小核仁RNA宿主基因17在癌癥進(jìn)展中的作用研究進(jìn)展

李淵，王欣鑫，陳世勇，杜雪芹，楊曉軍,3*

1寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，寧夏 銀川 750004；2甘肅省人民醫(yī)院普外二科，甘肅 蘭州 730000；3蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院甘肅省外科腫瘤分子診斷與精準(zhǔn)治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/甘肅省消化道惡性腫瘤防控工程研究中心，甘肅 蘭州730000

癌癥是全球的重要公共衛(wèi)生問題，也是全世界最致命的疾病之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球新發(fā)癌癥1930萬例，癌癥死亡人數(shù)近1000萬[1]。盡管目前出現(xiàn)了針對(duì)癌癥治療的新興療法及各種靶向藥物，但終究無法完全治愈癌癥。因此，迫切需要開發(fā)新的早期診斷工具、預(yù)后生物標(biāo)志物和更可靠的治療方法，以提高癌癥的治愈率和生存率[2]。由于全基因組測(cè)序的發(fā)展，越來越多的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs，lncRNAs)研究為癌癥治療提供了建設(shè)性的選擇[3-5]。

LncRNAs是長(zhǎng)度超過200個(gè)核苷酸的RNA分子，其本身缺乏開放的閱讀框架，包含很少的外顯子，具有有限的非蛋白質(zhì)編碼能力[6]，因此最初被認(rèn)為是基因表達(dá)過程中的“轉(zhuǎn)錄噪聲”[7]。然而，隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)lncRNAs可以與RNA、DNA及蛋白質(zhì)相互作用，形成RNA-RNA、RNADNA、RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物，通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)基因表達(dá)，包括轉(zhuǎn)錄、mRNA穩(wěn)定性及翻譯等[8]；而就其機(jī)制而言，lncRNAs可以與蛋白質(zhì)或miRNAs結(jié)合，這取決于它們的亞細(xì)胞位置：如果lncRNAs定位于細(xì)胞核內(nèi)，它們通常與蛋白質(zhì)結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控靶基因的表達(dá)；如果lncRNAs主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，它們很可能通過充當(dāng)競(jìng)爭(zhēng)性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNAs，ceRNA)在轉(zhuǎn)錄后水平增強(qiáng)靶基因的表達(dá)，進(jìn)而影響癌癥的發(fā)生發(fā)展。小核仁RNA宿主基因17(small nucleolar RNA host gene 17，SNHG17)作為一種新近發(fā)現(xiàn)的lncRNA，在多種癌癥進(jìn)展中扮演著重要角色。本文主要對(duì)SNHG17的表達(dá)、功能及作用機(jī)制進(jìn)行綜述，并探討其作為癌癥診斷、預(yù)后預(yù)測(cè)及潛在治療靶點(diǎn)的價(jià)值。

1 SNHG17概述

小核仁RNA宿主基因(small nucleolar RNA host genes，SNHGs)家族包括多個(gè)成員，其中與癌癥明顯相關(guān)的是SNHG1、SNHG2、SNHG3、SNHG5、SNHG6、SNHG7、SNHG8、SNHG9、S N H G 1 2、S N H G 1 3、S N H G 1 4、S N H G 1 5、SNHG16、SNHG17、SNHG18及SNHG20等，每種SNHG均可通過多種分子機(jī)制調(diào)控人類癌癥的發(fā)生發(fā)展。其中，SNHG17(HGNC:48600，基因號(hào)：ENSG00000196756.11)位于人類染色體20q11.23上(圖1)，全長(zhǎng)1186 bp，存在14個(gè)轉(zhuǎn)錄本，但其潛在的生理功能至今仍未見明確報(bào)道。近年來，SNHG17被發(fā)現(xiàn)在人類惡性腫瘤中呈異常高表達(dá)，包括消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤等，并與其發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在癌癥的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估等多個(gè)方面具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。

