• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    組胺與偏頭痛的相關(guān)研究進展*

    2022-10-15 05:00:27谷永勝何偉亮王賀波
    中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志 2022年5期
    關(guān)鍵詞:頭痛

    偏頭痛是臨床上常見的、慢性原發(fā)性頭痛,其主要表現(xiàn)為單側(cè)搏動性中到重度頭痛,日常活動加重頭痛,同時可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀。全球疾病負擔(dān)結(jié)果顯示,偏頭痛作為全球第六大致殘性疾病,給病人和家庭造成沉重的社會及經(jīng)濟負擔(dān)

    。偏頭痛病因不清,發(fā)病機制涉及血管源性學(xué)說、神經(jīng)源性炎癥學(xué)說以及三叉神經(jīng)血管學(xué)說等,但尚未完全明了。

    組胺 (histamine, H) 與偏頭痛發(fā)病機制的聯(lián)系早在一個世紀(jì)之前即引起了研究者的關(guān)注,其作為一種自體活性物質(zhì),可誘發(fā)血管搏動性頭痛

    ,與偏頭痛病人頭痛特征極為類似,提示組胺與偏頭痛發(fā)病機制之間存在著聯(lián)系,但多年的研究并未得到驗證。數(shù)項組胺1 型受體 (histamine 1 receptor, H

    R) 和/或組胺2 型受體 (histamine 2 receptor, H

    R) 的拮抗劑應(yīng)用于偏頭痛防治的臨床研究并沒有取得良好的效果,且存在鎮(zhèn)靜、體重增加等不良反應(yīng)。近年來隨著新型組胺受體:組胺3 型受體 (histamine 3 receptor,H

    R) 和組胺4 型受體 (histamine 4 receptor, H

    R) 的發(fā)現(xiàn)以及對其不斷深入的探究,結(jié)果顯示其在神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要的作用,且H

    R、H

    R 的相關(guān)藥物也展示出一定的防治偏頭痛的潛力。組胺在偏頭痛發(fā)病機制中的作用再次燃起了學(xué)者的研究熱情。本文就組胺在偏頭痛發(fā)病中的作用以及抗組胺藥用于偏頭痛防治的研究新進展進行了相關(guān)文獻綜述,以期為進一步研究、揭示偏頭痛的發(fā)生機制,為偏頭痛防治的新藥研發(fā)提供新的思路和方向。

    一、組胺及其受體

    1. 組胺

    組胺是一種活性胺化合物,在生物體內(nèi)由組氨酸脫羧基而形成。肥大細胞、嗜堿性粒細胞以及組胺能神經(jīng)元等是內(nèi)源性組胺合成的主要場所。外源性組胺主要從食物和藥物中攝入。內(nèi)、外源性組胺均可調(diào)控多種生理過程,包括肺、子宮和腸平滑肌的收縮、胃酸的分泌、血管舒張以及免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。在體內(nèi),組胺主要通過兩條途徑進行代謝:一是在細胞外通過二胺氧化酶 (diamine oxidase, DAO)將組胺降解,此途徑可以限制組胺從腸道內(nèi)進入血液;二是通過組胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶 (histamine-Nmethyltransferase, HNMT) 將組胺甲基化,通過此途徑可以調(diào)節(jié)細胞內(nèi)組胺的含量

    研究表明,腦內(nèi)組胺作為神經(jīng)遞質(zhì),主要來源于組胺能神經(jīng)元,后者起源于下丘腦的背側(cè)和腹側(cè)結(jié)節(jié)乳頭核,其神經(jīng)纖維廣泛投射分布于整個大腦、小腦、垂體后葉和脊髓,形成中樞的組胺能系統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元的活動和各種腦功能,包括疼痛、睡眠與覺醒、生物節(jié)律及認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)等

    。

    2.組胺受體

    目前已發(fā)現(xiàn)四種組胺受體:H

    R、H

    R、H

    R、H

    R。四種受體的分布及生理功能各不相同。組胺與不同受體結(jié)合,通過偶聯(lián)激活G 蛋白轉(zhuǎn)換細胞外信號至細胞內(nèi)第二信號系統(tǒng),觸發(fā)鈣釋放,并激活蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng),在傷害性感受的傳導(dǎo)以及神經(jīng)源性炎癥中發(fā)揮著潛在的作用

    。

    (3)以你底見識,此刻想一定不為他們無端所惱?你千萬不可有他念,你底真誠與坦白,終有籠罩吾全芙蓉鎮(zhèn)之一日!

    財務(wù)會計不僅能夠提高企業(yè)的經(jīng)濟效益,同時對于企業(yè)的發(fā)展也能提供更多的活力源泉,在一定程度而言,財務(wù)會計是企業(yè)生存發(fā)展的命脈。所以發(fā)揮財務(wù)會計的作用是在經(jīng)濟管理中對經(jīng)濟命脈的深層次認(rèn)識和了解,其對于保證企業(yè)發(fā)展評估的正確性有不可忽視的作用。

    (2)H

    、H

    受體:組胺能神經(jīng)元胞體、樹突和軸突以及其他神經(jīng)軸突的突觸前膜和后膜均有H

    R,位于組胺能神經(jīng)元的為自身受體,在其他神經(jīng)軸突上的為異源受體。組胺與突觸后膜H

    R 的結(jié)合方式與H

    R、H

    R 類似,均通過偶聯(lián)G

    蛋白或G

    蛋白,經(jīng)不同通路,導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強。而感覺神經(jīng)元突觸前膜H

