益氣活血方藥治療微血管性心絞痛的Meta分析

毛天詩 紀(jì) 翔 馮汝麗 逯金金 萬 潔 李 冬 林 謙

(1 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院,北京,100078; 3 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院,北京,100700)

微血管性心絞痛(Microvascular Angina,MVA),是指由冠狀動脈微血管功能障礙導(dǎo)致心肌缺血而引發(fā)的一組臨床綜合征,不伴有阻塞性冠狀動脈疾病。臨床表現(xiàn)具有典型勞力或靜息性心絞痛,運動平板試驗陽性,冠脈造影正?；蚪咏５奶攸c。1973年將本病命名為心臟X綜合征(Cardiac Syndrome X,CSX),1986年更名為MVA,后一直沿用至今[1]。隨著循證醫(yī)學(xué)以及冠脈血運重建技術(shù)的快速發(fā)展,越來越多的證據(jù)表明冠狀動脈微循環(huán)在心肌供血中起重要作用,本病日益受到關(guān)注和重視[2]?；颊叱３１环磸?fù)發(fā)作性胸痛所困擾,活動耐量降低,心理、經(jīng)濟負擔(dān)沉重,生命質(zhì)量受影響?，F(xiàn)階段西醫(yī)治療以傳統(tǒng)的抗心絞痛及心肌缺血等藥物治療為主,不具有特異性,尚缺乏有力證據(jù)證明其治療MVA的有效性[2]。中醫(yī)藥在治療心絞痛方面療效顯著,根據(jù)臨床癥狀可以將本病歸為“胸痹”范疇。有研究報道了本病主要證候因素的分布特點,虛證以氣虛居多(40.67%),陰虛、陽虛次之,實證以血瘀為主(36%),痰濁、氣滯為輔[3],因此臨床治療上應(yīng)以益氣活血為基本治法。近年來也涌現(xiàn)出較多的應(yīng)用益氣活血類方藥治療本病的研究,療效較為顯著,但大多為小樣本、小規(guī)模的研究,結(jié)論缺乏力度。因此,本研究運用循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評價的方法,對相關(guān)文獻進行Meta分析,旨在探析益氣活血類方藥對MVA的有效性及安全性,為臨床治療用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure,CNKI)、中國學(xué)術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database,CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database,CCD)和PubMed、Embase、Cochrane Library,檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建立初始至2020年10月1日。檢索時采用主題詞結(jié)合自由詞的方式進行文獻檢索。中文檢索詞包括“益氣活血”“補氣活血”“氣虛血瘀”“微血管心絞痛”“心臟X綜合征”;英文檢索詞包括“Yiqi Huoxue”“Qi deficiency and Blood stasis”“Microvascular Angina”“Syndrome X”“Chinese Medicine”。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 前瞻性隨機對照臨床試驗,語言種類限定中、英文。

1.2.2 研究對象 年齡≥18歲、明確診斷為MVA的患者。

1.2.3 干預(yù)措施 對照組:西醫(yī)常規(guī)藥物治療;觀察組:在對照組治療方案的基礎(chǔ)上,加用益氣活血類中藥(包括中成藥、中藥組方)治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 包括以下9項:1)臨床療效;2)心電圖療效;3)心絞痛發(fā)作頻率;4)心絞痛發(fā)作持續(xù)時間;5)運動平板試驗總運動時間;6)血管內(nèi)皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平;7)血漿一氧化氮水平;8)超敏C反應(yīng)蛋白(Hypersensitive C-reactive Protein,hs-CRP)水平;9)不良反應(yīng)。其中,臨床療效判定為顯效:心絞痛癥狀完全消失或基本消失,發(fā)作次數(shù)減少≥80%。有效:心絞痛癥狀明顯緩解,50%≤發(fā)作次數(shù)減少<80%,發(fā)作的程度及持續(xù)時間明顯減輕。無效:心絞痛癥狀無明顯改善,發(fā)作次數(shù)減少<50%。心電圖療效判定為顯效:心電圖恢復(fù)至正?；蚧菊７秶?。有效:治療后壓低的ST段回升≥0.05 mV,倒置T波變淺≥25%,或T波平坦變成直立。無效:心電圖無明顯變化。

