IL-6和動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中的關(guān)系研究進(jìn)展

龔宇田，黎潔潔

缺血性卒中被認(rèn)為是一種病因復(fù)雜的綜合征，其中動(dòng)脈粥樣硬化是主要病因之一[1]。動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈壁上沉積的一層包括膽固醇結(jié)晶在內(nèi)的粥樣物質(zhì)。研究表明許多炎癥細(xì)胞及炎癥因子參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，動(dòng)脈粥樣硬化本質(zhì)上被認(rèn)為是一種慢性炎癥性疾病[2]。許多腦血管病危險(xiǎn)因素，包括高血脂、高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙等，通過(guò)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)促進(jìn)了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，最后導(dǎo)致缺血性卒中的發(fā)生。IL-6作為炎癥因子，參與了動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，且在缺血性卒中發(fā)生中起了重要的作用，被認(rèn)為是潛在的預(yù)防心腦血管疾病的靶點(diǎn)。

1 IL-6導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制

動(dòng)脈粥樣硬化病變主要表現(xiàn)為動(dòng)脈血管內(nèi)皮和平滑肌細(xì)胞受損，繼而引起繼發(fā)性細(xì)胞過(guò)度反應(yīng)，這種細(xì)胞反應(yīng)的機(jī)制以及表現(xiàn)形式與炎癥反應(yīng)類似。IL-6的表達(dá)調(diào)控遵循轉(zhuǎn)錄機(jī)制，在血管內(nèi)皮組織損傷時(shí)，IL-6瞬時(shí)表達(dá)增加，激活級(jí)聯(lián)免疫防御機(jī)制，IL-6與跨膜受體IL-6R結(jié)合組成復(fù)合體，該復(fù)合體再與膜糖蛋白130（glycoprotein 130，gp130）結(jié)合形成同源二聚體，激活細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，包括Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子與轉(zhuǎn)錄激活子（Janus kinase-signal transducer and activator of transcription，JAK-STAT）以及絲裂原激活蛋白激酶（mitogen activation protein kinase，MAPK）通路[3]。其中，JAK1-STAT3通路是細(xì)胞因子IL-6家族的主要信號(hào)通路，影響一系列維持正常生命活動(dòng)的基本功能。IL-6的多種靶基因的轉(zhuǎn)錄是由轉(zhuǎn)錄因子STAT3激活引起的，STAT3的激活也刺激了編碼細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子通路的快速激活和失活以維持人體內(nèi)正常的炎癥反應(yīng)和抗炎反應(yīng)的平衡。然而，在動(dòng)脈粥樣硬化中IL-6的激活未能及時(shí)終止，因此導(dǎo)致疾病的不斷惡化[4]。

從細(xì)胞學(xué)角度看，單核巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞是動(dòng)脈粥樣斑塊的重要細(xì)胞成分。Miyaura等[5]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)IL-6在抑制髓系白血病M1細(xì)胞增殖的同時(shí)還具有誘導(dǎo)其分化為巨噬細(xì)胞的作用。而Minami等[6]的研究通過(guò)對(duì)比野生型小鼠和STAT3變異型小鼠M1系細(xì)胞在IL-6培養(yǎng)下的分裂分化情況，發(fā)現(xiàn)這一作用是通過(guò)JAK1-STAT3通路實(shí)現(xiàn)的。巨噬細(xì)胞被IL-6激活后會(huì)分泌單核細(xì)胞趨化蛋白（monocyte chemotactic protein，MCP），將單核細(xì)胞募集到內(nèi)皮下參與斑塊形成[7]。IL-6誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表面表達(dá)低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR），促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL），加速脂質(zhì)沉積并促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成[8]。IL-6會(huì)引起巨噬細(xì)胞中細(xì)胞黏附分子CD44的高表達(dá)，正反饋促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-6，進(jìn)而加劇動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[9]。研究表明，IL-6同樣可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)[10]。IL-6與可溶性IL-6受體（soluble IL-6 receptor，sIL-6R）刺激內(nèi)皮細(xì)胞使血管內(nèi)皮-鈣黏蛋白發(fā)生磷酸化。而血管內(nèi)皮鈣黏蛋白是介導(dǎo)相鄰的同源細(xì)胞結(jié)合黏附的重要結(jié)構(gòu)蛋白，其分解會(huì)導(dǎo)致血管損傷。與此同時(shí)，IL-6可增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的產(chǎn)生。VEGF的增加和血管內(nèi)皮鈣黏蛋白的磷酸化會(huì)產(chǎn)生強(qiáng)烈的血管通透效應(yīng)，從而繼續(xù)促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，進(jìn)而導(dǎo)致在血管內(nèi)形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。