圖1 SNHG17位于人類20號(hào)染色體Fig.1 SNHG17 presented in human chromosome 20

2 SNHG17在癌癥中的異常表達(dá)

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞及鄰近組織相比，SNHG17在腫瘤細(xì)胞及組織中異常表達(dá)。采用反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RT-PCR)技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織及細(xì)胞中SNHG17的表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)其表達(dá)均上調(diào)，且明顯高于相應(yīng)癌旁及正常組織、細(xì)胞，包括口腔鱗狀細(xì)胞癌(oral squamous cell carcinoma，OSCC)[9-11]、胃癌[12-16]、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinom，HCC)[17]、胰腺癌[18]、結(jié)直腸癌[19-22]、卵巢癌[23-24]、乳腺癌[25]、腎透明細(xì)胞癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)[26]、前列腺癌[27-29]、肺癌[30-33]、膠質(zhì)瘤[34-35]、星形細(xì)胞瘤[36]、黑色素瘤[37]、骨肉瘤[38]等。另外，通過腫瘤基因組圖譜(TCGA)、自噬數(shù)據(jù)集的RNA測(cè)序、加權(quán)基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析(WGCNA)、基因表達(dá)綜合數(shù)據(jù)庫(GEO)等檢索并篩選lncRNA表達(dá)數(shù)據(jù)集，最終發(fā)現(xiàn)SNHG17在OC[39]、早期結(jié)腸腺癌[40]、鼻咽癌[41]中的表達(dá)均上調(diào)，并可作為其獨(dú)立預(yù)后因素發(fā)揮作用。為了對(duì)上述結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證，筆者從基因表達(dá)譜交互式分析(gene expression profiling interactive analysis，GEPIA)數(shù)據(jù)庫中提取了SNHG17在多種癌癥中的表達(dá)情況，可以看出，SNHG17在絕大多數(shù)腫瘤組織中呈異常高表達(dá)，且明顯高于配對(duì)正常組織，與上述研 究結(jié)果一致(圖2)。

圖2 相關(guān)腫瘤樣本和配對(duì)正常組織的SNHG17表達(dá)譜Fig.2 SNHG17 expression profiles of related tumor samples and paired normal tissues

3 SNHG17在癌癥中的臨床價(jià)值

大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，SNHG17表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，并與臨床病理參數(shù)(包括腫瘤大小、TNM分期、臨床分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、分化程度、復(fù)發(fā)等)密切相關(guān)[10,12-13,24-25,28-29,37]。此外，相關(guān)數(shù)據(jù)分析表明，S N HG 1 7高表達(dá)的患者比低表達(dá)患者有著更差的總生存期(overall survival，OS)及無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)[12,29]。為進(jìn)一步驗(yàn)證其預(yù)后價(jià)值，筆者從GEPIA數(shù)據(jù)庫中提取不同SNHG17表達(dá)水平的人類腫瘤的Kaplan-Meier生存曲線及生存地圖，可以看出，SNHG17的表達(dá)水平與OS及無病生存期(disease free survival，DFS)密切相關(guān)(圖3)。值得注意的是，前列腺腺癌(prostatic adenocarcinoma，PRAD)中SNHG17表達(dá)越高，可能預(yù)示著預(yù)后越差；相反，葡萄膜黑色素瘤(uveal melanoma，UVM)中SNHG17表達(dá)越高，其預(yù)后反而越好(圖4)。另外，Chen等[12]為了探討SNHG17在胃癌中的預(yù)后價(jià)值，進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，SNHG17高表達(dá)的胃癌患者比SNHG17低表達(dá)者的OS及PFS更短，進(jìn)一步行多因素分析發(fā)現(xiàn)，SNHG17高表達(dá)是胃癌患者OS及PFS較短的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

圖3 從GEPIA數(shù)據(jù)庫提取不同SNHG17表達(dá)水平的人類腫瘤的生存曲線Fig.3 Survival curve of SNHG17 extracted from GEPIA database in human tumors

圖4 GEPIA數(shù)據(jù)庫中提取不同SNHG17表達(dá)水平的人類腫瘤的生存地圖Fig.4 Survival map of SNHG17 extracted from GEPIA database in human tumors

4 SNHG17參與癌癥進(jìn)展的致病機(jī)制

SNHG17參與多種人類惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。就其機(jī)制而言，SNHG17主要作為ceRNA參與并調(diào)節(jié)相關(guān)信號(hào)通路。