    R 被激活后可造成鉀通道開放,突觸前神經(jīng)元超極化,降低神經(jīng)元的興奮性,并產(chǎn)生疼痛緩解作用

    。同時組胺與突觸前膜H

    R結(jié)合還可以抑制組胺合成與神經(jīng)遞質(zhì)(包括組胺、乙酰膽堿、谷氨酸、GABA、CGRP 和肽能系統(tǒng))的釋放,進而抑制肥大細胞脫顆粒,減輕神經(jīng)源性炎癥和腦膜傷害性感受器的激活。

    組胺在體內(nèi)通過DAO 降解,DAO 的缺乏會導(dǎo)致體內(nèi)組胺水平的升高,引起組胺不耐受并引發(fā)一系列的臨床癥狀,其中頭痛最為常見。Izquierdo 等

    研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人血清DAO 活性明顯低于非偏頭痛者,高達87%偏頭痛病人符合DAO 缺乏癥標(biāo)準(zhǔn),而健康對照組僅有44%符合此標(biāo)準(zhǔn)。一項隨機雙盲對照研究

    結(jié)果顯示,對于合并DAO 缺乏癥的偏頭痛病人給予DAO 補充治療1 個月,可顯著改善偏頭痛的發(fā)作時間和頻率。此外,研究者在偏頭痛病人中觀察到血漿組胺及其氨基酸前體組氨酸的增加以及白細胞自發(fā)釋放組胺

    。

    體外以及動物研究也發(fā)現(xiàn),組胺可通過肥大細胞脫顆粒過程作用于三叉神經(jīng)纖維,產(chǎn)生及維持神經(jīng)源性炎癥,從而參與偏頭痛的發(fā)病過程

    。最近Nurkhametova 等

    在偏頭痛大鼠模型中探究了組胺在三叉神經(jīng)傷害感受系統(tǒng)中的作用,結(jié)果顯示小劑量的組胺作用于三叉神經(jīng)所產(chǎn)生的傷害感受活動(約12%)遠低于5-羥色胺。研究者認(rèn)為這可能是由于三叉神經(jīng)末梢缺乏組胺受體,組胺并不是直接作用于三叉神經(jīng)而是通過與血管上的各種組胺受體亞型結(jié)合或者通過促進神經(jīng)源性炎癥而在偏頭痛的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。

    二、組胺在偏頭痛發(fā)病中的作用

    早在20 世紀(jì)50 年代,即有研究嘗試將抗組胺藥應(yīng)用于偏頭痛治療,并探索偏頭痛的組胺機制。盡管組胺不能通過血腦屏障,但第一代抗組胺藥物多為親脂性化合物,可透過血腦屏障抑制皮質(zhì)興奮性,產(chǎn)生抗惡心和鎮(zhèn)靜作用,故常常與止痛藥聯(lián)合應(yīng)用治療偏頭痛病人惡心、嘔吐等伴隨癥狀。1967年Sicuteri 等

    研究了苯噻啶(具有同時拮抗H

    R和5-HT 受體作用)對偏頭痛的治療作用,結(jié)果顯示1/3 病人頭痛發(fā)作次數(shù)顯著減少,40%的病人表示該藥增強了麥角胺在頭痛急性期的治療效果,但是也帶來了困倦嗜睡以及體重增加的不良反應(yīng)。此項實驗中沒有安慰劑對照,使得其結(jié)果的可信度降低。此外,具有H

    R 和/或H

    R 拮抗作用的鈣離子通道拮抗劑桂利嗪和氟桂利嗪在偏頭痛的預(yù)防中起到了積極的作用。Amanat 等

    發(fā)現(xiàn)桂利嗪與丙戊酸鈉對于偏頭痛的預(yù)防效果均優(yōu)于安慰劑。Lai 等

    的一項氟桂利嗪及托吡酯的隨機對照試驗發(fā)現(xiàn),氟桂利嗪對偏頭痛的預(yù)防效果明顯優(yōu)于托吡酯。關(guān)于氟桂利嗪的Meta 分析顯示

    ,與安慰劑相比,口服氟桂利嗪每4 周可減少0.4 次頭痛發(fā)作(5 項試驗,249 名參與者,MD:-0.44,95%

    :-0.61 至-0.26),其預(yù)防偏頭痛的有效性與普萘洛爾相當(dāng)(7 項試驗,1151 名參與者,MD-0.08,95%

    :-0.34 至0.18)。盡管桂利嗪和氟桂利嗪具有H

    R和/或H

    R拮抗作用,但兩者偏頭痛預(yù)防作用的潛在機制可能是通過阻斷鈣離子通道而發(fā)揮作用。多國偏頭痛防治指南亦將偏頭痛預(yù)防治療藥物氟桂利嗪歸為鈣離子拮抗劑。雖有部分H

    R 和H

    R 拮抗劑顯示出一定的防治偏頭痛效果,但其作用于多種受體,且缺乏高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗。而典型的H

    R 拮抗劑西咪替丁,只有非常高的劑量才能通過血腦屏障,現(xiàn)有研究已證明其對于偏頭痛的預(yù)防無效,目前臨床上主要用來抑制胃酸分泌

    。

    H

    R 是新發(fā)現(xiàn)的組胺受體,與H

    R 有很大的同源性,主要存在于免疫細胞,通過介導(dǎo)細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生、激活和遷移參與免疫和炎癥過程。腦中H