2 IL-6與動(dòng)脈粥樣硬化性缺血性卒中的關(guān)系

動(dòng)脈粥樣硬化是缺血性卒中的一個(gè)主要病因，在缺血性卒中的發(fā)生發(fā)展中，IL-6同樣發(fā)揮了重要作用。IL-6主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白gp130與特異性的IL-6R相結(jié)合，激活該信號(hào)通路的CRP等下游介質(zhì)，進(jìn)而在免疫調(diào)節(jié)和炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。具體機(jī)制：①啟動(dòng)活化B細(xì)胞的增殖分裂，產(chǎn)生抗體；②誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖分化及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（cytotoxic T lymphocytes，CTL）活化；③刺激肝細(xì)胞生成急性期蛋白，參與炎癥反應(yīng)。有研究表明T細(xì)胞參與了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成和生長(zhǎng)[11]，因此，IL-6可能直接或間接地參與了缺血性卒中動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。

Gredal等[12]通過(guò)自發(fā)性卒中動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)自發(fā)性缺血性卒中家犬血漿和腦脊液中的IL-6水平顯著高于健康對(duì)照犬（P=0.04）。Song等[13]研究比較缺血性卒中患者和健康對(duì)照者的血漿IL-6水平，發(fā)現(xiàn)卒中患者IL-6水平明顯高于健康對(duì)照者。為了探究缺血性卒中患者體內(nèi)IL-6水平在卒中發(fā)病后的變化，Acalovschi等[14]測(cè)定了48例急性缺血性卒中患者發(fā)病后不同時(shí)間點(diǎn)血漿IL-6、sIL-6、可溶性gp130（soluble gp130，sgp130）水平，發(fā)現(xiàn)卒中后患者血漿IL-6水平顯著升高，同時(shí)sgp130水平短暫降低，且這種變化存在遺傳相關(guān)性。Waje-Andreassen等[15]則測(cè)定了11例缺血性卒中患者發(fā)病后長(zhǎng)達(dá)1年的血IL-6水平的變化，發(fā)現(xiàn)卒中發(fā)病后患者血IL-6水平明顯升高，與卒中病變體積呈正相關(guān)。Smith等[16]一項(xiàng)小樣本的前瞻性研究證實(shí)，血漿IL-6峰值水平與缺血性卒中發(fā)病3個(gè)月基于CT評(píng)估的梗死體積和mRS評(píng)分呈顯著正相關(guān)。而在另一項(xiàng)入組輕中度卒中（NIHSS≤15分）患者的研究中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IL-6水平和卒中嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。提示IL-6水平和卒中嚴(yán)重程度的相關(guān)性可能在病灶更大、病情更重的患者中更為明顯。

除了病情嚴(yán)重程度、功能預(yù)后，早期的許多流行病學(xué)研究還發(fā)現(xiàn)IL-6和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生、預(yù)后存在相關(guān)性，且獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素[18-19]。在缺血性卒中方面，Chen等[20]從基因?qū)用娣治鯥L-6rs1800795基因多態(tài)性與缺血性卒中易感性的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)IL-6rs1800795的多態(tài)性與亞洲人種缺血性卒中的易感性有顯著的相關(guān)性。新近的動(dòng)脈粥樣硬化多種族研究（multi-ethnic study of atherosclerosis，MESA）亞組研究納入6617例受試者，發(fā)現(xiàn)在校正傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素、hs-CRP等其他炎癥因子及他汀藥物的使用后，IL-6仍然與卒中發(fā)生存在顯著相關(guān)性，而且這種相關(guān)性比IL-6和冠心病之間的關(guān)系更明顯[21]。另一項(xiàng)卒中地理和種族差異研究（reasons for geographic and racial differences in stroke，REGARDS）納入3萬(wàn)余例受試者，隨訪5.4年，采用巢式病例對(duì)照研究的方式檢測(cè)IL-6、IL-8、IL-10水平，并分析其與首發(fā)卒中之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-6水平升高會(huì)明顯增加卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)IL-6與卒中發(fā)生的關(guān)系獨(dú)立于傳統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)因素[22]。