1.2.5 質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 本研究應(yīng)用Cochrane手冊5.1.0推薦的偏倚風(fēng)險評估工具,對所有納入文獻進行質(zhì)量評價:1)隨機序列的生成;2)分配隱藏;3)受試者和工作人員盲法;4)結(jié)局評價者盲法;5)不完整結(jié)局數(shù)據(jù);6)選擇性報告結(jié)局;7)其他偏倚。每條偏倚指標(biāo)均應(yīng)用“Low”“High”“Unclear risk”進行評估,最后通過RevMan5.3軟件生成圖表的方式展示文獻的偏倚風(fēng)險。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 研究類型非隨機對照試驗(Randomized Controlled Trial,RCT)、臨床和(或)心電圖療效評判標(biāo)準(zhǔn)不一致、總樣本數(shù)小于30的小樣本研究、重復(fù)發(fā)表文獻、數(shù)據(jù)不可獲取或不可靠、動物研究、觀察組和對照組患者的基線不具有可比性。

1.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) MVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)包括:《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》中MVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];依據(jù)癥狀及實驗室檢查:典型勞力或靜息性心絞痛,冠脈造影正?；颡M窄<50%,運動平板試驗陽性,除外心肌病、瓣膜性心臟病等。

1.5 資料提取 運用NoteExpressV3.0軟件進行文獻管理,將檢索到的所有文獻題錄全部導(dǎo)入,排除重復(fù)文獻。2名研究者按照納排標(biāo)準(zhǔn),相對獨立地閱讀文獻題目及摘要進行初篩,再進一步閱讀全文二次篩選,最終確定納入Meta分析的文獻數(shù)量。對于遇到意見不統(tǒng)一的文獻,根據(jù)第3位研究者的意見解決。采用Excel 2016進行文獻研究的資料提取及數(shù)據(jù)統(tǒng)計整理:1)納入文獻的基本信息(篇名、第一作者、發(fā)表年份等);2)受試者的基線特征(樣本數(shù)、性別、年齡等);3)干預(yù)措施(藥物、頻次、療程等);4)結(jié)局指標(biāo)(臨床療效、心電圖療效、ET-1水平等);5)不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計分析 運用Revman 5.3軟件對納入文獻進行Meta分析。數(shù)據(jù)類型屬于二分類變量的,采用相對危險度(Relative Risk,RR);數(shù)據(jù)類型屬于連續(xù)性變量者,若測量方法或度量單位相同的采用均差(Mean Difference,MD),若測量方法或度量單位不同則采用標(biāo)準(zhǔn)化均差(Standard Mean Difference,SMD)。計算出95%置信區(qū)間(Confidence Interval,CI),數(shù)據(jù)統(tǒng)計的最終結(jié)果均用其(95%CI形式)進行分析,且P≤0.05表示2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義。各研究結(jié)果間的異質(zhì)性及大小采用χ2檢驗結(jié)合I2判斷:若P>0.1,I2<50%,說明各研究之間具有同質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析;若P≤0.1,I2≥50%,說明各研究之間的異質(zhì)性較大,則需要進行亞組分析或敏感性分析,尋找和明確異質(zhì)性來源,若仍存在明顯異質(zhì)性,則選用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。若同一結(jié)局指標(biāo)納入文獻個數(shù)≥10,則采用Egger直線回歸法評估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 依據(jù)檢索策略,初步檢索出中英文文獻共104篇,排除重復(fù)后剩余82篇,通過閱讀題目和摘要后獲得文獻31篇,閱讀全文二次篩選后最終納入25篇文獻研究。具體的文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程

2.2 納入研究表 經(jīng)過2次篩選后,最終共計25篇中文文獻納入本研究[5-29],無英文文獻納入。經(jīng)數(shù)據(jù)提取分析,總計1 664例患者(觀察組839例,對照組825例),女性(64%)多于男性(36%)。其中24篇文獻報告了年齡(39～68歲)[15-17,19-29],僅有1篇未予說明[18]。納入的所有文獻均提及了干預(yù)時間,最短療程2周[18,23],最長療程6個月[14,28-29]。納入25篇文獻的基本特征見表1。