    R 不表達或弱表達,目前僅在小膠質(zhì)細胞中發(fā)現(xiàn)。近年在動物模型中的研究表明:刺激神經(jīng)元表面H

    R 可抑制痛覺過敏并減少神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激

    ,而H

    R 基因敲除小鼠則對于疼痛刺激表現(xiàn)出感覺超敏反應(yīng)

    ,提示H

    R 參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)。

    (1)H

    、H

    受體:H

    R 和H

    R 存在于突觸后膜。組胺與H

    R 結(jié)合能夠刺激大部分腦區(qū)的神經(jīng)元,使得細胞內(nèi)鈣離子 (Ca

    )濃度增加,激活蛋白激酶C 依賴的磷酸化途徑,并與鈣調(diào)蛋白 (CaM) 形成復(fù)合物,從而抑制鉀離子電壓門控7 型 (Kv7) 通道,導(dǎo)致去極化和傷害性感受增加。組胺與H

    R 結(jié)合,通過升高環(huán)腺苷酸 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP) 濃度而上調(diào)蛋白激酶A (protein kinase A,PKA),PKA 可以抑制鈣激活性鉀通道,導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強和疼痛信號增加

    。這種反應(yīng)出現(xiàn)在大腦皮層神經(jīng)元對感覺刺激的反應(yīng)中,通過去極化作用可影響丘腦對感覺的傳遞。理論上講,抑制H

    R和H

    R 均可降低疼痛信息傳遞。

    觀察組與對照組的藥物治療依從性分別為100.0%,觀察組的藥物治療依從性顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

    設(shè)置檢修應(yīng)急通道對渡槽結(jié)構(gòu)進行導(dǎo)流減載,對槽身已出現(xiàn)的裂縫進行封閉處理,對橫向結(jié)構(gòu)復(fù)核不滿足的部位進行碳纖維布補強加固處理,對縱向結(jié)構(gòu)復(fù)核不滿足的部位進行碳纖維布補強加固處理,對完成碳纖維補強加固處理后的槽身表面噴涂聚合物砂漿保護。

    采用Q10評價方法,將3種包裝材質(zhì)包裝的脆口蘿卜產(chǎn)品,分別存放于4,25,35,45 ℃,每隔15天,進行理化及微生物學(xué)檢測分析,并由感官評價小組進行感官評價。感官評價小組共計9人,全部為四川省省級泡菜感官評價師。

    三、組胺受體相關(guān)藥物在偏頭痛防治中的應(yīng)用

    1. H1、H2 受體相關(guān)藥物

    早在1932 年即有研究

    報道組胺可誘發(fā)正常人出現(xiàn)血管搏動性頭痛,這種組胺誘發(fā)的頭痛呈劑量依賴性,但是在不同的個體之間存在著很大差異。偏頭痛病人比正常人更容易受到外源性組胺的影響而誘發(fā)頭痛,Schnedl 等

    即發(fā)現(xiàn)富含組胺的食物可誘發(fā)偏頭痛的發(fā)作。然而組胺與偏頭痛之間的聯(lián)系并未完全明確也無相關(guān)的診斷及依據(jù)。直至1988年國際頭痛疾病分類 (ICHD) 第一版中提出組胺作為血管擴張劑可誘發(fā)頭痛,但未單獨列出診斷條目及標(biāo)準(zhǔn),2004 年ICHD 第二版中,組胺誘發(fā)的頭痛(histamine-induced headache, HIH) 作為繼發(fā)性頭痛之緣于某種物質(zhì)的或物質(zhì)戒斷性頭痛的一個亞型被確定,ICHD-3β 版和ICHD-3 版繼續(xù)沿用

    。

    2. H3 受體相關(guān)藥物

    如上所述,H

    R 是抗傷害感受和抗神經(jīng)源性炎癥的潛在靶點,但其抗傷害性感受作用的研究結(jié)果,隨著疼痛模型、所選的傷害性刺激以及給藥劑量和途徑的不同而不同。研究發(fā)現(xiàn)皮下注射小劑量組胺(0.1 至1 ng,每周2 次)后偏頭痛的發(fā)作頻率較基線水平下降了85.2%,而安慰劑組僅下降了22.1%;頭痛的嚴(yán)重程度下降了81.4%,安慰劑組下降15.8%;頭痛持續(xù)時間下降了86.9%,安慰劑組下降23.2%

    。組胺選擇性激活H

    R 被認(rèn)為是其潛在機制。N

    -甲基組胺是一種組胺分解代謝產(chǎn)物,H

    R 高親和力的激動劑,其效價強度約為組胺的3倍,但對于H

    R、H

    R 的激動能力顯著下降,僅為組 胺 的1/3 到1/2。Millán-Guerrero 等

    的I 期 和II 期藥物試驗顯示,皮下注射小劑量的N

    -甲基組胺(1~3 ng,每周2 次)顯著降低了偏頭痛發(fā)作的頭痛強度,頭痛評分由基線值2.8 分降至0.83 分,頭痛持續(xù)時間由基線值20.78 小時降至4.4 小時,發(fā)作頻率從每月3.8 次降至每月1.4 次,急性鎮(zhèn)痛藥使用頻率也由基線時對乙酰氨基酚每月14.7 片降至每月2.3 片。低劑量組胺或N

