腦白質(zhì)高信號與孤立大腦中動脈重度狹窄或閉塞患者臨床預(yù)后的相關(guān)性研究

豆朋宇，班夢苛，貴永堃，包萬利，張平

缺血性卒中的高致死率和致殘率給社會帶來極大負(fù)擔(dān)[1]。大動脈粥樣硬化是缺血性卒中最常見的病因，其中大腦中動脈（middle cerebral artery，MCA）是最常見的病變血管，MCA重度狹窄或閉塞所致缺血性卒中往往病情較重，預(yù)后不良[2]。但臨床上，責(zé)任血管同樣為MCA的缺血性卒中患者，其預(yù)后卻可能從無癥狀到死亡，存在明顯差異。目前認(rèn)為多種因素，如伴發(fā)疾病、側(cè)支循環(huán)狀態(tài)、再灌注治療等均可能影響此類患者的預(yù)后。腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensity，WMH）常與MCA狹窄并存，且其病變程度及范圍與腦動脈粥樣硬化的演變相關(guān)，被認(rèn)為是新的可能影響缺血性卒中患者預(yù)后的影像學(xué)指標(biāo)[3]。本研究探討WMH與孤立的MCA重度狹窄或閉塞所致缺血性卒中患者預(yù)后的關(guān)系。

1 對象與方法

1.1 研究對象 前瞻性連續(xù)納入2018年1月- 2020年7月于新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科治療的MCA M1段重度狹窄或閉塞的急性缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲； ②急性缺血性卒中，診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中的標(biāo)準(zhǔn)[4]，且經(jīng)頭顱MRI證實；③發(fā)病時間＜72 h；④此次發(fā)病的責(zé)任血管為孤立MCA M1段重度狹窄或閉塞（狹窄率≥70%）；⑤此次發(fā)病前mRS＜2分；⑥意識清楚，能配合完成各種影像學(xué)檢查及量表評分；⑦患者或家屬同意參與研究并簽署知情同意書；⑧完成發(fā)病后90 d和1年隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非大動脈粥樣硬化性卒中；②接受靜脈溶栓或血管內(nèi)治療；③伴有其他重要臟器功能障礙。本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核通過（倫理批號：EC-021-154）。

1.2 研究方法

1.2.1 基線數(shù)據(jù)收集 本研究收集的臨床資料包括年齡、性別等人口學(xué)信息，入院時收縮壓、舒張壓和NIHSS，實驗室檢查指標(biāo)，血管危險因素（既往高血壓[5]、糖尿病[6]、高脂血癥[7]、缺血性卒中、冠心病等病史以及吸煙和飲酒史）。實驗室檢查指標(biāo)為入院第2日的空腹靜脈血液檢查，包括LDL-C、HDL-C、TC、TG、Hcy、空腹血糖、肌酐、糖化血紅蛋白。冠心病、缺血性卒中病史定義為正在服用相關(guān)藥物或曾在醫(yī)院確診。吸煙史定義為吸煙超過6個月，每日＞10支。飲酒史定義為飲酒超過6個月，攝入酒精量每日＞30 g或每周＞210 g。

1.2.2 血管狹窄率、側(cè)支循環(huán)評估方法 采用CTA/CTP檢查判斷患者的血管狹窄程度和側(cè)支循環(huán)狀態(tài)。使用Aquiliion ONE 320排容積CT進行CTA/CTP檢查。

孤立重度MCA狹窄或閉塞定義：新發(fā)缺血性卒中責(zé)任病灶為單側(cè)MCA，狹窄率≥70%，同側(cè)頸內(nèi)動脈無明顯狹窄或狹窄率≤50%。

血管狹窄率判定：參照北美頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗（North American symptomatic carotid endarterectomy trial，NASCET）狹窄率計算方法[8]：血管狹窄率=（1-Ds/Dn）×100%，其中Ds為MCA最狹窄處的血管管徑，Dn為正常的血管管徑，首選狹窄近心端正常管徑為Dn。本研究中重度狹窄為狹窄率70%～99%，閉塞為狹窄率100%。

側(cè)支循環(huán)不良：參照改良美國介入治療神經(jīng)放射學(xué)會/介入放射學(xué)會（American Society of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITN/SIR）分級系統(tǒng)評價側(cè)支循環(huán)，0～2級為側(cè)支循環(huán)不良[9]。由2名神經(jīng)影像科醫(yī)師盲法對狹窄率和側(cè)支循環(huán)進行評估，結(jié)果不一致時，由第3名副高以上職稱神經(jīng)影像科醫(yī)師加入后會商確定。