4.1 消化系統(tǒng)腫瘤 消化系統(tǒng)腫瘤是全世界最常見的癌癥死亡原因[42]。近年來，盡管消化道腫瘤的治療取得了重大進(jìn)展，但在早期診斷、精準(zhǔn)治療及耐藥性等方面仍面臨著嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[43]。SNHG17作為一種新型的lncRNA，參與多種消化系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

4.1.1 胃癌 胃癌發(fā)病率在全球癌癥譜中居第4位，死亡率居第2位[44]。早期胃癌的診斷極為困難，因此，揭示胃癌進(jìn)展的潛在分子機(jī)制，對(duì)于人類探索可靠的、新的生物標(biāo)志物以便進(jìn)行早期診斷及預(yù)后評(píng)估至關(guān)重要。

韓濤濤[16]研究lncRNA在幽門螺桿菌(H.pylori，Hp)感染相關(guān)胃癌中的作用機(jī)制發(fā)現(xiàn)，SNHG17能與不含POU結(jié)構(gòu)域的八聚核苷酸結(jié)合蛋白(NONO)的RRM1及RRM2結(jié)構(gòu)域結(jié)合，在Hp感染相關(guān)胃癌中發(fā)揮重要功能。還有研究發(fā)現(xiàn)SNHG17可以通過下調(diào)p15、p16的表達(dá)而促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖、遷移；另外，下調(diào)SNHG17可促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡，將細(xì)胞周期阻滯在G1/G0期，并可降低細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4(CDK4)的表達(dá)[15]。Zhang等[14]通過基因芯片分析證實(shí)，SNHG17可與EZH2及SUZ12靶向結(jié)合介導(dǎo)p15、p57轉(zhuǎn)錄的表觀遺傳抑制。其中，p15、p57是SNHG17介導(dǎo)的胃癌細(xì)胞周期及增殖過程的下游調(diào)節(jié)因子，與胃癌組織中SNHG17的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。SNHG17可能豐富了lncRNA與細(xì)胞周期調(diào)控途徑之間的機(jī)制聯(lián)系，其作為多梳抑制復(fù)合物2(PRC2)介導(dǎo)的表觀遺傳調(diào)控的一員，參與了胃癌的發(fā)生發(fā)展。Han等[13]發(fā)現(xiàn)，過量的細(xì)胞核SNHG17能募集NONO，加上細(xì)胞質(zhì)SNHG17作為miR-3909的誘餌，可調(diào)節(jié)Rad51的表達(dá)，使DNA雙鏈斷裂修復(fù)平衡從同源重組轉(zhuǎn)向非同源末端連接。這表明SNHG17/NONO及SNHG17/miR-3909/RING1/Rad51通路可通過改變DNA修復(fù)系統(tǒng)促進(jìn)Hp感染相關(guān)胃癌的發(fā)生，而DNA修復(fù)系統(tǒng)是維持基因組穩(wěn)定性的關(guān)鍵。該研究為探討SNHG17作為非編碼癌基因在胃癌發(fā)生中的作用提供了一個(gè)新的視角。SNHG17有望成為胃癌早期診斷的新型標(biāo)志物及治療的潛在靶點(diǎn)[13]。

4.1.2 HCC HCC是主要的原發(fā)性肝癌，死亡率在全球癌癥中居第4位[45]。盡管近年HCC的治療有了很大的進(jìn)步，但在臨床上腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移仍然是導(dǎo)致該病治療失敗的主要原因，其病死率仍居高不下。因此，進(jìn)一步探索SNHG17參與HCC發(fā)展的潛在分子機(jī)制，從而確定針對(duì)HCC的治療靶點(diǎn)尤為重要。Ma等[17]證實(shí)，SNHG17可抑制miR-3180-3p的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)HCC細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲；且miR-3180-3p可靶向并負(fù)性調(diào)控調(diào)節(jié)因子X1(RFX1)的表達(dá)，而RFX1與腫瘤大小及Edmonson-Steiner分級(jí)有關(guān)，提示SNHG17/miR-3180-3p/RFX1軸在HCC的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用。