表1 納入研究表

2.3 納入文獻的偏倚風(fēng)險評價 在納入的全部25篇文獻中,有9篇文獻[5,7-8,13,15-17,21,29]提及了較為具體的隨機分組的方法,判斷為Low Risk;15篇文獻[6,9-12,18-20,22-28]只提及了隨機,未說明方法,判斷為Unclear Risk;1篇文獻[14]按照是否接受中醫(yī)治療分組,判斷為High Risk。僅有1篇文獻[19]使用了安慰劑對照,盲法判定為Low Risk。納入文獻的偏倚風(fēng)險評價見圖2。

圖2 偏倚風(fēng)險評價

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床療效 結(jié)局指標(biāo)心絞痛的臨床療效,共有18篇文獻對其進行了報道。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(P=0.28,I2=14%),提示各項研究之間具有較好的同質(zhì)性,因此選擇固定效應(yīng)模型進一步分析。益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療方案改善MVA的效果更為顯著,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.23,95%CI為1.16～1.29,P<0.000 01)。見圖3。

圖3 臨床療效森林圖

2.4.2 心電圖療效 對報道心電圖療效的8篇文獻進行統(tǒng)計分析。由于異質(zhì)性檢驗結(jié)果(P=0.29,I2=17%),說明此8篇研究之間的異質(zhì)性差異不明顯,采用固定效應(yīng)模型。2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.31,95%CI為1.17～1.46,P<0.000 01)。益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)西藥的治療方案對于MVA患者的心電圖改善更為顯著。見圖4。

圖4 心電圖療效森林圖

2.4.3 心絞痛發(fā)作頻率 有9篇文獻對心絞痛發(fā)作頻率進行了研究報告。因為異質(zhì)性檢驗結(jié)果為(P<0.000 01,I2=95%),說明了各項研究之間具有明顯的異質(zhì)性,選用隨機效應(yīng)模型,并予以敏感性分析。2組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.68,95%CI為-2.55～-0.81,P=0.000 2)。結(jié)果提示益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療可顯著降低心絞痛發(fā)作頻率。見圖5。

圖5 心絞痛發(fā)作頻率森林圖

2.4.4 心絞痛發(fā)作的持續(xù)時間 5篇文獻對心絞痛發(fā)作的持續(xù)時間進行了報道。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01,I2=97%),表明各研究間異質(zhì)性高,采用隨機效應(yīng)模型,且對統(tǒng)計結(jié)果進一步做敏感性分析。益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療方案,能夠較為明顯地縮短每次心絞痛發(fā)作的持續(xù)時間,2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(MD=-2.37,95%CI為-3.44～-1.31,P<0.000 1)。見圖6。

圖6 心絞痛發(fā)作持續(xù)時間森林圖

2.4.5 運動平板試驗總運動時間 有10篇文獻報道了運動平板實驗的總運動時間,異質(zhì)性結(jié)果顯示各文獻之間的異質(zhì)性顯著(P<0.000 01,I2=95%),選擇隨機效應(yīng)模型進行分析,并對該結(jié)果指標(biāo)進行敏感性分析。結(jié)果顯示,益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療可增加運動平板試驗的總運動時間,提高患者的運動耐量,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.36,95%CI為0.55～2.18,P=0.001)。見圖7。

圖7 運動平板試驗總運動時間森林圖

2.4.6 血管ET-1 10篇文獻報告了ET-1,異質(zhì)性檢驗(P<0.000 1,I2=76%)提示各研究間的異質(zhì)性稍大,為明確異質(zhì)性來源,根據(jù)患者服用中藥類型的不同進行亞組分析,分為中成藥組、中藥組方2個亞組。因為合并后異質(zhì)性檢驗的結(jié)果顯示各研究間仍存在異質(zhì)性,選用隨機效應(yīng)模型分析。亞組分析結(jié)果:1)中成藥組共納入6篇文獻,結(jié)果顯示,表明益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療可顯著降低患者ET-1水平,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.73,95%CI為-2.16～-1.30,P<0.000 01)。2)中藥組方組共納入4篇文獻,結(jié)果顯示,益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療可顯著降低患者ET-1水平,2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.27,95%CI為-1.86～-0.68,P<0.000 1)。見圖8。

