2018—2019年某三級(jí)醫(yī)院抗菌藥物用藥頻度與病原菌耐藥率的相關(guān)性

趙中成 施 洋 符長(zhǎng)遠(yuǎn) 陳毅來 黃輝健*

感染性疾病曾對(duì)人類的健康和生命安全構(gòu)成巨大威脅，但隨著抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)與普及，人類獲得了治療和戰(zhàn)勝感染性疾病的有效武器，無數(shù)生命被成功挽救，因而抗生素被公認(rèn)為20世紀(jì)最偉大的發(fā)明之一[1]。然而，抗菌藥物濫用現(xiàn)象引起的細(xì)菌耐藥已嚴(yán)重影響感染性疾病的病死率，并給患者帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，成為全球重大公共衛(wèi)生問題。根據(jù)全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)（CARSS）2014—2019年數(shù)據(jù)顯示，多數(shù)病原菌對(duì)于各類抗菌藥物的耐藥性雖呈下降趨勢(shì)，但形勢(shì)總體上仍不容樂觀，部分細(xì)菌的耐藥現(xiàn)象依舊嚴(yán)重[2]。有研究表明，藥物的用量與細(xì)菌耐藥性的發(fā)展具有密切聯(lián)系，且各地區(qū)結(jié)果亦不同[3-4]?；诖?，本研究就某三級(jí)醫(yī)院抗菌藥物使用與病原菌分離情況進(jìn)行回顧性分析，并進(jìn)一步探究該院主要檢出病原菌耐藥率與抗菌藥物用藥頻度（DDDs）的相關(guān)性，為臨床抗菌藥物合理使用及管控提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查詢克拉瑪依市人民醫(yī)院醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS）并調(diào)取2018年1月至2019年12月于該院住院治療的患者抗菌藥物使用情況，包括抗菌藥物通用名、規(guī)格、劑型、使用數(shù)量。病原菌分離結(jié)果標(biāo)本源自臨床收集的痰液、尿液、血液、引流液、膿液等，細(xì)菌培養(yǎng)鑒定及藥敏結(jié)果源自該院檢驗(yàn)科出具的實(shí)驗(yàn)室檢查報(bào)告。

1.2 方法

采用回顧性方法統(tǒng)計(jì)該院2018—2019抗菌藥物年消耗量和病原菌培養(yǎng)鑒定及藥敏結(jié)果?？咕幬锬晗牧恳岳鄯eDDDs表示?？咕幬顳DDs計(jì)算公式為：抗菌藥物年消耗量/限定日劑量（DDD），DDD參考世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦成人DDD，未收載藥物DDD參照《新版藥物學(xué)》（第17版）及藥品說明書規(guī)定劑量確定，分別計(jì)算該藥物的DDDs后，累加即得總DDDs。選取注射劑型抗菌藥物進(jìn)行排名，對(duì)DDDs排名前10位的藥物進(jìn)行評(píng)價(jià)。病原菌培養(yǎng)鑒定及藥敏結(jié)果由雙人共同完成錄入，匯總各病原菌分離種類、數(shù)量，并計(jì)算構(gòu)成比。此外，對(duì)革蘭陽性和陰性主要病原菌的耐藥率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，考察抗菌藥物DDDs與耐藥率的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)抗菌藥物DDDs與病原菌耐藥率進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析，r＞0表示兩者正相關(guān)，r＜0表示兩者負(fù)相關(guān)。其中0≤|r|＜0.3為基本不相關(guān)，0.3≤|r|＜0.5為低度相關(guān)性，0.5≤|r|＜0.8為中度相關(guān)性，|r|≥0.8為高度相關(guān)性[5]。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物注射劑DDDs排名情況

2018—2019年抗菌藥物注射劑使用以β-內(nèi)酰胺類為主，其中包含頭孢菌素類5種，分別為頭孢呋辛、頭孢替安、頭孢硫脒、頭孢曲松、頭孢唑啉；酶抑制劑復(fù)合制劑3種：阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦；青霉素類一種：青霉素鈉；頭霉素類一種：頭孢西丁。此外，喹諾酮類、氨基糖苷類、林可霉素類、硝基咪唑類抗菌藥物亦位列排名前10位，但DDDs明顯低于上述β-內(nèi)酰胺類藥物。見表1。

表1 2018—2019年抗菌藥物注射劑DDDs排名前10位情況

2.2 臨床分離病原菌分布情況

2018—2019年該院臨床共分離病原菌1 125株，其中革蘭陰性菌共檢出722株，占64.1%；革蘭陽性菌共檢出403株，占35.9%。革蘭陰性菌以腸桿菌目細(xì)菌檢出數(shù)量較多，其中又以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為突出，分別檢出277株和276株，占24.6%、24.5%；此外，還檢出流感嗜血桿菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌等其他革蘭陰性菌169株，占15.0%。臨床分離出革蘭陽性菌主要為金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，分別檢出181株和36株，占16.1%、3.2%；其他革蘭陽性菌共分離186株，占16.5%。見表2。