    -甲基組胺激活H

    R預(yù)防偏頭痛的療效,與指南推薦藥物如丙戊酸鹽、托吡酯和肉毒桿菌毒素一致

    ,其作用機制可能是通過激活H

    R 負反饋阻斷血管活性神經(jīng)肽和組胺本身的釋放而抑制頭痛。

    近年來一些臨床前研究發(fā)現(xiàn),H

    R 反向激動劑和拮抗劑也顯示出減輕異常痛和痛覺過敏的潛力。Popiolek-Barczyk 等

    應(yīng)用小鼠神經(jīng)病理性疼痛模型研究了H

    R 拮抗劑E-162 的鎮(zhèn)痛效果,結(jié)果顯示E-162 單次給藥后對于冷刺激的縮足閾值以及對于熱刺激的甩尾閾值顯著升高,明顯降低了痛覺敏感性。此外,Chaumette 等

    發(fā)現(xiàn)重復(fù)給予選擇性H

    R 反向激動劑S38093,可有效提高動物模型機械性痛刺激的嘶叫閾,與對照組相比表現(xiàn)出顯著的抗痛覺過敏作用。研究者認(rèn)為拮抗/反向激動H

    R 均可阻斷鉀通道,造成神經(jīng)末梢去極化激活組胺合成,并增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿、多巴胺、5-HT、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放,從而通過對下行的去甲腎上腺素能通路的調(diào)節(jié)抑制神經(jīng)性超敏反應(yīng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

    3. H4 受體相關(guān)藥物

    H

    R 具有調(diào)節(jié)炎癥及免疫反應(yīng)的作用,近年來關(guān)于H

    R 的動物實驗提示其可能參與了神經(jīng)性病理疼痛的調(diào)節(jié),而H

    R 拮抗劑在鎮(zhèn)痛方面起到了積極的作用。Popiolek-Barczyk 等

    發(fā)現(xiàn)單次給予選擇性H

    R 拮抗劑TR-7 后,動物模型對于機械、冷、熱痛刺激的耐受閾值均顯著增加,大大降低了動物模型對于疼痛刺激的敏感性,與嗎啡表現(xiàn)出相同的鎮(zhèn)痛效果。H

    R 拮抗劑的抗傷害作用可能是由于阻斷了相應(yīng)的神經(jīng)炎癥過程和免疫細胞(特別是肥大細胞)的激活,從而緩解了炎癥狀態(tài)所誘導(dǎo)的疼痛。然而,與H

    R 類似,關(guān)于H

    R 的動物實驗也顯示出一些矛盾的結(jié)果。Sanna 等

    發(fā)現(xiàn)H

    R 激動劑VUF8430 可降低促炎細胞因子IL-1β 和TNF-α 的表達并促進脊髓和坐骨神經(jīng)中抗氧化酶的活性恢復(fù),從而逆轉(zhuǎn)機械和熱刺激引起的異常痛。 研究者認(rèn)為這是因為H

    R 在免疫細胞和神經(jīng)元發(fā)揮著不同的作用,位于免疫細胞的H

    R 表現(xiàn)為促炎作用,并通過炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)和維持神經(jīng)損傷部位的疼痛;而位于神經(jīng)元的H

    R 則能夠減少神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激,從而表現(xiàn)為抗傷害性感受的作用。由此可見H

    R 在疼痛傳導(dǎo)尤其是炎癥性疼痛中發(fā)揮著重要的作用,但需進一步對其機制和臨床應(yīng)用進行探索。

    四、結(jié)語

    組胺及其受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織,在神經(jīng)源性炎癥和傷害性感受的傳導(dǎo)中扮演重要角色,理論上與偏頭痛的發(fā)病機制有關(guān)。一些研究也表明了組胺在疼痛控制方面的潛力。盡管既往H

    R、H

    R 拮抗劑用于偏頭痛治療的有效性證據(jù)不足、高質(zhì)量臨床研究較少,但近年來H

    R、H

    R 的發(fā)現(xiàn)及一系列實驗研究均提示兩者與偏頭痛發(fā)病存在更加密切的聯(lián)系,深入探索組胺受體,尤其是H

    R、H

    R 及其相關(guān)藥物與偏頭痛之間的關(guān)系有助于進一步揭示偏頭痛的發(fā)病機制,為偏頭痛的治療提供新的思路。

    利益沖突聲明:作者聲明本文無利益沖突。

    [1] GBD 2016 Headache Collaborators. Global, regional,and national burden of migraine and tension-type headache, 1990-2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016[J]. Lancet Neurol, 2018, 17(11):954-976.

    [2] Nuutinen S, Panula P. Histamine in neurotransmission and brain diseases[J]. Adv Exp Med Biol, 2010, 709:95-107.

    [3] Shulpekova YO, Nechaev VM, Popova IR,

    . Food intolerance: the Role of histamine[J]. Nutrients, 2021,13(9):3207.

    [4] Yang L, Wang Y, Chen Z. Central histaminergic signalling, neural excitability and epilepsy[J]. Br J Pharmacol, 2022, 179(1):3-22.

    [5] Obara I, Telezhkin V, Alrashdi I,

    . Histamine,histamine receptors, and neuropathic pain relief[J]. Br J Pharmacol, 2020, 177(3):580-599.

    [6] Lüscher C, Slesinger PA. Emerging roles for G proteingated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in health and disease[J]. Nat Rev Neurosci, 2010, 11(5):301-315.

    [7] Sanna MD, Lucarini L, Durante M,

    . Histamine H4 receptor agonist-induced relief from painful peripheral neuropathy is mediated by inhibition of spinal neuroinflammation and oxidative stress[J]. Br J Pharmacol, 2017, 174(1):28-40.