圖8 ET-1亞組分析

2.4.7 血漿一氧化氮 8篇文獻報告了血漿一氧化氮,異質(zhì)性檢驗(P<0.000 01,I2=90%)提示各研究間的異質(zhì)性較大,為明確異質(zhì)性來源,根據(jù)患者服用中藥類型的不同進行亞組分析,分為中成藥組、中藥組方2個亞組。由于合并后異質(zhì)性檢驗的結(jié)果顯示各研究間仍存在異質(zhì)性,因此采用隨機效應(yīng)模型分析。亞組分析結(jié)果:1)中成藥組共納入6篇文獻,結(jié)果顯示,益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療可提高血漿NO水平,2組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=1.33,95%CI為0.80～1.87,P<0.000 01)。2)中藥組方組共納入2篇文獻,結(jié)果顯示,益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療可顯著提高患者血漿一氧化氮水平,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=3.06,95%CI為2.31～3.81,P<0.000 01)。見圖9。

圖9 血漿一氧化氮亞組分析

2.4.8 hs-CRP 有5篇文獻涉及了hs-CRP。對5篇文獻進行異質(zhì)性檢驗,結(jié)果為(P<0.000 01,I2=94%),表明文獻研究之間存在明顯異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型進行分析,且進一步進行敏感性分析。結(jié)果提示益氣活血方藥聯(lián)合常規(guī)治療在降低hs-CRP方面優(yōu)于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(SMD=-1.23,95%CI為-2.22～-0.24,P=0.01)。見圖10。

圖10 hs-CRP森林圖

2.5 不良反應(yīng) 本研究納入的25篇文獻中,僅有9篇描述了不良反應(yīng)[5-7,9-10,12,14,21,23]。其中5篇未發(fā)生不良反應(yīng)[5,7,9-10,23],1篇報道了觀察組11例,對照組10例[6];1篇報道了觀察組頭痛1例,對照組頭痛2例[12];1篇的觀察組報告了口干口苦2例[14];還有1篇報道了觀察組上腹部不適1例,繼續(xù)服藥后癥狀緩解[21]。

2.6 敏感性分析與發(fā)表偏倚 由于4項結(jié)局指標(biāo)(心絞痛發(fā)作頻率、心絞痛發(fā)作持續(xù)時間、運動平板實驗總運動時間、hs-CRP水平)的Meta分析結(jié)果存在明顯異質(zhì)性,因此對這4項結(jié)局指標(biāo)進行了敏感性分析。通過逐一剔除單個研究的方法,發(fā)現(xiàn)敏感性分析的結(jié)果與Meta分析結(jié)果未發(fā)生實質(zhì)性變化,說明以上研究結(jié)果是穩(wěn)健可靠的。3項結(jié)局指標(biāo)(臨床療效、運動平板實驗的總運動時間、ET-1)的納入文獻數(shù)量均≥10篇。選取結(jié)局指標(biāo)ET-1,應(yīng)用Stata軟件的Egger直線回歸法檢驗其發(fā)表偏倚。檢驗結(jié)果:Egger′s test中bias的t=-1.23,P=0.254>0.05,提示未存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險。Egger回歸見圖11。