有學(xué)者試圖進(jìn)一步探索IL-6和動(dòng)脈粥樣硬化性疾病之間是否為因果關(guān)系。2012年，研究對(duì)125 222例受試者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IL-6R（rs2228145）與冠心病常見(jiàn)危險(xiǎn)因素包括高血脂、高血壓、肥胖、高血糖和吸煙無(wú)關(guān)；但與IL-6、CRP、纖維蛋白原蛋白表達(dá)水平相關(guān)，同時(shí)與冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23]，表明IL-6R通路和冠心病存在因果關(guān)系，即IL-6R是冠心病的致病因素。同年發(fā)布的另一項(xiàng)研究結(jié)果采用孟德?tīng)栯S機(jī)化原理，再次證實(shí)IL-6R通路和冠心病的發(fā)生存在因果關(guān)系[24]。

靶向IL-6通路的臨床試驗(yàn)陸續(xù)開(kāi)展。2017年的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究——卡那單抗抗炎性血栓形成結(jié)果研究（canakinumab antiinflammatory thrombosis outcomes study，CANTOS）[25]，針對(duì)IL-6的上游IL-1β作為治療靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)IL-1β特異性靶向制劑卡那單抗能降低心肌梗死后15%的主要不良心血管事件，而這種治療的有效性與IL-6、CRP水平的下降相關(guān)。另一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究——降低心血管炎癥試驗(yàn)（cardiovascular inflammation reduction trial，CIRT）并未發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤對(duì)心血管事件的保護(hù)作用，同時(shí)不能降低IL-6或CRP水平[26]，間接表明了IL-6通路在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中的靶點(diǎn)治療意義。

秋水仙堿是另一個(gè)臨床中常用的非特異性抗炎藥物，其藥理作用被認(rèn)為和拮抗IL-6的上游炎癥小體核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域（nucleotide-binding oligomerization domain，NOD）樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）有關(guān)。早期的秋水仙堿在慢性冠心病患者中的作用研究（low dose colchicine for secondary prevention of cardiovascular disease，LoDoCo）發(fā)現(xiàn)服用小劑量秋水仙堿進(jìn)行抗炎治療可以降低動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率（5.3%vs. 16%）[27]。之后進(jìn)行的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)——秋水仙堿心血管結(jié)局試驗(yàn)（colchicine cardiovascular outcomes trial，COLCOT），沿用了小劑量秋水仙堿的治療方案，結(jié)果顯示秋水仙堿組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為5.5%，而安慰劑組發(fā)生率為7%（HR0.77，95%CI0.61～0.96），研究表明小劑量秋水仙堿可降低心肌梗死患者缺血性心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[28]。雖然如此，阻斷IL-6對(duì)缺血性卒中的治療意義尚不清楚，目前正在進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn)秋水仙堿預(yù)防非心源性卒中血管炎癥研究（colchicine for prevention of vascular inflammation in non-cardioembolic stroke，CONVINCE）[29]，或能為這一問(wèn)題提供答案。

綜上，流行病學(xué)、分子生物學(xué)證據(jù)表明IL-6影響了缺血性卒中的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后。IL-6是否可成為缺血性卒中治療的新靶點(diǎn)，仍有待更進(jìn)一步的臨床研究提供證據(jù)。此外，與歐美人群不同，亞洲人群更容易發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化，這一生理解剖的不同是否對(duì)IL-6對(duì)缺血性卒中的治療作用產(chǎn)生影響，仍需要進(jìn)一步研究探索。

【點(diǎn)睛】結(jié)合近來(lái)報(bào)道的干預(yù)IL-6通路具有預(yù)防心血管疾病復(fù)發(fā)的作用，本綜述通過(guò)總結(jié)IL-6在缺血性卒中發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后中的作用，為缺血性卒中治療新靶點(diǎn)的篩選提供證據(jù)。