    [8] Sanna MD, Ghelardini C, Thurmond RL,

    .Behavioural phenotype of histamine H

    receptor knockout mice: focus on central neuronal functions[J].Neuropharmacology, 2017, 114:48-57.

    [9] Pickering GW, Hess W. Headache produced by histamine and its mechanism[J]. Br Med J, 1932, 2(3754):1097-1098.

    [10] Schnedl WJ, Queissner R. Migraines appear more likely to be caused by histamine than ethanol[J]. Eur J Neurol, 2019, 26(9):e79.

    [11] Headache classification committee of the international headache society (IHS). The international classification of headache disorders, 3rd edition (beta version)[J].Cephalalgia, 2013, 33(9):629-808.

    [12] Headache classification committee of the international headache society (IHS). The international classification of headache disorders, 3rd edition[J]. Cephalalgia, 2018,38(1):1-211.

    [13] Izquierdo-Casas J, Comas-Basté O, Latorre-Moratalla ML,

    . Low serum diamine oxidase (DAO) activity levels in patients with migraine[J]. J Physiol Biochem,2018, 74(1):93-99.

    [14] Moratalla ML, Lorente-Gascón M, Duelo A,

    . Diamine oxidase (DAO) supplement reduces headache in episodic migraine patients with DAO deficiency: a randomized double-blind trial[J]. Clin Nutr, 2019, 38(1):152-158.

    [15] De Marchis ML, Guadagni F, Silvestris E,

    . Genetic bases of the nutritional approach to migraine[J]. Crit Rev Food Sci Nutr, 2019, 59(14):2308-2320.

    [16] Ramachandran R. Neurogenic inflammation and its role in migraine[J]. Semin Immunopathol, 2018, 40(3):301-314.

    [17] Nurkhametova DF, Koroleva KS, Gafurov OS,

    . Mast cell mediators as pain triggers in migraine: comparison of histamine and serotonin in the activation of primary afferents in the meninges in rats[J]. Neurosci Behav Physiol, 2020, 50(7):900-906.

    [18] Sicuteri F, Franchi G, Del Bianco PL. An antaminic drug, BC 105, in the prophylaxis of migraine[J]. Int Arch Allergy Appl Immunol, 1967, 31(1): 78-93.

    [19] Amanat M, Togha M, Agah E,

    . Cinnarizine and sodium valproate as the preventive agents of pediatric migraine: a randomized double-blind placebo-controlled trial[J]. Cephalalgia, 2020, 40(7):665-674.

    [20] Lai KL, Niddam DM, Fuh JL,

    . Flunarizine versus topiramate for chronic migraine prophylaxis: a randomized trial[J]. Acta Neurol Scand, 2017, 135(4):476-483.

    [21] Stubberud A, Flaaen NM, McCrory DC,

    . Flunarizine as prophylaxis for episodic migraine: a systematic review with meta-analysis[J]. Pain, 2019, 160(4):762-772.

    [22] Nanda RN, Arthur GP, Johnson RH,

    . Cimetidine in the prophylaxis of migraine[J]. Acta Neurol Scand,1980, 62(2):90-95.

    [23] Guerrero RO, Cárdenas MA, Ocampo AA,

    .Histamine as a therapeutic alternative in migraine prophylaxis: a randomized, placebo-controlled, doubleblind study[J]. Headache, 1999, 39(8):576-580.

    [24] Millán-Guerrero RO, Pineda-Lucatero AG, Hernández-Benjamín T,

    . Nalpha-methylhistamine safety and eきcacy in migraine prophylaxis: phase I and phase II studies[J]. Headache, 2003, 43(4):389-394.

    [25] Worm J, Falkenberg K, Olesen J. Histamine and migraine revisited: mechanisms and possible drug targets[J]. J Headache Pain, 2019, 20(1):30.

    [26] Popiolek-Barczyk K, ?a?ewska D, Latacz G,

    .Antinociceptive eあects of novel histamine H3 and H4 receptor antagonists and their influence on morphine analgesia of neuropathic pain in the mouse[J]. Br J Pharmacol, 2018, 175(14):2897-2910.

    [27] Chaumette T, Chapuy E, Berrocoso E,

    . Eあects of S 38093, an antagonist/inverse agonist of histamine H3 receptors, in models of neuropathic pain in rats[J]. Eur J Pain, 2018, 22(1):127-141.