表2 2018—2019年臨床病原菌分布情況

2.3 臨床分離代表性病原菌耐藥情況

基于該院臨床常見病原菌分離情況，故以金黃色葡萄球菌為革蘭陽性菌代表，以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌為革蘭陰性菌代表，探究該院上述3種病原菌的耐藥情況。結(jié)果顯示，甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌（MSSA）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）均對(duì)青霉素G呈現(xiàn)高度耐藥，對(duì)于紅霉素的耐藥率也較高。兩者對(duì)慶大霉素、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等抗菌藥物較敏感，耐藥率低。產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）陰性大腸埃希菌對(duì)氨芐西林、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星等耐藥率較高，而對(duì)頭孢哌酮舒巴坦、頭孢呋辛、氨曲南等藥物表現(xiàn)出較高敏感度。產(chǎn)ESBL陽性大腸埃希菌則對(duì)于除頭孢哌酮舒巴坦外的藥物均呈現(xiàn)較高耐藥性。產(chǎn)ESBLs陰性肺炎克雷伯菌對(duì)于試藥均無耐藥情況發(fā)生。然而，產(chǎn)ESBL陽性肺炎克雷伯菌對(duì)于不同種類抗菌藥物均呈現(xiàn)較高耐藥率，尤其對(duì)于酶抑制劑復(fù)合制劑。見表3～5。

表3 金黃色葡萄球菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥情況

表4 大腸埃希菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥情況

表5 肺炎克雷伯菌對(duì)不同抗菌藥物的耐藥情況

2.4 臨床分離代表性病原菌與不同抗菌藥物DDDs的相關(guān)性

2018—2019年，金黃色葡萄球菌耐藥率與青霉素、紅霉素的DDDs正相關(guān)（r=0.897、0.925，P＜0.05）；大腸埃希菌耐藥率與頭孢呋辛的DDDs正相關(guān)（r=0.931，P＜0.05），與頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦的DDDs負(fù)相關(guān)（r=-0.977、-0.954，P＜0.05）；肺炎克雷伯菌耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林鈉他唑巴坦的DDDs負(fù)相關(guān)（r=-0.919、-0.985，P＜0.05）。見表6。

表6 代表性病原菌與不同抗菌藥物DDDs的相關(guān)性

3 討論

耐藥菌給人類帶來的危害是多方面的，可導(dǎo)致患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，病死率增加，醫(yī)療費(fèi)用增長(zhǎng)；加大抗菌藥物使用劑量，可增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至引起二重感染；誘導(dǎo)人體內(nèi)外環(huán)境變化，對(duì)人體健康形成新的挑戰(zhàn)和威脅；在應(yīng)對(duì)嚴(yán)重感染時(shí)，面臨無藥可用的境地[6]。因而，積極管控抗菌藥物，促進(jìn)其合理使用，避免多重耐藥、泛耐藥、全耐藥的發(fā)生發(fā)展已成為目前醫(yī)學(xué)界關(guān)注的焦點(diǎn)。

對(duì)該院2018—2019年DDDs排名前10位注射用抗菌藥物進(jìn)行分析，結(jié)果顯示注射用抗菌藥物以β-內(nèi)酰胺類藥物為主，且多為非限制級(jí)用藥，這與臨床藥師積極開展抗菌藥物合理應(yīng)用宣教關(guān)系密切。一、二代頭孢是圍手術(shù)期預(yù)防用藥的首選，患者有頭孢菌素類藥物過敏史或皮試呈陽性時(shí)，則可選擇應(yīng)用針對(duì)不同部位手術(shù)的預(yù)防用藥克林霉素和氨基糖苷類[7]。值得注意的是，酶抑制劑復(fù)合制劑DDDs呈上升趨勢(shì)，以頭孢哌酮舒巴坦最為顯著，分析原因如下：1）臨床檢出產(chǎn)ESBLs革蘭陰性菌數(shù)量增多，應(yīng)用碳青霉烯類特殊級(jí)抗菌藥物需進(jìn)行院內(nèi)會(huì)診，步驟較煩瑣，同時(shí)也可能耽誤患者最佳救治時(shí)機(jī)；2）頭孢哌酮舒巴坦抗菌譜廣，可覆蓋厭氧菌，通常不需要聯(lián)合用藥，且給藥頻次一般為2次/d，一定程度上減輕了護(hù)理人員的工作負(fù)擔(dān)；3）頭孢哌酮舒巴坦為原研制劑，醫(yī)師習(xí)慣性認(rèn)可其臨床療效?？傮w而言，僅從抗菌藥物DDDs單方面評(píng)價(jià)，該院抗菌藥物應(yīng)用基本合理。

