中西醫(yī)結(jié)合療法對重癥肌無力的Meta分析及用藥規(guī)律

陳 茉 文穎娟 彭高強 王河江 仝武寧

(陜西中醫(yī)藥大學，咸陽，712046)

重癥肌無力(Myasthenia Gravis，MG)是一種由乙酰膽堿受體(Acetylcholine Receptor，AChR)抗體介導(dǎo)、補體參與的自身免疫性疾病[1]。流行病學調(diào)查顯示MG平均發(fā)病率為8～10/10萬[2-4]。目前西醫(yī)主要采用膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑及手術(shù)切除等方式[5]，雖有一定療效，但患者常出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，導(dǎo)致病情反復(fù)。近年來，中西醫(yī)結(jié)合療法治療MG的臨床應(yīng)用較為廣泛，不僅能夠改善MG患者臨床癥狀，提高患者生命質(zhì)量，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低。為進一步明確中西醫(yī)結(jié)合治療MG的有效性及安全性，本研究依據(jù)循證醫(yī)學方法綜合分析評價近幾年來采用中西醫(yī)結(jié)合治療MG的臨床隨機對照試驗，以期為應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合治療MG提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 中文文獻以“重癥肌無力”“痿證”“眼瞼下垂”“眼肌型重癥肌無力”“中醫(yī)”“中西醫(yī)”“臨床試驗”“隨機對照”為檢索詞檢索國家知識基礎(chǔ)設(shè)施數(shù)據(jù)庫(China National Knowledge Infrastructure，CNKI)、中國學術(shù)期刊數(shù)據(jù)庫(China Science Periodical Database，CSPD)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Citation Database，CCD)；英文文獻以“(Myasthenia gravis or Myasthenia Gravis or Generalized or MuSK MG)And(combine traditional Chinese and western medicine or combination of Chinese traditional and Western medicine)And(randomized controlled trials or randomized controlled trial or RCT or controlled clinical trial or trials)檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫、Cochrane library數(shù)據(jù)庫。檢索時間建庫至2020年10月。

1.2 納入標準

1.2.1 研究類型 中西醫(yī)結(jié)合治療MG的相關(guān)臨床研究文獻。

1.2.2 研究對象 MG患者

1.2.3 干預(yù)措施 對照組采用指南所規(guī)定的常規(guī)西藥治療，具體劑量和使用方法均應(yīng)符合國家標準；觀察組在對照組基礎(chǔ)上應(yīng)用中醫(yī)療法，例如使用中藥湯劑、顆粒劑、中成藥等1種或多種方法聯(lián)用均可。

1.2.4 質(zhì)量評價標準 采用Cochrane偏倚風險評估工具對所納入的文獻質(zhì)量進行評價。評價內(nèi)容主要包括：隨機序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)論數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告偏倚、其他偏倚等。每個條目均分為高風險(High Risk)、低風險(Low Risk)和不確定風險(Unclear Risk)3個風險偏倚等級。結(jié)局指標包括：1)總有效率；2)中醫(yī)證候評分、中醫(yī)證候療效；3)臨床絕對評分、臨床相對評分；4)CD3+、CD4+、CD8+等淋巴細胞亞群水平；5)定量重癥肌無力(Quantitative Myasthenia Gravis，QMG)評分；6)Busch生命質(zhì)量評分[6]；7)不良反應(yīng)發(fā)生率；8)安全性評價。

1.3 排除標準 1)診斷及療效標準不甚明確；2)綜述類、動物實驗類、名醫(yī)經(jīng)驗類、理論探討等其他文獻；3)無對照組、存在病例資料缺失、結(jié)局效應(yīng)不完善等文獻。

1.4 診斷標準 主要依據(jù)《神經(jīng)免疫學》《重癥肌無力診斷和治療中國專家共識》及改良OEESERMAN分型標準[7-8]。

1.5 資料提取 由2名研究員獨立檢索并進行文獻數(shù)據(jù)篩選，如若發(fā)生分歧則與第3人商議決定是否納入。提取信息主要包括第一作者、文獻發(fā)表年份、樣本量、受試者性別、受試者年齡、干預(yù)辦法、治療療程和結(jié)局指標等。