    猜你喜歡
    頭痛
    頭痛應(yīng)該灸哪里?
    頭痛不用愁 刮痧來解憂
    頭痛怎樣保健
    頭痛與口疾
    特別健康(2018年3期)2018-07-04 00:40:10
    HPLC法同時測定六經(jīng)頭痛片中4種成分
    中成藥(2018年2期)2018-05-09 07:19:48
    注意!頭痛可能預(yù)示著甲狀腺問題
    健康女性(2016年11期)2017-02-14 13:22:31
    遠離頭痛的困擾
    紅土地(2016年11期)2017-01-15 13:46:38
    張磊教授治療頭痛驗案3則
    針?biāo)幉⒂弥委熅o張型頭痛45例
    會變身的煩惱
    精品久久久久久久人妻蜜臀av| netflix在线观看网站| 国产精品久久久久久久久免| 观看免费一级毛片| 免费观看在线日韩| 日韩精品有码人妻一区| 欧美一区二区亚洲| 99热这里只有是精品在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 女同久久另类99精品国产91| 中文字幕高清在线视频| 国产成年人精品一区二区| 床上黄色一级片| 一区二区三区四区激情视频 | 国产精品久久久久久久久免| 极品教师在线视频| 国产高清三级在线| 亚洲av成人精品一区久久| 久久久久久久久中文| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| АⅤ资源中文在线天堂| 最新中文字幕久久久久| 黄片wwwwww| 国内揄拍国产精品人妻在线| 草草在线视频免费看| 亚洲综合色惰| 日日撸夜夜添| 深夜精品福利| 色哟哟·www| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 免费大片18禁| 午夜福利在线观看吧| 成年人黄色毛片网站| 三级毛片av免费| 99久国产av精品| 日本三级黄在线观看| 精品久久久噜噜| 中文资源天堂在线| 在线a可以看的网站| 两个人的视频大全免费| 十八禁网站免费在线| 春色校园在线视频观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 悠悠久久av| 国产男人的电影天堂91| 熟女人妻精品中文字幕| 成人精品一区二区免费| 神马国产精品三级电影在线观看| 日韩欧美免费精品| 亚洲人成网站在线播| 不卡视频在线观看欧美| 午夜a级毛片| 69人妻影院| 久久草成人影院| 内射极品少妇av片p| 国产精品福利在线免费观看| av视频在线观看入口| 成年女人毛片免费观看观看9| 亚洲无线观看免费| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品久久国产高清桃花| 99精品在免费线老司机午夜| 大型黄色视频在线免费观看| 嫩草影院新地址| aaaaa片日本免费| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 精品久久久久久,| 俄罗斯特黄特色一大片| 91麻豆av在线| 在线观看66精品国产| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 夜夜爽天天搞| 精品久久久噜噜| 亚洲成人久久性| 精品久久久久久久久av| 国产中年淑女户外野战色| 中文字幕av在线有码专区| 久久精品人妻少妇| 国产精品精品国产色婷婷| 夜夜夜夜夜久久久久| 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲美女视频黄频| 日本欧美国产在线视频| 91在线观看av| eeuss影院久久| 免费人成视频x8x8入口观看| 亚洲avbb在线观看| 免费观看在线日韩| 中文字幕熟女人妻在线| 成人亚洲精品av一区二区| 精品福利观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 无人区码免费观看不卡| 又黄又爽又免费观看的视频| 搡女人真爽免费视频火全软件 | 一本一本综合久久| 午夜日韩欧美国产| 日韩精品有码人妻一区| 好男人在线观看高清免费视频| 国产探花在线观看一区二区| 色在线成人网| 中亚洲国语对白在线视频| 又爽又黄a免费视频| 国产熟女欧美一区二区| 久久精品综合一区二区三区| 欧美另类亚洲清纯唯美| 成年女人看的毛片在线观看| 女生性感内裤真人,穿戴方法视频| 亚洲人与动物交配视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 97超视频在线观看视频| 免费在线观看成人毛片| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 日日撸夜夜添| 国产精品一区www在线观看 | 春色校园在线视频观看| 亚洲午夜理论影院| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 春色校园在线视频观看| 午夜视频国产福利| 热99在线观看视频| 可以在线观看的亚洲视频| 看黄色毛片网站| 国产三级在线视频| 日韩高清综合在线| 啦啦啦韩国在线观看视频| 老熟妇仑乱视频hdxx| 最近视频中文字幕2019在线8| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 国产精品亚洲一级av第二区| 久久亚洲精品不卡| 黄色视频,在线免费观看| 亚洲成a人片在线一区二区| 久久久久久久久久成人| 久久久久久久久大av| 久久午夜亚洲精品久久| 国产成人一区二区在线| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲va在线va天堂va国产| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产一区二区三区视频了| 亚洲熟妇熟女久久| 欧美中文日本在线观看视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 天堂√8在线中文| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产精品不卡视频一区二区| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 春色校园在线视频观看| 免费观看精品视频网站| 国产精品国产高清国产av| 一区二区三区免费毛片| 午夜激情欧美在线| 女人被狂操c到高潮| av在线亚洲专区| 亚洲专区中文字幕在线| 精品午夜福利在线看| 一本久久中文字幕| 久久草成人影院| 欧美激情国产日韩精品一区| 12—13女人毛片做爰片一| 婷婷色综合大香蕉| 欧美一区二区国产精品久久精品| 一夜夜www| 久久久久九九精品影院| 高清在线国产一区| 亚洲人成网站高清观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区 | 少妇被粗大猛烈的视频| 天美传媒精品一区二区| 男人和女人高潮做爰伦理| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品永久免费网站| 欧美一级a爱片免费观看看| 国产激情偷乱视频一区二区| 亚洲最大成人中文| ponron亚洲| 国产主播在线观看一区二区| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲精品影视一区二区三区av| 99热6这里只有精品| 直男gayav资源| 韩国av一区二区三区四区| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 久久久久久久久大av| а√天堂www在线а√下载| 别揉我奶头 嗯啊视频| 国内精品美女久久久久久| 