1.2.3 腦白質(zhì)病變等腦小血管病影像學(xué)評估患者入院24 h內(nèi)完成頭顱MRI檢查，包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI序列。①WMH定義為T2WI或FLAIR序列上側(cè)腦室旁及深部白質(zhì)對稱性的點狀、斑片狀或混合高信號。采用Fazekas評分評價側(cè)腦室旁和深部WMH評分，F(xiàn)azekas總分為側(cè)腦室旁和深部WMH評分之和。側(cè)腦室旁WMH評分：0分，無病變；1分，帽狀或鉛筆樣薄層病變；2分，病變表現(xiàn)為光滑的暈圈；3分，不規(guī)則腦室旁WMH累及深部白質(zhì)。深部WMH評分：0分，無病變；1分，點狀病變；2分，部分病變開始融合；3分，病變大范圍融合。②腦微出血（cerebral microbleed，CMB）定義為T2WI序列上點狀（＜5 mm）、均勻、圓形的低密度病灶。③血管周圍間隙擴大（perivascular space，PVS）定義為基底節(jié)區(qū)或半卵圓中心T2WI序列上小的（＜3 mm）圓形或線狀高信號，F(xiàn)LAIR序列上無環(huán)形強化邊緣的低信號；④腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）定義為基底節(jié)、內(nèi)囊、半卵圓中心或腦干內(nèi)直徑3～20 mm的圓形或卵圓形病灶，在T2WI和FLAIR序列上呈高信號，DWI序列呈低信號。

1.2.4 隨訪和結(jié)局指標(biāo) 由經(jīng)過培訓(xùn)的神經(jīng)科醫(yī)師在入院時、卒中進展時評估NIHSS。發(fā)病90 d、1年時通過面對面或電話隨訪結(jié)局。

本研究的主要結(jié)局指標(biāo)為發(fā)病90 d和1年時的神經(jīng)功能結(jié)局。根據(jù)mRS將患者分為預(yù)后良好（mRS 0～2分）和預(yù)后不良（mRS＞2分）2組，單因素分析比較2組的基線指標(biāo)、WMH等腦小血管病影像學(xué)指標(biāo)、側(cè)支循環(huán)評級等資料，進一步采用多因素分析判斷預(yù)后不良的獨立危險因素。

本研究的次要結(jié)局包括卒中進展、發(fā)病90 d和1年卒中復(fù)發(fā)，其中卒中進展定義為發(fā)病3 d內(nèi)，雖積極治療，神經(jīng)功能缺損癥狀和體征仍逐漸進展，NIHSS評分較入院時增加≥3分[10]；卒中復(fù)發(fā)（缺血性卒中、TIA）定義為影像學(xué)檢查確定的，同側(cè)MCA分布區(qū)新發(fā)的血管源性的神經(jīng)功能缺損[11]。采用單因素logistic回歸分析評估WMH與發(fā)病3 d內(nèi)卒中進展、隨訪90 d和1年卒中復(fù)發(fā)的關(guān)系。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，采用獨立樣本t檢驗進行組間對比；非正態(tài)分布的連續(xù)變量以M（P25～P75）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗進行組間對比；分類變量以率（%）表示，采用χ2檢驗進行組間對比。將單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量，多因素logistic回歸分析評價預(yù)后不良的獨立危險因素。單因素logistic回歸分析WMH與卒中進展、卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 預(yù)后良好與預(yù)后不良組患者基線資料對比 研究期間共納入孤立MCA M1段重度狹窄或閉塞患者117例，其中男性74例，年齡26～82歲，平均60.6±9.9歲。90 d隨訪時，60例預(yù)后良好，57例預(yù)后不良，單因素分析顯示，預(yù)后不良組入院時收縮壓、入院時NIHSS、Fazekas總分、側(cè)支循環(huán)不良比例高于預(yù)后良好組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。1年隨訪時，86例預(yù)后良好，31例預(yù)后不良，單因素分析顯示，預(yù)后不良組入院時收縮壓、入院時NIHSS、Fazekas總分、側(cè)支循環(huán)不良高于預(yù)后良好組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

表1 預(yù)后良好與預(yù)后不良組患者基線資料對比

2.2 預(yù)后不良多因素logistic回歸分析 90 d隨訪結(jié)局的多因素logistic回歸分析顯示，F(xiàn)azekas總分、入院時NIHSS、側(cè)支循環(huán)不良是預(yù)后不良的獨立危險因素。1年隨訪結(jié)局的多因素logistic回歸分析顯示，F(xiàn)azekas總分、入院時NIHSS、側(cè)支循環(huán)不良是預(yù)后不良的獨立危險因素（表2）。

表2 90 d、1年隨訪時預(yù)后不良多因素分析結(jié)果

2.3 腦白質(zhì)病變與卒中進展和復(fù)發(fā)的關(guān)系 3 d內(nèi)卒中進展患者11例（9.4%），單因素logistic回歸分析顯示Fazekas總分（OR1.385，95%CI0.939～2.043，P=0.101）與卒中進展無相關(guān)性。90 d隨訪時卒中復(fù)發(fā)7例（5.9%），單因素logistic回歸分析顯示Fazekas總分（OR1.060，95%CI0.707～1.590，P=0.778）與90 d復(fù)發(fā)無相關(guān)性。1年隨訪時卒中復(fù)發(fā)11例（9.4%），單因素logistic回歸分析顯示Fazekas總分（OR1.262，95%CI0.866～1.837，P=0.225）與1年卒中復(fù)發(fā)無相關(guān)性。

