伏諾拉生在幽門螺桿菌根除治療中的作用研究進(jìn)展

許文濤，許向波，任天舒，祁興順

1北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110840；2沈陽藥科大學(xué)研究生院，遼寧 沈陽 110016；3北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院藥劑科，遼寧 沈陽 110840

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種可以在胃部酸性環(huán)境中生存的致病菌，據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全球有超過一半人感染Hp[1]。Hp感染是引起慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤及胃癌等的重要原因[2]。根除Hp可促進(jìn)消化性潰瘍愈合，明顯降低潰瘍并發(fā)癥、復(fù)發(fā)以及胃癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。2015年京都全球共識報(bào)告將Hp相關(guān)性胃炎正式定義為傳染病，并建議所有Hp感染者都應(yīng)接受根除治療[4]。傳統(tǒng)根除Hp的方案為三聯(lián)療法，由質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors，PPIs)及2種抗生素組成，療程為7 d。然而，隨著近年來Hp對抗生素的耐藥性增加，傳統(tǒng)治療方法的根除率一直在下降[5]。為提高Hp根除率，許多國家根據(jù)本國情況制定了相關(guān)的根除方案，包括含鉍四聯(lián)療法、序貫療法、伴同療法、鑲嵌療法等。但無論哪種方案，均包含抑酸藥物[6]。Hp通過釋放尿素酶催化尿素分解為二氧化碳及氨，然后氨與水結(jié)合形成氫氧化銨中和胃酸，從而形成有利于Hp存活及生長的堿性環(huán)境[7]。Hp在胃內(nèi)pH值為4.0～6.0時(shí)處于“休眠”狀態(tài)，在pH值為6.0～8.0時(shí)才生長及大量繁殖[8]。抑酸藥物通過提高胃內(nèi)pH值，使更多的Hp從“休眠”狀態(tài)進(jìn)入生長及繁殖狀態(tài)，從而使抗生素有效發(fā)揮殺菌或抑菌作用。如果胃內(nèi)pH值未達(dá)到6.0～8.0，處于生長及繁殖狀態(tài)的Hp將大大減少，抗生素?zé)o法發(fā)揮作用，從而導(dǎo)致抗生素耐藥[8]。因此，在Hp根除治療中，抗生素需要協(xié)同抑酸藥物才能有效發(fā)揮作用。傳統(tǒng)用于根除Hp的抑酸藥物為PPIs。近年來，新型抑酸藥物伏諾拉生已在亞洲許多國家用于根除Hp，且其效果可能優(yōu)于PPIs。本文對基于伏諾拉生的Hp根除治療方案的臨床研究進(jìn)行綜述，旨在為臨床醫(yī)師提供更多有價(jià)值的實(shí)踐依據(jù)。

伏諾拉生是一種新型鉀離子競爭性酸阻滯劑，于2015年2月首先在日本獲批上市，后相繼在韓國、印度尼西亞等亞洲國家上市，用于治療Hp感染、胃十二指腸潰瘍、反流性食管炎等疾病。伏諾拉生于2019年12月在中國獲批上市，目前的適應(yīng)證為反流性食管炎[9]，可比PPIs更快、更強(qiáng)、更持久地抑制胃酸分泌[10]，以20 mg/次、2次/d的劑量給藥，可24 h有效抑制胃酸分泌，連續(xù)服藥第7天時(shí)，患者24 h胃內(nèi)pH值≥4及≥5的持續(xù)時(shí)間占比分別為100%、99%，24 h胃內(nèi)pH平均值達(dá)6.8[11]。另外，服用20 mg伏諾拉生3 h后，胃內(nèi)pH值可升高到7.0[12]。因此，伏諾拉生為根除Hp提供了更適合的胃內(nèi)pH值條件，能使抗生素發(fā)揮更好的殺菌或抑菌作用，從而提高根除率，并可能降低抗生素對Hp的耐藥性。目前，已有研究發(fā)現(xiàn)，伏諾拉生在根除Hp中的作用不劣于PPIs，耐受性良好[13]，且多項(xiàng)研究報(bào)道了其在不同情況下根除Hp的效果(表1)[14-29]。

1 伏諾拉生根除Hp的效果

1.1 一線方案 在日本，傳統(tǒng)根除Hp的標(biāo)準(zhǔn)一線方案為7 d PPIs三聯(lián)方案，包含PPIs(標(biāo)準(zhǔn)劑量，2次/d)、阿莫西林(750 mg/次，2次/d)及克拉霉素(200 mg/次或400 mg/次，2次/d)。伏諾拉生上市后，有研究顯示，將PPIs替換為伏諾拉生后Hp根除率更高[14]。

