尚需通過更大樣本量的長期隨訪研究進(jìn)一步探討。此外，還應(yīng)在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步探究其可能的機(jī)制，以期為尋找新的藥物治療靶點(diǎn)開拓思路，更精準(zhǔn)地指導(dǎo)臨床治療。