4.1.3 胰腺癌 在所有常見癌癥中，胰腺癌的預(yù)后最差。因此，識(shí)別新的胰腺癌生物標(biāo)志物有助于創(chuàng)建更準(zhǔn)確、可靠的胰腺癌治療方案。Zhao等[18]發(fā)現(xiàn)，SNHG17除了影響胰腺癌細(xì)胞的增殖及遷移外，還可作為miR-942的分子海綿直接調(diào)節(jié)miR-942的表達(dá)，進(jìn)而影響多種癌基因[如過氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、鋅指結(jié)合蛋白1(ZEB1)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、干擾素刺激基因12a(ISG12a)、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)]的表達(dá)，從而調(diào)控胰腺癌的生物學(xué)進(jìn)程?？梢?，SNHG17可作為監(jiān)測(cè)胰腺癌進(jìn)展的新指標(biāo)。

4.1.4 結(jié)直腸癌 結(jié)直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，其種類繁多，手術(shù)及輔助放化療雖改善了患者的OS，但仍需尋找療效更好的治療靶點(diǎn)。Ma等[21]首次利用GEO數(shù)據(jù)集GSE21510中公開提供的lncRNA表達(dá)譜數(shù)據(jù)，篩選出SNHG17可作為一種與結(jié)直腸癌發(fā)生及進(jìn)展相關(guān)的候選lncRNA。他們通過亞細(xì)胞分離實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SNHG17主要位于細(xì)胞核中，其基因敲除后，細(xì)胞周期依賴性激酶抑制因子(CKI)中p57基因表達(dá)上調(diào)最明顯，而CKI是細(xì)胞周期進(jìn)程中的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。p57也可能是EZH2的一個(gè)靶點(diǎn)，敲除SNHG17及EZH2后p57表達(dá)均上調(diào)，表明SNHG17通過與EZH2相互作用抑制p57的表觀遺傳表達(dá)，部分發(fā)揮了致癌作用。該研究首次報(bào)道了SNHG17在大腸癌中的潛在致癌機(jī)制，但SNHG17的其他可能靶點(diǎn)以及SNHG17與p57之間的其他調(diào)控機(jī)制尚未見報(bào)道，仍需進(jìn)一步研究。何春華等[22]研究指出，SNHG17及miR-375可能在結(jié)直腸癌發(fā)病進(jìn)程中扮演著重要角色，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)二者水平對(duì)病情診斷及預(yù)后評(píng)估有幫助，但二者在結(jié)直腸癌中的具體調(diào)控機(jī)制尚未明確。隨后，有研究證實(shí)了miR-375是SNHG17的潛在靶點(diǎn)，CBX3是miR-375的靶點(diǎn)[19]。CBX3屬于異染色質(zhì)蛋白家族，在癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，其過表達(dá)可促進(jìn)結(jié)腸腺癌細(xì)胞的惡性行為。對(duì)其機(jī)制進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)SNHG17可通過miR-375/CBX3軸調(diào)控結(jié)腸腺癌的進(jìn)展，而對(duì)于SNHG17表達(dá)上調(diào)的上游機(jī)制未作探究[19]。同一時(shí)期，Liu等[20]發(fā)現(xiàn)miR-23a-3p可與SNHG17相互作用，并在大腸腺癌細(xì)胞中形成ceRNA網(wǎng)絡(luò)，調(diào)節(jié)CXCL12介導(dǎo)的血管生成，從而加速大腸腺癌中的細(xì)胞增殖及遷移。這些研究都提示SNHG17可能是治療結(jié)直腸癌的一個(gè)新靶點(diǎn)。

4.2 呼吸系統(tǒng)腫瘤——肺癌 近年來，肺癌的發(fā)病率及死亡率均明顯增高，仍然是全球最常見的惡性腫瘤之一。因此，了解肺癌進(jìn)展的相關(guān)分子機(jī)制對(duì)于尋找治療靶點(diǎn)具有重要意義。有研究發(fā)現(xiàn)，SNHG17與p57在肺癌中的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，沉默SNHG17可上調(diào)p57的表達(dá)，并抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲能力，表明SNHG17可能通過調(diào)節(jié)p57的表達(dá)來促進(jìn)肺癌的進(jìn)展[33]。這為SNHG17作為新的肺癌診斷標(biāo)志物提供了理論依據(jù)，但二者在肺癌中的具體作用機(jī)制仍有待深入探討。