目前，3項(xiàng)臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了伏諾拉生與PPIs三聯(lián)方案根除Hp的效果，結(jié)果顯示，伏諾拉生三聯(lián)方案的Hp根除率高于PPIs三聯(lián)方案，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[15-17]。另外，幾項(xiàng)隊(duì)列研究也證實(shí)了伏諾拉生三聯(lián)方案根除Hp的效果更佳[18-20]。薈萃分析的結(jié)果證實(shí)了伏諾拉生三聯(lián)方案的意向性分析(intention-to-treat，ITT)根除率高達(dá)85%～91%，顯著高于PPIs三聯(lián)方案[13,30-31]。其中，一項(xiàng)基于3項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)(n=897)的薈萃分析結(jié)果顯示，伏諾拉生三聯(lián)方案的Hp根除率顯著高于PPIs三聯(lián)方案[91.4%vs.74.8%；優(yōu)勢比(odds ratio，OR)=3.68，P＜0.05]，而且伏諾拉生三聯(lián)方案的不良反應(yīng)發(fā)生率也更低(32.7%vs.40.5%；OR=0.71，P＜0.05)[30]。另一項(xiàng)基于10項(xiàng)臨床研究(n=10 466)的薈萃分析結(jié)果顯示，伏諾拉生與PPIs三聯(lián)方案的ITT根除率分別為87.9%及72.8%[相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)=1.19，P＜0.001]，兩種方案的耐受性及不良反應(yīng)發(fā)生率相近[31]。此外，一項(xiàng)納入了68項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)的網(wǎng)狀薈萃分析結(jié)果表明，在8種根除Hp的一線方案中，伏諾拉生三聯(lián)方案的根除效果最佳，根除率超過90%，而PPIs三聯(lián)方案的根除效果最差[2]。因此，日本胃腸病學(xué)會(huì)消化性潰瘍臨床實(shí)踐指南已將7 d伏諾拉生-阿莫西林-克拉霉素三聯(lián)方案推薦為根除Hp的一線方案[32]。

1.2 二線方案 7 d伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林及甲硝唑可作為根除Hp的二線方案，Hp根除率較高[32]。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，PPIs或伏諾拉生一線方案根除失敗的50例Hp陽性患者經(jīng)伏諾拉生二線方案治療的根除率高達(dá)98%[15]。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究表明，經(jīng)伏諾拉生一線方案根除失敗的24例Hp陽性患者接受伏諾拉生二線方案治療的根除率為87%[14]。另一項(xiàng)研究中，94例經(jīng)伏諾拉生一線方案根除失敗的Hp陽性患者接受伏諾拉生二線方案后，根除率為86.3%[18]。此外，一項(xiàng)隊(duì)列研究比較了伏諾拉生與PPIs二線方案根除Hp的效果，結(jié)果顯示ITT根除率分別為80.5%及81.5%[19](圖1)。一項(xiàng)納入了6項(xiàng)研究的薈萃分析結(jié)果顯示，伏諾拉生二線方案的根除效果并不優(yōu)于PPIs二線方案，匯總的ITT根除率分別為83.4%及82.0%(OR=1.04，P=0.79)[13]。然而，一項(xiàng)納入了16項(xiàng)研究(n=6664)的薈萃分析結(jié)果顯示，伏諾拉生二線方案根除Hp的效果優(yōu)于PPIs二線方案(91%vs.88%；OR=1.51，P＜0.001)[33]。

1.3 三線方案 一線、二線方案均不可行時(shí)，7 d伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林及西他沙星的三線方案可作為補(bǔ)救治療方案[32]。一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)比較了伏諾拉生與PPIs三線方案根除Hp的效果，結(jié)果顯示，伏諾拉生三線方案的ITT根除率及遵循研究方案分析(per-protocol，PP)根除率均高于PPIs三線方案[21](圖1)。另一項(xiàng)隊(duì)列研究結(jié)果也顯示，伏諾拉生三線方案的Iヰ根除率顯著高于PPIs三線方案[20](圖1)。

圖1 伏諾拉生方案與PPIs三聯(lián)方案的Hp 7 d根除率比較Fig.1 Comparison on the 7 d eradication rate of Helicobacter pylori by vonoprazan-based and PPIs-based triple regimens

表1伏諾拉生方案根除Hp的相關(guān)研究Tab.1 Studies on eradication of Helicobacter pylori by vonoprazan regimen

(續(xù) 表)

2 伏諾拉生方案對抗生素過敏或耐藥患者的Hp根除效果

2.1 青霉素過敏患者 由于阿莫西林的耐藥率低且具有良好的Hp殺菌作用，幾乎所有的根除Hp方案均包含阿莫西林。但部分患者對青霉素過敏，無法采用含阿莫西林的根除方案。對于此類患者，伏諾拉生聯(lián)合其他抗生素的根除方案也有較好的效果。

在一項(xiàng)隊(duì)列研究中，20例青霉素過敏的Hp陽性患者經(jīng)7 d伏諾拉生聯(lián)合克拉霉素及甲硝唑方案治療后全部根除成功[22]。另一項(xiàng)隊(duì)列研究納入了88例青霉素過敏的Hp陽性患者，其中14例接受了7 d伏諾拉生-克拉霉素-甲硝唑方案，17例接受了7 d伏諾拉生-甲硝唑-西他沙星方案，13例接受了7 d PPIs-克拉霉素-甲硝唑方案，44例接受了7 d PPIs-甲硝唑-西他沙星方案，結(jié)果顯示其ITT根除率分別為92.9%、88.2%、46.2%及100%[33]。這表明基于伏諾拉生的方案可作為青霉素過敏患者根除Hp的治療選擇。