1.6 統(tǒng)計分析 運用Revman5.4進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。對于連續(xù)型變量均采用標準化均差(Standardized Mean Difference，SMD)或加權(quán)均方差(Weighted Mean Difference，WMD)；二分類變量采用比值比(Odds Ratio，OR)與之相符的95%置信區(qū)間(Confidence Interval，CI)。當研究結(jié)果(P≤0.1且I2≥50%)異質(zhì)性明顯時，運用χ2檢驗分析異質(zhì)性來源。Meta分析結(jié)果以森林圖或漏斗圖展現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 首次檢索獲得文獻1 054篇，均為中文文獻。經(jīng)過去除重復(fù)文獻，剩余784篇。閱讀文獻題目、摘要，通過上述資料納入與排除標準進行篩選，共得到文獻12篇。涉及病例1 048例。觀察組以中藥湯劑聯(lián)合常規(guī)西藥為治法。對照組則采用常規(guī)西藥療法。所納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征

2.2 納入研究表 所納入的12項研究中，有8項研究采取隨機數(shù)字表法，有4項研究僅提及隨機，并未描述具體方法。所有文獻均未提及是否使用分配隱藏方案。有1項研究提及采用雙盲法，1項研究采用單盲法，其余均未提及。有4項研究提及因不良反應(yīng)導(dǎo)致病例脫落情況，未提及隨訪。有6項研究提及出現(xiàn)不良反應(yīng)。見圖1。

圖1 納入研究的風險偏倚評估

2.3 總有效率的Meta分析 本組研究共12項，共納入患者1 048例。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(P=0.19，I2=25%)，提示各組之間有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，與對照組比較，觀察組可以明顯提高臨床有效率，差異有統(tǒng)計學意義(OR=4.11，95%CI為2.86～5.90，P<0.000 01)。見圖2。

圖2 2組治療MG的總有效率的Meta分析森林圖

2.4 中醫(yī)證候評分的Meta分析 本組研究共6項[10,12-14,19-20]，共納入患者347例，卡方顯示2組之間存在明顯異質(zhì)性(Chi2=110.86，df=5，P<0.000 01，I2=95%)各項研究之間存在異質(zhì)性，故選擇隨機效應(yīng)模型。結(jié)果表明，針對中醫(yī)證候評分改善方面，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=2.21，95%CI為1.15～3.27，P<0.000 1)。見圖3。

圖3 2組治療MG的中醫(yī)證候評分的Meta分析森林圖

2.5 中醫(yī)證候療效的Meta分析 本組研究共5項[12-14,16,19]，共納入患者258例，進行異質(zhì)性檢驗(Chi2=2.27，df=4，P=0.69，I2=0%)，因異質(zhì)性較小，故選擇固定效應(yīng)模型。與對照組比較，中西醫(yī)結(jié)合療法觀察組在改善MG患者中醫(yī)證候療效方面優(yōu)于單純西醫(yī)對照組，差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.88，95%CI為2.15～7.01，P<0.000 01)。見圖4。

圖4 2組治療MG的中醫(yī)證候療效的Meta分析森林圖

2.6 臨床絕對評分的Meta分析 本組研究共2項[16,20]，納入患者76例。異質(zhì)性檢驗(Chi2=0.26，df=1，P=0.61，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型。中西醫(yī)結(jié)合觀察組在改善臨床絕對評分方面優(yōu)于西醫(yī)對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=2.75，95%CI為1.49～4.02，P<0.000 1)。見圖5。

圖5 2組治療MG的臨床絕對評分的Meta分析森林圖

2.7 臨床相對評分的Meta分析 納入的2項研究[16,20]通過臨床相對評分分析顯示：P=0.009，I2=85%。總體異質(zhì)性較大，選擇隨機效應(yīng)模型。與對照組比較，觀察組在臨床相對評分方面無明顯優(yōu)勢，差異無統(tǒng)計學意義(MD=-7.46，95%CI=-23.82～8.90，P=0.37)。見圖6。

圖6 2組治療MG的臨床相對評分的Meta分析森林圖

2.8 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+淋巴細胞亞群水平的Meta分析 本組研究共2項[10-11],分析CD3+淋巴細胞亞群，差異無統(tǒng)計學意義(MD=-0.03，95%CI=-0.66～0.61，P=0.94)。對于CD4+淋巴細胞亞群水平，P=0.25，I2=23%，總體差異性較小，采用固定效應(yīng)模型，2組比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=3.80，95%CI為3.29～4.31，P<0.000 01)；CD8+淋巴細胞亞群水平，P=0.89，I2=0%，采用固定效應(yīng)模型。2組比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=3.84，95%CI為3.58～4.10，P<0.000 01)。對于CD4+/CD8+，(Chi2=5.31，df=1，P=0.02，I2=81%)總體異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。2組比較差異無統(tǒng)計學意義(MD=0.30，95%CI為0.21～0.39，P<0.000 01)。結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合療法在改善MG患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+方面優(yōu)于西醫(yī)對照組，但對于CD3+方面沒有明顯優(yōu)勢。見圖7～10。

