青年卒中遺傳學(xué)研究進(jìn)展

程安琪，徐蔚海

在青年卒中中，缺血性卒中（ischemic stroke，IS）、腦出血及蛛網(wǎng)膜下腔出血比例分別為61%、17%和22%[1]。青年卒中的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[2-4]。我國(guó)45歲以下人群卒中發(fā)病率為97.7/10萬(wàn)，其中男性占67.1%[5]，西方國(guó)家為6.14/10萬(wàn)～48.51/10萬(wàn)[2]。青年卒中導(dǎo)致社會(huì)勞動(dòng)力降低和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)加重，發(fā)現(xiàn)臨床前生物標(biāo)志物將獲益巨大。

青年卒中具有遺傳易感性。多項(xiàng)研究表明，盡管限定年齡不同，青年卒中組比老年卒中組具有更高的卒中陽(yáng)性家族史[6-18]。青年卒中和老年卒中的遺傳率估計(jì)分別為42%和34%[9]。據(jù)全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome wide association study，GWAS）報(bào)道，卒中的遺傳率為37%，其中大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中最強(qiáng)，為40%～66%，心源性栓塞性卒中為33%～60%，小血管性卒中最弱，為10%～16%。此外，隨著卒中發(fā)病年齡的增加，各亞型的遺傳率減弱[10-11]。

1 卒中相關(guān)單基因疾病

一些罕見(jiàn)的單基因疾病可導(dǎo)致青年卒中。伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的致病基因?yàn)镹OTCH3。伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）的致病基因?yàn)镠TRA1。視網(wǎng)膜血管病變伴腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良（retinal vasculopathy with cerebral leukodystrophy，RVCL）屬常染色體顯性遺傳的腦小血管病，致病基因?yàn)門(mén)REX1。法布里病（Fabry?。┑闹虏』?yàn)镚LA，為X連鎖顯性遺傳病。遺傳性腦淀粉樣血管?。╟erebral amyloid angiopathy，CAA）和COL4A1相關(guān)腦小血管疾病是引起腦出血的常染色體顯性遺傳病，前者致病基因是APP和CST3，后者是COL4A1，均為常染色體顯性遺傳病。遺傳性彌漫性白質(zhì)腦病伴軸索球樣變（hereditary diffuse leukoencephalopathy with spheroids，HDLS）屬于腦白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良疾病，其致病基因?yàn)镃SF1R，為常染色體顯性遺傳病。鐮狀細(xì)胞病的致病基因?yàn)镠BB，為常染色體隱性遺傳病。高胱氨酸尿癥的致病基因?yàn)镃BS，為常染色體隱性遺傳病。線(xiàn)粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episode，MELAS）由母系遺傳的mtRNA（Leu）A3243G突變引起。結(jié)締組織疾病中先天性結(jié)締組織發(fā)育不全綜合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）和彈性纖維假黃瘤（pseudoxanthoma elasticum，PXE）的致病基因分別為COL3A1和ABCC6，前者遺傳方式多樣，后者為常染色體隱性遺傳病。馬方綜合征的致病基因?yàn)镕BN1，為常染色體顯性遺傳病。ADA2突變相關(guān)卒中伴血管病變的致病基因?yàn)镃ECR1，為常染色體隱性遺傳病。煙霧病與染色體3p、8q和17q上的遺傳位點(diǎn)有關(guān)。此外，IS可作為遺傳性心血管疾病的并發(fā)癥發(fā)生。

2 青年卒中候選基因

MTHFR基因位于1p36.22，最常見(jiàn)的基因多態(tài)性是p.Ala222Val。該變異可導(dǎo)致高同型半胱氨酸血癥，青年卒中組高同型半胱氨酸血癥的患病率高于老年卒中組[12]。在2項(xiàng)研究中，該多態(tài)性被認(rèn)為與青年卒中有關(guān)（OR1.44，95%CI1.14～1.80[13]和OR2.3，95%CI1.3～4.2[14]）。在＜45歲的青年卒中人群中發(fā)現(xiàn)，MTHFRrs1801133、KNGrs710446、FXⅡrs1801020、SERPINC1rs2227589、CYP4V2rs13146272和FXⅢ V34L可能是隱源性青年卒中的重要危險(xiǎn)因素[15]。

遺傳性易栓癥有引發(fā)兒童卒中和隱源性青年卒中的趨勢(shì)[16-18]。導(dǎo)致血栓性疾病的凝血障礙約占所有IS的1%，占青年卒中的4%～8%[19]。一項(xiàng)納入＜55歲、首次發(fā)生腦血管事件、卵圓孔未閉患者的病例對(duì)照研究顯示，PT G20210A或FVL R506Q變異在病例組的發(fā)病率比對(duì)照組高4.7倍[20]。另一項(xiàng)研究顯示，PT G20210A變異在42～49歲年齡組未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在15～42歲年齡組達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，薈萃分析后發(fā)現(xiàn)在＜55歲年齡組也達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。在2項(xiàng)薈萃分析中FVL被認(rèn)為與青年卒中沒(méi)有關(guān)聯(lián)[13，22]，一項(xiàng)研究中PT G20210A和eNOS同樣被認(rèn)為與青年卒中沒(méi)有關(guān)聯(lián)[13]；但另一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在隱源性卒中或從轉(zhuǎn)診進(jìn)行易栓癥檢查的患者亞群中選取病例，F(xiàn)VL與青年卒中之間存在顯著關(guān)聯(lián)，但是在未選擇的病例中兩者沒(méi)有關(guān)聯(lián)[23]。GPIac.807C4T多態(tài)性使年輕女性的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加，但并不顯著[24]。PAI1 4G/5G被認(rèn)為是青年卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR3.9，95%CI1.1～13.7）[25]。