亚洲精品国产成人久久av| 中国美女看黄片| 久久久久久大精品| 午夜福利在线在线| 精品一区二区免费观看| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 色综合站精品国产| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 久久午夜福利片| 老司机午夜福利在线观看视频| 精品人妻一区二区三区麻豆 | 国产乱人伦免费视频| 国产在视频线在精品| 伦精品一区二区三区| 大型黄色视频在线免费观看| 亚洲精品色激情综合| 久久午夜福利片| 免费在线观看成人毛片| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲成人久久性| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 午夜免费成人在线视频| 小说图片视频综合网站| 亚洲精品成人久久久久久| 岛国在线免费视频观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 亚洲国产精品合色在线| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 日韩强制内射视频| 国产69精品久久久久777片| 国产在线男女| 在线观看av片永久免费下载| 成人特级av手机在线观看| 久久99热6这里只有精品| 欧美日韩国产亚洲二区| 日韩精品有码人妻一区| 日本一二三区视频观看| 成人美女网站在线观看视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 日本免费a在线| 婷婷丁香在线五月| 国产精品亚洲美女久久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 毛片一级片免费看久久久久 | 99热这里只有是精品50| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 久久99热6这里只有精品| 日韩大尺度精品在线看网址| 成人特级黄色片久久久久久久| 丰满的人妻完整版| 俺也久久电影网| 久久人妻av系列| 亚洲中文字幕日韩| 亚洲成人中文字幕在线播放| 久久久成人免费电影| 亚洲七黄色美女视频| 中文字幕免费在线视频6| 伦精品一区二区三区| 99国产极品粉嫩在线观看| or卡值多少钱| 午夜激情欧美在线| 国产麻豆成人av免费视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| av中文乱码字幕在线| 久久久久九九精品影院| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲av成人精品一区久久| eeuss影院久久| 无人区码免费观看不卡| 一区二区三区高清视频在线| 亚洲va在线va天堂va国产| 久久精品国产亚洲av涩爱 | 国内揄拍国产精品人妻在线| 成年女人毛片免费观看观看9| ponron亚洲| 最后的刺客免费高清国语| 成人永久免费在线观看视频| 露出奶头的视频| 久久国产精品人妻蜜桃| 午夜福利欧美成人| 成人二区视频| 日本五十路高清| 亚洲四区av| 婷婷精品国产亚洲av| 免费看美女性在线毛片视频| 日韩在线高清观看一区二区三区 | 欧美高清性xxxxhd video| av天堂在线播放| 国内精品宾馆在线| 一区二区三区激情视频| 亚洲va在线va天堂va国产| 又黄又爽又免费观看的视频| 亚洲七黄色美女视频| 午夜日韩欧美国产| 久久精品影院6| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 一级a爱片免费观看的视频| 国产麻豆成人av免费视频| 成年女人看的毛片在线观看| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产探花极品一区二区| 欧美一区二区亚洲| 尾随美女入室| 极品教师在线免费播放| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 色综合婷婷激情| 久久人人爽人人爽人人片va| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久99热这里只有精品18| 国产单亲对白刺激| 人人妻人人澡欧美一区二区| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 欧美三级亚洲精品| 高清毛片免费观看视频网站| 在线天堂最新版资源| 欧美黑人巨大hd| 免费看光身美女| 听说在线观看完整版免费高清| 成人欧美大片| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产成人a区在线观看| 99久久精品热视频| 久久久久久久久久久丰满 | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 12—13女人毛片做爰片一| 嫁个100分男人电影在线观看| 成人国产综合亚洲| 丝袜美腿在线中文| 欧美激情久久久久久爽电影| 欧美在线一区亚洲| 国内精品一区二区在线观看| 岛国在线免费视频观看| 99久久九九国产精品国产免费| 欧美一区二区亚洲| av在线老鸭窝| 中文字幕av成人在线电影| 久久精品影院6| 国产麻豆成人av免费视频| 免费av观看视频| 3wmmmm亚洲av在线观看| 成人午夜高清在线视频| 内地一区二区视频在线| 色哟哟哟哟哟哟| av视频在线观看入口| 欧美最黄视频在线播放免费| 嫩草影视91久久| 舔av片在线| 女的被弄到高潮叫床怎么办 | 亚洲精华国产精华精| 黄色配什么色好看| 天美传媒精品一区二区| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 丝袜美腿在线中文| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 国产伦在线观看视频一区| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 色5月婷婷丁香| 舔av片在线| 看黄色毛片网站| 少妇的逼好多水| 日韩大尺度精品在线看网址| 色哟哟·www| 成人欧美大片| 露出奶头的视频| 中文字幕高清在线视频| 极品教师在线免费播放| 搞女人的毛片| а√天堂www在线а√下载| 欧美人与善性xxx| a级毛片免费高清观看在线播放| 日日夜夜操网爽| 国产成人福利小说| 中文字幕av在线有码专区| 色综合站精品国产| 韩国av一区二区三区四区| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲午夜理论影院| 亚洲性夜色夜夜综合| netflix在线观看网站| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 欧美潮喷喷水| 露出奶头的视频| 国产精品不卡视频一区二区| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 嫩草影院入口| 久久精品91蜜桃| 亚洲最大成人手机在线| 免费在线观看影片大全网站| 热99re8久久精品国产| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 久久99热6这里只有精品| 午夜影院日韩av| 99热这里只有是精品在线观看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 精品午夜福利视频在线观看一区| 一区福利在线观看| 乱码一卡2卡4卡精品| 国产私拍福利视频在线观看| 成人综合一区亚洲| 露出奶头的视频| 国产亚洲精品av在线| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 