圖11 Egger回歸

3 討論

在所有心絞痛患者中,MVA占10%～30%,患病人群60%～70%為女性,尤其是絕經(jīng)期女性[30-31],本研究的結(jié)果(女性患者占比64%)也與其相一致?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為MVA發(fā)病機制可能與冠脈微循環(huán)結(jié)構(gòu)功能障礙、血管內(nèi)皮功能障礙、雌激素缺乏、炎癥反應(yīng)等相關(guān)[32]。治療的目標(biāo)主要是抑制動脈粥樣硬化,改善血管內(nèi)皮功能,抗心肌缺血等。2018年《冠心病合理用藥指南(第2版)》中推薦優(yōu)先考慮使用β受體阻滯劑、硝酸酯類、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(Angiotensin Converting Enzyme Inhibitor,ACEI)類、他汀類、鈣對抗劑等藥物治療[33]。目前尚無一種靶向性針對冠脈微循環(huán)病變的藥物,且部分患者存在使用抗心絞痛及抗心肌缺血類藥物治療后癥狀無明顯改善的情況[2]。近年來研究顯示,尼可地爾等非傳統(tǒng)抗缺血藥物能改善MVA患者的癥狀[34],但加重了患者的經(jīng)濟及心理負擔(dān),患者的依從性較低。中醫(yī)學(xué)為MVA的臨床治療提供了新的思路和途徑。中醫(yī)認為其屬于“胸痹”范疇,病位在心,與肝脾等臟腑密切相關(guān),病性屬本虛標(biāo)實,病機關(guān)鍵為氣虛血瘀,氣虛為本、血瘀為標(biāo),心氣不足,鼓動無力,血行不暢造成血瘀,進而心脈瘀阻,不通則痛。通過益氣活血的基本治法,標(biāo)本兼治、氣血通暢則不痛。

本研究共納入25篇RCT,1 664例患者,主要從臨床療效、心電圖療效、心絞痛發(fā)作情況(頻率、持續(xù)時間)、運動平板試驗的總運動時間、血管內(nèi)皮功能(ET-1、一氧化氮)、hs-CRP和不良反應(yīng)共7大方面評價益氣活血類方藥對MVA的影響。結(jié)果顯示,聯(lián)用益氣活血類方藥較常規(guī)西藥治療有明顯優(yōu)勢,可提高臨床療效,改善心電圖缺血性變化,減少心絞痛發(fā)作的頻率和持續(xù)時間,對于提升患者的運動耐量也起到了積極的作用。

ET-1、一氧化氮是評價血管內(nèi)皮功能的重要指標(biāo)。ET-1為血管中強有效的血管收縮因子,其水平的升高使血管持續(xù)性收縮,加重冠脈微血管的阻力;血管內(nèi)功能的健康與否,與內(nèi)皮細胞產(chǎn)生一氧化氮的能力密切相關(guān)[35],一氧化氮是強力舒張血管活性物質(zhì),其合成及生物利用度減低標(biāo)志著血管內(nèi)皮細胞的損傷。hs-CRP是炎癥的一種敏感性生物標(biāo)志物,研究表明,其表達水平的升高與冠脈微循環(huán)功能障礙之間存在明顯的相關(guān)性[32]。Meta分析結(jié)果顯示,聯(lián)用益氣活血類方藥可降低ET-1及hs-CRP表達水平,提高一氧化氮的合成,可能是通過改善血管內(nèi)皮功能、減輕炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)冠脈微循環(huán),進而減輕心絞痛的發(fā)作。綜合以上結(jié)果,提示聯(lián)用益氣活血類方藥治療MVA明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療,且安全性較好。

本研究具有一定的局限性,主要表現(xiàn)在以下幾個方面:1)納入的25篇文獻中,只有9篇文獻提及了具體的隨機分組方法,1篇文獻的分組方法具有人為判斷傾向,僅有1篇文獻提及了盲法。所有文獻均未提及分配隱藏和結(jié)局評價者盲法,偏倚風(fēng)險較高,導(dǎo)致文獻的研究質(zhì)量偏低。2)本病目前診斷較為復(fù)雜,常規(guī)治療方案及用藥參差不齊,納入的研究未明確是否合并基礎(chǔ)疾病,且有2篇文獻僅納入了女性患者,這些因素都增加了臨床異質(zhì)性。3)納入研究少、樣本量小,因此仍需要進行更多大樣本、高質(zhì)量的臨床類RCT,以證實益氣活血類方藥治療MVA的有效性及安全性,為臨床治療提供更多的循證依據(jù)。