在一項(xiàng)薈萃分析中，ApoE被認(rèn)為與青年卒中有關(guān)（OR2.53，95%CI1.71～3.73）[13]。一項(xiàng)針對(duì)＜45歲青年卒中人群的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE ε4參與IS風(fēng)險(xiǎn)因素的累積效應(yīng)，并增加吸煙者的IS風(fēng)險(xiǎn)[26]。

煙霧病的易感基因RNF213位于17q25.3，該基因中的差異甲基化位點(diǎn)cg22443212在早發(fā)型動(dòng)脈粥樣硬化性卒中患者中顯著的高甲基化[27]。IL-6啟動(dòng)子多態(tài)性增加中度頸內(nèi)動(dòng)脈狹窄年輕患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[28]。已知的偏頭痛相關(guān)基因ATP1A2的134個(gè)多態(tài)性中僅1個(gè)變異（rs2070704）與青年IS存在關(guān)聯(lián)[29]，而與心肌梗死或冠心病相關(guān)的11個(gè)基因多態(tài)性與青年IS沒(méi)有關(guān)聯(lián)[30]。一項(xiàng)家族性研究發(fā)現(xiàn)，家族性主動(dòng)脈瘤和主動(dòng)脈夾層相關(guān)的ACTA2基因變異與青年卒中有關(guān)[31]。

3 青年卒中全基因組關(guān)聯(lián)分析

全年齡段卒中GWAS發(fā)現(xiàn)了大量基因，隨后這些基因在青年卒中樣本中進(jìn)行了驗(yàn)證。PDE4D基因位于5q12，各卒中亞型均有報(bào)道[32-33]。SNP83或SNP87單倍型與我國(guó)18～45歲青年卒中的OR值分別為1.564和1.114[34]。美國(guó)一項(xiàng)納入15～49歲女性受試者的研究中，SNP rs918592單倍型與卒中的OR值為1.5，但該關(guān)聯(lián)僅限于當(dāng)前吸煙者[35]。中國(guó)一項(xiàng)納入＜45歲受試者的研究中，SNP rs918592和SNP87單倍型與青年IS風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)[36]。中國(guó)2項(xiàng)性別依賴(lài)性關(guān)聯(lián)研究均認(rèn)為PDE4D對(duì)男性影響更大，其中一項(xiàng)研究顯示SNP rs702553與青年卒中頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊存在關(guān)聯(lián)[37-38]。PDE3A基因與9～12歲和24～27歲年齡組IS相關(guān)，但與24～45歲年齡組和老年卒中無(wú)關(guān)[39]。在年齡＜60歲的卒中人群中，CDKN2B-AS1rs1333040 CT與TT以及rs2383207 AG多態(tài)性與IS的OR值分別為2.799、1.897、1.72[40]，但存在陰性證據(jù)[41]。

一項(xiàng)年齡＜6 0歲的青年IS人群GWAS發(fā)現(xiàn)了位于10q25的一個(gè)青年卒中易感位點(diǎn)（rs11196288），該位點(diǎn)位于TCF7L2和HABP2之間，因未能在老年卒中中復(fù)制而可能是青年卒中的特異易感位點(diǎn)，并與大動(dòng)脈性、心源性和小血管性卒中亞型都有顯著關(guān)聯(lián)[42]。一項(xiàng)納入年齡＜50歲的青年IS人群的GWAS發(fā)現(xiàn)了位于2q23.3的2個(gè)青年卒中相關(guān)但不具有全基因組意義的位點(diǎn)——FMNL2和ARL6IP6，其同樣未能在老年卒中中復(fù)制，亦不具備亞型特異性[43]。一項(xiàng)納入15～49歲青年IS患者的外顯子組陣列分析研究中，基因負(fù)荷試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)NAT10基因與小血管性卒中有顯著關(guān)聯(lián)[44]。

青年卒中具有遺傳易感性，發(fā)現(xiàn)相關(guān)基因?qū)@益巨大。卒中相關(guān)單基因病的基礎(chǔ)研究和臨床管理日漸成熟，但相對(duì)罕見(jiàn)。考慮到遺傳因素作為多因素的一部分使卒中風(fēng)險(xiǎn)適度增加，以及GWAS技術(shù)的加入，青年卒中候選基因挖掘取得飛速進(jìn)展。青年卒中遺傳學(xué)仍舊道阻且長(zhǎng)：相對(duì)于全年齡段卒中，青年卒中的研究相對(duì)有限；國(guó)外GWAS的數(shù)據(jù)結(jié)果在我國(guó)的適用性有待驗(yàn)證；青年卒中遺傳學(xué)的臨床研究與多組學(xué)、類(lèi)器官和動(dòng)物模型等基礎(chǔ)研究的結(jié)合尚處于起步階段；以卒中前風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)和卒中后康復(fù)治療為重點(diǎn)的遺傳學(xué)研究結(jié)果未能及時(shí)投入臨床應(yīng)用；青年卒中與認(rèn)知能力下降和血管性癡呆之間的遺傳學(xué)研究相對(duì)空白；保護(hù)性遺傳因素仍需進(jìn)一步探索。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)與青年卒中相關(guān)的基因組變異和生物學(xué)途徑的研究所做出的努力將為青年卒中的早期識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、病因診斷和預(yù)后評(píng)估提供參考，為藥物開(kāi)發(fā)、新型療法、精準(zhǔn)治療、有效干預(yù)提供靶點(diǎn)。

【點(diǎn)睛】與青年卒中相關(guān)的基因組變異和生物學(xué)途徑研究可以為青年卒中的早期識(shí)別、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、病因診斷和預(yù)后評(píng)估提供參考，青年卒中遺傳學(xué)仍需進(jìn)一步探索。