圖7 2組治療MG的CD3+的Meta分析森林圖

圖8 2組治療MG的CD4+的Meta分析森林圖

圖9 2組治療MG的CD8+的Meta分析森林圖

圖10 2組治療MG的CD4+/CD8+的Meta分析森林圖

2.9 QMG評分的Meta分析 對4項[12-14,19]納入研究進行重癥肌無力QMG評分。因(Chi2=28.80，df=3，P<0.000 01，I2=90%)，總體異質(zhì)性較大，故采用隨機效應(yīng)模型。與對照組比較，觀察組在提高患者QMG評分方面較為突出，差異無統(tǒng)計學意義(MD=1.29，95%CI為0.69～1.88，P<0.000 1)。見圖11。

圖11 中西醫(yī)結(jié)合治療MG的QMG評分的Meta分析森林圖

2.10 Busch生命質(zhì)量評分的Meta分析 所納入的文獻中共有4篇[12-14,19]進行Busch生命質(zhì)量評分。異質(zhì)性檢驗(Chi2=124.99，df=3，P<0.000 01，I2=98%)，總體異質(zhì)性較大，采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果表明，觀察組在提高MG患者生命質(zhì)量方面優(yōu)于對照組，差異無統(tǒng)計學意義(MD=5.57，95%CI為2.43～8.71，P=0.000 5)。見圖12。

圖12 中西醫(yī)結(jié)合治療MG的Busch生命質(zhì)量的Meta分析森林圖

2.11 不良反應(yīng)的Meta分析 共有6項[9,11-14,19]研究提及不良反應(yīng)。其中3項觀察組出現(xiàn)不良反應(yīng)，包括惡心嘔吐腹瀉3例，其中2例考慮與飲食不潔有關(guān)；對照組出現(xiàn)皮疹1例，4例與飲食不潔有關(guān)的輕度腹瀉、嘔吐；另外3項觀察組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，對照組出現(xiàn)4例腹瀉，3例出現(xiàn)腹瀉、腹脹、心動過緩、惡心、嘔吐等臨床表現(xiàn)，5例向心性肥胖，3例骨關(guān)節(jié)痛。2組不良反應(yīng)，差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.06，95%CI為0.01～0.34，P=0.001)；證實中西醫(yī)結(jié)合治療可以有效抑制不良反應(yīng)的發(fā)生。見圖13。

圖13 2組治療MG的不良反應(yīng)的Meta分析森林圖

2.12 發(fā)表偏倚評價和敏感性分析 逐一對各組排除后進行Meta分析，與未排除之前結(jié)構(gòu)比較并未出現(xiàn)明顯差異。漏斗圖結(jié)果顯示，散點左右分布不甚對稱，存在發(fā)表偏倚的可能性。見圖14。

圖14 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.13 選方用藥規(guī)律探究

2.13.1 用藥種類統(tǒng)計 根據(jù)全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”教材《中藥學》對所納入文獻的45味中藥的功效進行統(tǒng)計。分析得出，補氣藥8味、補陽藥6味、清熱藥4味、息風止痙藥4味、補陰藥4味、活血藥3味、解表藥3味、補血藥2味、化痰止咳藥2味、利水滲濕藥2味、祛風濕藥2味、止血藥、固精縮尿止帶藥、理氣藥、開竅藥、溫里藥各1味。

2.13.2 用藥頻次統(tǒng)計 對所納入的12項研究進行用藥頻次分析，剔除主方相同方劑，共納入11首方劑，涉及45味中藥，涉及頻次108次。由高到低歸納藥物使用頻次。見表2。

表2 用藥頻次統(tǒng)計

2.13.3 用藥歸經(jīng)統(tǒng)計 根據(jù)全國中醫(yī)藥行業(yè)高等教育“十三五”教材《中藥學》對所納入文獻的45味中藥進行歸經(jīng)統(tǒng)計分析得出，使用頻率最高的是歸肝經(jīng)、脾經(jīng)藥物，其次為腎經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)等。見表3。