4.2.1 肺腺癌 Li等[30]研究發(fā)現(xiàn)，SNHG17在肺腺癌細(xì)胞中定位于細(xì)胞質(zhì)，并通過生物信息學(xué)分析證實(shí)miR-485-5p可能是SNHG17的潛在靶點(diǎn)，可抑制肺腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)及遷移，而Wntless(WLS)是miR-485-5p的下游靶點(diǎn)。所有研究數(shù)據(jù)均證實(shí)SNHG17通過靶向miR-485-5p/WLS軸在肺腺癌中作為癌基因發(fā)揮作用。這表明SNHG17可能是肺腺癌治療的新靶點(diǎn)，但目前尚缺乏相關(guān)臨床研究。為了更準(zhǔn)確地證實(shí)SNHG17/miR-485-5p/WLS軸在肺腺癌中的作用，后續(xù)仍需進(jìn)一步深入探究。

4.2.2 非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC) NSCLC是常見的肺癌類型，盡管目前在外科手術(shù)、分子靶向治療、化療及放療等綜合治療方面取得了較多進(jìn)展，但NSCLC患者的總體5年生存率仍低于15%[46]。因此，深入探討NSCLC進(jìn)展的潛在機(jī)制及分子通路對(duì)NSCLC的精準(zhǔn)治療具有重要意義。

Xu等[31]通過qRT-PCR及Western blotting鑒定了3個(gè)潛在的下游基因(FOXA1、XAF1及BIK)，它們可能是SNHG17在NSCLC中促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖及凋亡的潛在靶點(diǎn)。其中FOXA1可通過與非編碼RNA相互作用增強(qiáng)NSCLC的化療耐藥性，且其表達(dá)在SNHG17敲除后下調(diào)[47]。XAF1已經(jīng)被證實(shí)是一種腫瘤抑制因子，可促進(jìn)癌細(xì)胞的凋亡。而BIK是Bcl2家族的一員，因其在促凋亡中具有關(guān)鍵作用，而被認(rèn)為是一種腫瘤抑制因子[31]?？傊?，SNHG17可能與3個(gè)潛在的下游基因相互作用，調(diào)控NSCLC的發(fā)生發(fā)展，但其具體作用機(jī)制尚不清楚。隨后，有研究采用生物信息學(xué)方法預(yù)測(cè)并鑒定了與SNHG17相互作用的微小RNA——miR-23b-3p，發(fā)現(xiàn)沉默SNHG17可導(dǎo)致NSCLC細(xì)胞系中miR-23b-3p水平升高，過表達(dá)miR-23b-3p能抑制NSCLC細(xì)胞系中SNHG17的表達(dá)，表明SNHG17可能通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-23b-3p參與NSCLC的發(fā)生發(fā)展[32]。

4.3 泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤 近年來，對(duì)泌尿生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的發(fā)病機(jī)制及新治療策略的研究已經(jīng)非常廣泛，特別是對(duì)新治療靶點(diǎn)的探索已經(jīng)成為研究熱點(diǎn)。最新研究表明，SNHG17在各種泌尿生殖系統(tǒng)癌癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[48]。

4.3.1 腎透明細(xì)胞癌(ccRCC) 謝天琪等[26]利用從ccRCC數(shù)據(jù)集中篩選的差異表達(dá)基因、差異1ncRNA及其上游miRNA探索白草蘆醇的可能作用靶點(diǎn)，構(gòu)建ccRCC的ceRNA網(wǎng)絡(luò)，最終構(gòu)建了AL136040.1、SNHG17與hsa-miR-25-3p、hsa-miR-23a-3p及COL1A2、HRG的ceRNA調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)白草蘆醇與2個(gè)mRNA均可良好地對(duì)接，表明AL136040.1、SNHG17與hsa-miR-25-3p、hsa-miR-23a-3p可能競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)控COLIA2、HRG，進(jìn)而影響ccRCC的預(yù)后，這也可能是白草蘆醇治療ccRCC的潛在機(jī)制。