3 討論

研究顯示，WMH的發(fā)生率隨著年齡增長而增加，60歲以上人群發(fā)生率可達(dá)到50%～98%，80歲以上人群發(fā)生率更高，甚至可達(dá)到100%[12]。WMH被認(rèn)為是反映年齡、腦缺血、炎癥、血管危險因素等累積受損效應(yīng)的標(biāo)志物[13]。已有研究表明，WMH與癡呆、首次或復(fù)發(fā)缺血性卒中、腦出血和死亡風(fēng)險增加有關(guān)，然而既往針對WMH與孤立MCA狹窄導(dǎo)致缺血性卒中預(yù)后關(guān)系的研究較少。

Henninger等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，WMH可增加顱內(nèi)大血管閉塞患者的不良功能預(yù)后率，且中重度WMH與更大的核心梗死體積或梗死擴大相關(guān)。Nam等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，WMH可增加大動脈粥樣硬化性缺血性卒中患者預(yù)后不良和卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險，校正其他危險因素后，WMH是大動脈粥樣硬化性缺血性卒中預(yù)后不良和復(fù)發(fā)的獨立危險因素。Ryu等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，WMH對不同TOAST分型缺血性卒中的影響不同，其中大動脈粥樣硬化性缺血性卒中合并嚴(yán)重WMH患者更易出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化，且90 d預(yù)后不良率最高。既往探討WMH對大動脈粥樣硬化性缺血性卒中預(yù)后影響的研究因為研究對象的入組標(biāo)準(zhǔn)不一致，研究方法，如對血管狹窄和WMH的判斷影像學(xué)檢查和標(biāo)準(zhǔn)不一致，因此結(jié)果也存在一定的異質(zhì)性。為保證研究對象的均一性，盡量縮小混雜因素的影響，本研究所選的納入對象均為孤立MCA M1段重度狹窄或閉塞的缺血性卒中患者，研究方法為前瞻性設(shè)計，進行了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的影像學(xué)檢查和結(jié)果判讀，因此得出的結(jié)果和結(jié)論更為嚴(yán)謹(jǐn)。本研究結(jié)果顯示，高Fazekas總分是MCA重度狹窄或閉塞的缺血性卒中患者90 d和1年預(yù)后不良的獨立危險因素。WMH與MCA重度狹窄或閉塞的缺血性卒中患者預(yù)后不良相關(guān)的機制可能為：MCA分支從側(cè)腦室上部下行供應(yīng)半卵圓中心，其供血區(qū)同樣也是WMH高發(fā)區(qū)，WMH發(fā)病機制與腦部低灌注、血腦屏障破壞、腦血流自動調(diào)節(jié)功能受損等有關(guān)，WMH的存在可導(dǎo)致缺血性卒中缺血缺氧加重，影響神經(jīng)功能恢復(fù)，最終導(dǎo)致缺血性卒中患者預(yù)后不良[17]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，入院時NIHSS反映缺血性卒中患者發(fā)病時神經(jīng)功能缺損的嚴(yán)重程度，是患者預(yù)后不良的獨立危險因素[18]。本研究結(jié)果顯示入院時NIHSS評分與MCA重度狹窄或閉塞患者預(yù)后不良獨立相關(guān)，與既往研究一致。還有研究發(fā)現(xiàn)，側(cè)支循環(huán)不良是MCA閉塞缺血性卒中梗死體積擴大和患者預(yù)后不良的預(yù)測因素[19]。本研究結(jié)果也顯示側(cè)支循環(huán)不良是MCA重度狹窄或閉塞患者預(yù)后不良的獨立危險因素。側(cè)支循環(huán)不良可導(dǎo)致供應(yīng)MCA狹窄部位的血流下降，腦灌注不足，同時可能促進核心梗死體積擴大和梗死組織進展，導(dǎo)致不良預(yù)后。

本研究發(fā)現(xiàn)WMH可能是影響MCA重度狹窄或閉塞患者短期和長期預(yù)后的危險因素。Fazekas量表量化評估WMH嚴(yán)重程度，有助于早期評估患者預(yù)后，從而制訂相應(yīng)的防治措施。本研究的局限性在于單中心研究的樣本量相對較小，結(jié)論的外推性不夠可靠。另外，本研究沒有進行灌注成像研究，沒有對WMH、側(cè)支循環(huán)狀態(tài)與MCA供血區(qū)灌注狀態(tài)的關(guān)系進行分析。

【點睛】本研究前瞻性地選擇孤立性MCA M1段重度狹窄或閉塞的急性缺血性卒中患者，進行了統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的頭顱MRI檢查及影像判斷，發(fā)現(xiàn)評估WMH的Fazekas總分升高與患者90 d和1年預(yù)后不良有關(guān)，但與卒中復(fù)發(fā)無明確相關(guān)性。