表3 用藥歸經(jīng)統(tǒng)計

3 討論

本研究以中西醫(yī)結(jié)合治療MG的文獻進行系統(tǒng)評價分析。該Meta分析結(jié)果顯示，采用中西醫(yī)結(jié)合治療MG在改善患者中醫(yī)臨床癥狀、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+淋巴細胞亞群、臨床絕對評分、患者QMG評分、Busch生命質(zhì)量方面差異有統(tǒng)計學意義，且臨床療效與安全性均優(yōu)于西醫(yī)對照組。但在針對臨床相對評分、CD3+淋巴細胞亞群方面無統(tǒng)計學意義，需臨床進一步驗證。

MG屬中醫(yī)“痿證”范疇?！端貑枴ゐ粽摗诽岢觥爸勿舄毴￡柮鳌钡幕驹瓌t[21]。《景岳全書》言：“酌寒熱之淺深，審虛實之緩急，以施治療，庶得治痿之全。”強調(diào)寒熱辨證、虛實結(jié)合。應(yīng)用傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療MG受到醫(yī)學界廣泛關(guān)注[22]，國醫(yī)大師鄧鐵濤自擬強肌健力飲治療MG，臨床效果顯著[23]。周仲瑛教授認為本病病理變化的主因為脾腎虧虛、兼見濕熱瘀阻。臨床多以防己黃芪湯與四妙散加減配伍使用[24]。況時祥教授提出以毒論治MG，方以補中益氣湯配伍，健脾益氣、扶正解毒[25]。

在使用頻次較高的幾味藥中，黃芪首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，具有補氣、生肌、利尿之功效?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其主要化學成分黃芪多糖通過調(diào)控核因子κB信號通路，降低腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6濃度，發(fā)揮抗炎、提高機體免疫力的作用[26]。淫羊藿，溫腎陽、強筋骨、祛風濕。仝小林教授認為，淫羊藿是改善神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)衰退之要藥[27]。顧錫鎮(zhèn)教授治療眼肌型MG常以此為主藥，取其“主一切冷風勞氣，筋骨攣聚，肢體廢用”之功。葛根，甘、辛、涼，歸脾胃經(jīng)[28]，裘昌林教授針對氣陰兩虧型MG，常以葛根為用，解肌升陽[29]。藥理研究證實，葛根素通過調(diào)控mRNA蛋白水平，有效抑制單個核細胞表達，調(diào)節(jié)人體免疫[30]。

結(jié)合本次藥物歸經(jīng)分析結(jié)果和歷代醫(yī)家的見解，可認為MG的病因與多個臟腑有關(guān)，其中與肝、脾胃之間聯(lián)系最為緊密。肝屬筋，藏血，主疏泄。若肝藏血之功能失調(diào)，則宗筋失于濡潤，目精失于滋養(yǎng)，進而出現(xiàn)眼瞼下垂等臨床癥狀。脾主肌肉，為氣血生化之源。當脾運化功能出現(xiàn)異常，則氣血不旺、難以充養(yǎng)肌肉。實驗研究證實，線粒體能量代謝相關(guān)信號通路在修復(fù)MG骨骼肌損傷過程中發(fā)揮重要作用[31]，與中醫(yī)“脾-線粒體”理論相契合。

本系統(tǒng)評價仍存在以下局限性：1)所納入的12項研究的總體質(zhì)量較低，其中1項研究未提及序列產(chǎn)生方法，3項研究僅提及隨機。僅有2項研究提及使用盲法，其余均未提及是否采用盲法。2)對于治療納入的療程跨度較大，28～360 d不等，造成實驗觀察結(jié)果存在差異性。3)試驗樣本量偏小，存在偏倚風險。4)可能存在不同程度的各類偏倚，存在未發(fā)表的陰性結(jié)果。為進一步提高Meta分析結(jié)果的可靠性，還需要做以下幾點改進：1)擴大樣本量；2)篩選采用科學方法的高質(zhì)量隨機對照試驗進行評估；3)盡量采用盲法；4)規(guī)范化進行安全性評價，詳細描述不良反應(yīng)，對退出、失訪病例采取意向性分析，并隨訪；5)參照國際或國家統(tǒng)一標準；6)增加免疫功能相關(guān)指標。