4.3.2 前列腺癌 Bai等[27]研究發(fā)現(xiàn)，SNHG17主要位于前列腺癌細(xì)胞的胞質(zhì)中，提示其可能具有調(diào)控前列腺癌進(jìn)程的作用。這與之前的報(bào)道[16]存在差異，導(dǎo)致這種差異的原因可能是lncRNAs(具有高度組織特異性及腫瘤特異性)的高度異質(zhì)性基因表達(dá)模式及功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在前列腺癌組織中CD51與SNHG17的表達(dá)呈正相關(guān)，提示已知的前列腺癌癥干細(xì)胞(pCSC)生物標(biāo)志物CD51是SNHG17在PCa細(xì)胞中的下游靶點(diǎn)及功能介質(zhì)。更有趣的是，CD51被發(fā)現(xiàn)是前列腺癌細(xì)胞中miR-144的直接靶點(diǎn)，SNHG17可以直接與miR-144結(jié)合，進(jìn)而靶向CD51來抑制前列腺癌的增殖及侵襲，為其診斷及治療提供了新的生物標(biāo)志物[27]。Wu等[29]首次證實(shí)了SNHG17及其同系物SNORA71B是前列腺癌的致癌基因，可被信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子及STAT5A轉(zhuǎn)錄激活，而生物信息學(xué)分析顯示miR-339-5p與STAT5A及SNHG17均有相互作用。最終，該研究證實(shí)SNHG17/miR-339-5p/STAT5A正反饋環(huán)可誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞中SNORA71B的表達(dá)，從而促進(jìn)其增殖、遷移、侵襲及上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelialmesenchymal transition，EMT)過程，并抑制其凋亡。這些發(fā)現(xiàn)為臨床尋求更好的前列腺癌治療效果及預(yù)后提供了新思路。最近，有研究表明SNHG17誘導(dǎo)前列腺癌腫瘤生長(zhǎng)與β-連環(huán)蛋白/T細(xì)胞因子(TCF)活性相關(guān)，這也確定了前列腺癌腫瘤細(xì)胞中的SNHG17/β-連環(huán)蛋白/TCF軸；然而，不能排除可能還有其他機(jī)制的參與[28]。

4.3.3 乳腺癌 乳腺癌是最常見的惡性腫瘤之一，也是全世界女性癌癥相關(guān)死亡的主要原因[49]。盡管近年來乳腺癌的治療方式有了明顯的改善，但臨床預(yù)后仍然較差。因此，迫切需要探索乳腺癌進(jìn)展的分子機(jī)制，以開發(fā)新的治療靶點(diǎn)。

Du等[25]發(fā)現(xiàn)SNHG17的表達(dá)主要集中在乳腺癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)部分，表明SNHG17可以與miRNA相互作用。生物信息學(xué)分析確定了miR-124-3p是乳腺癌細(xì)胞中SNHG17的內(nèi)源性海綿，而其表達(dá)與SNHG17呈負(fù)相關(guān)，并參與了SNHG17介導(dǎo)的乳腺癌進(jìn)展。這些結(jié)果提示SNHG17通過靶向調(diào)節(jié)miR124-3p的表達(dá)而影響乳腺癌的生物學(xué)進(jìn)程，突出了SNHG17作為乳腺癌的生物標(biāo)志物及臨床治療靶點(diǎn)的潛力。

4.3.4 卵巢癌 卵巢癌是女性常見的生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，每年可導(dǎo)致全球10萬以上女性死亡。由于其發(fā)病隱匿、進(jìn)展迅速、預(yù)后不良，已成為導(dǎo)致女性死亡的第五大原因[50]。雖然目前手術(shù)治療及化療藥物已在臨床上廣泛應(yīng)用，但患者5年生存率仍然較低。因此，闡明新基因的功能與卵巢癌發(fā)病機(jī)制之間的關(guān)系，對(duì)研發(fā)治療藥物及預(yù)測(cè)預(yù)后具有重要意義。