2018—2019年該院臨床分離病原菌排名前5位的分別是大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌和鮑曼不動(dòng)桿菌，與全國(guó)醫(yī)院趨勢(shì)一致[8]。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌同屬腸桿菌目，常見于呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、血液系統(tǒng)感染。金黃色葡萄球菌對(duì)人類具有致病性，能引起化膿性炎癥、敗血癥、食物中毒、毒性休克綜合征等疾病。流感嗜血桿菌大多為機(jī)會(huì)性感染細(xì)菌，可誘發(fā)化膿性感染等原發(fā)感染及流感、百日咳、結(jié)核病等繼發(fā)性感染。鮑曼不動(dòng)桿菌亦為條件致病菌，其專性需氧，有極強(qiáng)黏附能力，可致肺部感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、菌血癥、腦膜炎等。目前，耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌（CRE）、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌（CRPA）和耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌（CRAB）為超級(jí)細(xì)菌，其耐藥性極強(qiáng)，對(duì)于常用抗菌藥物耐藥率均在90%以上，有些甚至達(dá)100%，因而引發(fā)了全世界醫(yī)務(wù)工作者的密切關(guān)注[9]。慶幸的是，暫未發(fā)現(xiàn)該院檢出CRE、CRPA、CRAB等菌株的報(bào)告，但仍需加強(qiáng)監(jiān)管，合理使用抗菌藥物。

甲氧西林的廣泛應(yīng)用導(dǎo)致了MRSA的出現(xiàn)，目前認(rèn)為作用靶點(diǎn)的改變及藥物與靶點(diǎn)的親和力降低是MRSA的主要耐藥機(jī)制。此外，質(zhì)粒介導(dǎo)外排泵表達(dá)、細(xì)胞膜孔蛋白改變也是MRSA參與耐藥的因素[10]。結(jié)果顯示，該院MRSA對(duì)青霉素G、苯唑西林耐藥率達(dá)100%，對(duì)紅霉素也具有較高耐藥性。而對(duì)于氨基糖苷類、喹諾酮類藥物耐藥率較低，提示上述藥物可作為治療MRSA感染的選擇之一，但仍建議按照指南推薦選擇糖肽類、噁唑烷酮類、環(huán)脂肽類或鏈陽霉素類抗菌藥物治療[11]。產(chǎn)ESBLs是腸桿菌科細(xì)菌最常見的耐藥機(jī)制之一，該酶包含了TEM、SHV和CTX-M等耐藥基因，可水解青霉素和頭孢菌素，使其失活[12-13]。本研究結(jié)果表明，該院產(chǎn)ESBLs菌株對(duì)青霉素類、頭孢菌素類和喹諾酮類耐藥率較高，尤其是喹諾酮類藥物，耐藥率高達(dá)50%～80%，與該藥物常年不合理濫用有關(guān)。酶抑制劑復(fù)合制劑則保持了對(duì)產(chǎn)ESBLs菌株良好的活性及較低的耐藥率，然而大規(guī)模使用酶抑制劑復(fù)合制劑會(huì)帶來新的耐藥[14-15]，故臨床藥師應(yīng)實(shí)時(shí)監(jiān)控該類藥物使用情況，嚴(yán)格把握其適應(yīng)證及用藥療程。

通過探究該院臨床分離代表性病原菌與不同抗菌藥物DDDs的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，所得結(jié)果與該院臨床分離病原菌耐藥情況及藥敏試驗(yàn)結(jié)果一致。細(xì)菌耐藥率與抗菌藥物的DDDs之間存在一定量化關(guān)系，但關(guān)系非常復(fù)雜且差異較大，這可能與細(xì)菌耐藥機(jī)制多樣、人種差異、醫(yī)師用藥習(xí)慣等多重因素有關(guān)。感染的控制不僅依靠抗菌藥物的合理、規(guī)范使用，還需要多管齊下，如控制院內(nèi)感染，重視無菌操作，加強(qiáng)環(huán)境監(jiān)測(cè)等，這樣才能遏制細(xì)菌耐藥，有效防止“超級(jí)細(xì)菌”出現(xiàn)。

綜上所述，該院抗菌藥物使用情況基本合理，但臨床上革蘭陰性菌產(chǎn)ESBLs較為嚴(yán)重，建議選擇與抗菌藥物DDDs負(fù)相關(guān)的藥物治療，同時(shí)加強(qiáng)監(jiān)管，以減少細(xì)菌耐藥現(xiàn)象發(fā)生。