2.2 克拉霉素耐藥患者 克拉霉素耐藥是Hp根除失敗的重要原因之一，而伏諾拉生一線方案對克拉霉素耐藥患者也具有較好的根除效果。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究納入146例Hp陽性患者并進(jìn)行克拉霉素敏感性檢測，克拉霉素耐藥率為34.2%；其中，131例患者完成了伏諾拉生一線方案根除治療，總體根除率為90.8%；對克拉霉素耐藥的患者PP根除率接近90%；治療期間無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[23]。一項(xiàng)薈萃分析納入了2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)及3項(xiàng)隊(duì)列研究，共1599例有克拉霉素敏感性數(shù)據(jù)的Hp陽性患者；對克拉霉素耐藥的患者使用伏諾拉生一線方案的根除率顯著高于PPIs一線方案，基于隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)的Hp根除率分別為82.0%及40.0%(OR=6.83，P＜0.001)，基于隊(duì)列研究數(shù)據(jù)的Hp根除率分別為80.8%及40.8%(OR=4.98，P＜0.001)[34]。

3 伏諾拉生雙聯(lián)方案及一線三聯(lián)方案根除Hp的效果比較

雙聯(lián)方案無需使用克拉霉素，可減少不良反應(yīng)的發(fā)生，許多學(xué)者正在研究雙聯(lián)方案根除Hp的有效性。目前，3項(xiàng)研究比較了7 d伏諾拉生雙聯(lián)方案及一線三聯(lián)方案根除Hp的效果，結(jié)果顯示，伏諾拉生雙聯(lián)與三聯(lián)方案的根除率相近[24-26](圖2)。優(yōu)化治療周期及抗生素劑量可能會(huì)進(jìn)一步提高Hp的根除率。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(NCT04167670)正在美國及歐洲進(jìn)行，旨在比較14 d伏諾拉生雙聯(lián)(伏諾拉生20 mg/次，2次/d；阿莫西林1000 mg/次，3次/d)及三聯(lián)方案(伏諾拉生20 mg/次，2次/d；阿莫西林1000 mg/次，2次/d；克拉霉素500 mg/次，2次/d)根除Hp的效果，試驗(yàn)結(jié)果預(yù)計(jì)將很快公布[35]。

圖2 伏諾拉生雙聯(lián)方案與三聯(lián)方案的幽門螺桿菌根除率比較Fig. 2 Comparison on the eradication rate of Helicobacter pylori between dual and triple vonoprazan-based regimens

4 10～14 d伏諾拉生方案根除Hp的效果

在日本，通常采用7 d三聯(lián)方案進(jìn)行Hp根除治療，延長根除時(shí)間能進(jìn)一步提高根除率。在一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中，對7 d一線、二線、三線三聯(lián)方案根除均失敗的Hp陽性患者，采用伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林及利福布汀進(jìn)行為期10 d的根除治療，取得了良好效果，20例患者全部根除成功，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[27]。目前許多國家根除Hp的一線方案為10～14 d含鉍劑的四聯(lián)方案，若將四聯(lián)方案中的PPIs更換為伏諾拉生，根除效果可能更佳。近期在韓國進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)評估了14 d伏諾拉生與蘭索拉唑含鉍四聯(lián)方案根除Hp的安全性，結(jié)果顯示伏諾拉生四聯(lián)方案的安全性及耐受性良好，參與研究的26例患者全部根除成功[28]。在澳大利亞進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究分析了10 d伏諾拉生聯(lián)合2種抗生素方案Hp根除的效果，結(jié)果顯示總體根除率高達(dá)97%[36]。我國采用的Hp根除方案主要為10～14 d含鉍四聯(lián)方案(PPIs-鉍劑-2種抗生素)，根除率可達(dá)85%～94%[37]。但目前在我國尚無基于伏諾拉生的Hp根除方案研究，10～14 d伏諾拉生三聯(lián)及四聯(lián)方案的Hp根除效果仍需通過高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

5 總結(jié)與展望

與PPIs相比，伏諾拉生的抑酸能力更強(qiáng)，可更好地協(xié)同抗生素根除Hp，7 d一線、二線及三線三聯(lián)方案均能取得理想的根除效果。另外，伏諾拉生方案對青霉素過敏以及克拉霉素耐藥的患者亦有較高的根除率。伏諾拉生聯(lián)合阿莫西林的雙聯(lián)方案根除Hp也有很大的潛力，10～14 d伏諾拉生三聯(lián)及四聯(lián)方案可能進(jìn)一步提高根除率。在根除Hp期間，伏諾拉生方案未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，且耐受性良好。

綜上所述，基于伏諾拉生的方案能進(jìn)一步提高Hp根除率，但未來仍需通過高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證其臨床效果。隨著在Hp根除治療中的廣泛應(yīng)用，伏諾拉生可能代替PPIs成為根除Hp更有效的選擇。