Zheng等[23]發(fā)現(xiàn)，在卵巢癌組織及細(xì)胞系中，F(xiàn)OXA1與SNHG17表達(dá)之間存在調(diào)節(jié)關(guān)系：敲除SNHG17后，F(xiàn)OXA1mRNA及蛋白表達(dá)水平均明顯降低；而當(dāng)FOXA1表達(dá)下調(diào)時(shí)，SNHG17的表達(dá)也顯著下降；FOXA1的下調(diào)也可以像SNHG17一樣減弱細(xì)胞的增殖及侵襲能力。因此，SNHG17可能通過上調(diào)FOXA1的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞增殖及侵襲能力，從而參與卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展。還有研究發(fā)現(xiàn)SNHG17主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，可作為miR-214-3p的分子海綿上調(diào)重要的細(xì)胞周期調(diào)節(jié)因子CDK6的表達(dá)，從而促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞的細(xì)胞周期進(jìn)程[24]。可見，SNHG17可能是一個(gè)有前途的卵巢癌預(yù)后生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。

4.4 其他系統(tǒng)腫瘤

4.4.1 OSCC Tong等[9]通過生物信息學(xué)及熒光素酶報(bào)告分析證實(shí)，miR-375是SNHG17潛在靶點(diǎn)之一，并受其負(fù)向調(diào)控；還發(fā)現(xiàn)miR-375能與PAX6的3'UTR結(jié)合，SNHG17可能通過miR-375/PAX6軸調(diào)控OSCC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲及凋亡。然而，還需要進(jìn)一步研究證實(shí)PAX6在OSCC中的致癌作用。另有研究發(fā)現(xiàn)SNHG17/miR-384/ELF1軸可通過調(diào)控CTNNB1的表達(dá)而激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，從而促進(jìn)OSCC細(xì)胞生長(zhǎng)[11]。這拓展了對(duì)OSCC進(jìn)展的認(rèn)識(shí)，為其診斷及治療提供了新的理論依據(jù)。此外，舌鱗狀細(xì)胞癌作為OSCC的一部分，也有研究發(fā)現(xiàn)SNHG17可作為其miR-876的分子海綿，從而減弱miR-876對(duì)SP1表達(dá)的抑制作用，并促進(jìn)其侵襲性進(jìn)展[10]。

4.4.2 膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的原發(fā)性腫瘤，其復(fù)發(fā)率及病死率均較高[51]。盡管治療方式(如手術(shù)、放療、化療等)取得了很大進(jìn)步，但大多數(shù)患者的OS仍然很短。因此，探索膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)制、研究其新的治療靶點(diǎn)至關(guān)重要。

L i 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)錄因子Y Y 1 可通過與SNHG17啟動(dòng)子結(jié)合增加SNHG17的表達(dá)，促進(jìn)膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展，推測(cè)SNHG17可以調(diào)節(jié)Wnt/β-catenin信號(hào)通路的活性；另外，該研究還發(fā)現(xiàn)加入Wnt/β-catenin信號(hào)通路抑制劑后膠質(zhì)瘤細(xì)胞增殖受到抑制，細(xì)胞凋亡增強(qiáng)，表明YY1誘導(dǎo)SNHG17激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)了膠質(zhì)瘤的進(jìn)展。為了探究其原因，Li等[35]研究發(fā)現(xiàn)，CTNNB1基因可能激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路，而其與SNHG17的表達(dá)呈正相關(guān)。該研究還證實(shí)了膠質(zhì)瘤中l(wèi)ncRNAs通過海綿狀miRNAs調(diào)節(jié)mRNA表達(dá)的模式，發(fā)現(xiàn)SNHG17通過負(fù)調(diào)控miR-506-3p影響CTNNB1的表達(dá)。總之，YY1誘導(dǎo)的SNHG17通過靶向miR-506-3p/CTNNB1軸激活Wnt/β-catenin信號(hào)通路促進(jìn)膠質(zhì)瘤的進(jìn)展。隨后，又有研究發(fā)現(xiàn)SNHG17/miR-23b-3p/ZHX1軸在膠質(zhì)瘤中發(fā)揮著重要作用[34]。而星形細(xì)胞瘤作為一種預(yù)后較好的神經(jīng)膠質(zhì)瘤，同樣也受到SNHG17相關(guān)分子機(jī)制的調(diào)控，后者可通過靶向miR-876-5p/ERLIN2途徑促進(jìn)星形細(xì)胞瘤細(xì)胞的增殖、遷移及侵襲[36]。上述發(fā)現(xiàn)為膠質(zhì)瘤的診斷及治療提供了前瞻性的生物標(biāo)志物及治療靶點(diǎn)。

4.4.3 其他腫瘤 Gao等[37]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子STAT3誘導(dǎo)的SNHG17上調(diào)可通過激活PI3K/Akt信號(hào)通路促進(jìn)黑色素瘤的進(jìn)展。而在骨肉瘤中，SNHG17被證實(shí)作為miR-324-3p的ceRNA參與其發(fā)生發(fā)展[38]。

總之，SNHG17在大多數(shù)腫瘤中起著調(diào)節(jié)作用，在未來的研究中可以作為腫瘤靶向治療的關(guān)鍵因子。

5 總結(jié)與展望

近年來對(duì)lncRNA的研究方興未艾。得益于基因測(cè)序等技術(shù)的快速發(fā)展，越來越多的lncRNA被人們所熟悉[52]，大量證據(jù)表明lncRNA是一種潛在的癌基因或抑癌基因，參與了腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。SNHG17作為一種lncRNA，近年來研究發(fā)現(xiàn)其在許多腫瘤中廣泛過表達(dá)，且其表達(dá)水平與腫瘤的病理生理學(xué)特征及患者的預(yù)后密切相關(guān)。然而，其特定的分子機(jī)制及在人類腫瘤中選擇性上調(diào)的原因仍不清楚。SNHG17作為一種致癌因子，參與了腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、侵襲、凋亡的調(diào)控，可能用于癌癥的診斷及治療。據(jù)報(bào)道，與蛋白質(zhì)類似，lncRNAs也可以與蛋白質(zhì)或miRNAs結(jié)合，這取決于其亞細(xì)胞位置：如果lncRNAs定位于細(xì)胞核內(nèi)，它們通常與蛋白質(zhì)結(jié)合，在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控靶基因的表達(dá)；如果lncRNAs主要分布在細(xì)胞質(zhì)中，它們很可能通過充當(dāng)ceRNA在轉(zhuǎn)錄后水平增強(qiáng)靶基因的表達(dá)[27]。為進(jìn)一步了解SNHG17的功能特性，有研究使用lncLocator數(shù)據(jù)庫對(duì)SNHG17基因序列進(jìn)行分析，最終得出結(jié)論：SNHG17主要作為ceRNA在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行基因調(diào)控，其次也可與核因子相互作用，在細(xì)胞核中進(jìn)行基因調(diào)控[53]。在具體機(jī)制上，SNHG17可通過與轉(zhuǎn)錄因子相互作用啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄、直接結(jié)合及上調(diào)mRNAs、作為ceRNA吸附多種miRNA、激活通常參與癌癥發(fā)展及進(jìn)展的信號(hào)通路(如β-catenin/TCF等)來調(diào)控腫瘤的惡性生物學(xué)行為，不同程度地促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲及遷移，或抑制細(xì)胞凋亡，極大影響患者的預(yù)后。然而，盡管SNHG17廣泛存在于腫瘤組織中，但其在體液中的表達(dá)水平及化學(xué)穩(wěn)定性尚未得到驗(yàn)證，因此有必要進(jìn)行更深層次的臨床研究加以證實(shí)。

綜上所述，SNHG17可能參與人類癌癥的發(fā)生及發(fā)展，并在其中發(fā)揮著自己的作用。因此，它很可能成為癌癥診斷及治療中潛在的生物標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)，并作為一種新的癌癥治療選擇應(yīng)用于未來更多的研究中。

致謝：誠摯感謝甘肅省人民醫(yī)院普外臨床中心、甘肅省人民醫(yī)院普外質(zhì)量控制中心、甘肅省外科腫瘤分子診斷與精準(zhǔn)治療重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在本文完成過程中給予的幫助及大力支持。