在线国产一区二区在线| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产探花极品一区二区| 嫩草影院入口| 国产午夜福利久久久久久| 国产欧美日韩一区二区精品| 嫩草影视91久久| 亚洲成a人片在线一区二区| 国产午夜精品久久久久久一区二区三区 | 成人午夜高清在线视频| 在线a可以看的网站| 一本久久中文字幕| 老熟妇仑乱视频hdxx| 热99re8久久精品国产| 最好的美女福利视频网| 校园春色视频在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 亚洲男人的天堂狠狠| av中文乱码字幕在线| 精品免费久久久久久久清纯| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲成av人片在线播放无| 亚洲欧美日韩无卡精品| 亚洲欧美日韩高清专用| 国产午夜福利久久久久久| 午夜精品久久久久久毛片777| 国产乱人视频| 国产单亲对白刺激| 黄色女人牲交| 国内精品久久久久精免费| 亚洲国产欧美人成| 特级一级黄色大片| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品一区二区三区人妻视频| 桃红色精品国产亚洲av| 亚洲av二区三区四区| 18禁在线播放成人免费| 亚洲在线观看片| 国产91精品成人一区二区三区| 天堂网av新在线| 久久久久久国产a免费观看| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 99热6这里只有精品| 国内精品美女久久久久久| 嫩草影院入口| .国产精品久久| 99久久精品国产国产毛片| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产视频内射| 成人国产麻豆网| 天堂影院成人在线观看| 长腿黑丝高跟| 国产伦一二天堂av在线观看| 色精品久久人妻99蜜桃| 日韩欧美 国产精品| xxxwww97欧美| 精品国产三级普通话版| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 中文字幕熟女人妻在线| 色综合色国产| 春色校园在线视频观看| 久久欧美精品欧美久久欧美| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 国产免费av片在线观看野外av| 天堂网av新在线| or卡值多少钱| 看十八女毛片水多多多| 国产精品嫩草影院av在线观看 | 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 国产真实乱freesex| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 老司机福利观看| 久久这里只有精品中国| 国产精品亚洲美女久久久| 男女视频在线观看网站免费| 我的老师免费观看完整版| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲精品成人久久久久久| 一本精品99久久精品77| 男女边吃奶边做爰视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 禁无遮挡网站| 波多野结衣高清无吗| 色av中文字幕| 国产亚洲91精品色在线| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 在线观看午夜福利视频| 国产三级中文精品| 日韩欧美在线二视频| 国产成年人精品一区二区| netflix在线观看网站| 久久亚洲真实| 欧美一区二区精品小视频在线| 一级黄片播放器| 嫩草影视91久久| 99精品久久久久人妻精品| 国产精品98久久久久久宅男小说| 女人十人毛片免费观看3o分钟| 亚洲中文日韩欧美视频| 国产免费av片在线观看野外av| 极品教师在线视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 成年人黄色毛片网站| 亚洲电影在线观看av| 桃红色精品国产亚洲av| 99视频精品全部免费 在线| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 男女那种视频在线观看| 黄片wwwwww| 欧美成人免费av一区二区三区| 精品一区二区免费观看| 精品久久久久久久人妻蜜臀av| 69人妻影院| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 国产高清视频在线观看网站| 欧美日韩国产亚洲二区| 日本一二三区视频观看| 村上凉子中文字幕在线| 级片在线观看| 舔av片在线| av福利片在线观看| 在线免费观看不下载黄p国产 | 精品国内亚洲2022精品成人| 69人妻影院| 国内精品美女久久久久久| 免费看av在线观看网站| 在线免费观看的www视频| 亚洲午夜理论影院| 日韩欧美精品免费久久| av在线观看视频网站免费| 又爽又黄a免费视频| 日韩强制内射视频| 小说图片视频综合网站| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 日日撸夜夜添| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片 | 久久精品人妻少妇| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲内射少妇av| 亚洲国产精品合色在线| 国产淫片久久久久久久久| 欧美日韩精品成人综合77777| 日韩大尺度精品在线看网址| 成人午夜高清在线视频| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 日韩精品中文字幕看吧| av女优亚洲男人天堂| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 在线观看美女被高潮喷水网站| 一区二区三区激情视频| 成人二区视频| 国产av不卡久久| 婷婷亚洲欧美| 无人区码免费观看不卡| 免费av毛片视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| a在线观看视频网站| 午夜免费成人在线视频| 九色国产91popny在线| 超碰av人人做人人爽久久| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 免费大片18禁| 欧美日韩黄片免| 特大巨黑吊av在线直播| 国产一区二区激情短视频| 亚洲经典国产精华液单| 在线看三级毛片| 高清日韩中文字幕在线| 欧美+日韩+精品| 国产亚洲精品久久久com| 亚洲成人中文字幕在线播放| 窝窝影院91人妻| 亚洲精品影视一区二区三区av| 亚洲精品在线观看二区| 最近最新中文字幕大全电影3| 制服丝袜大香蕉在线| 免费在线观看影片大全网站| 亚洲男人的天堂狠狠| 淫秽高清视频在线观看| 全区人妻精品视频| 国产精品久久久久久久久免| 麻豆国产97在线/欧美| 亚洲专区国产一区二区| 久久久久性生活片| 国产成年人精品一区二区| 国内精品一区二区在线观看| 国产成人av教育| 国产精品一及| 国产精品乱码一区二三区的特点| 精品人妻熟女av久视频| 久久久久久伊人网av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 别揉我奶头~嗯~啊~动态视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 久久久久免费精品人妻一区二区| 久久久色成人| 国产人妻一区二区三区在| 精品久久久久久,| 免费人成在线观看视频色| 最近最新免费中文字幕在线| 免费看a级黄色片| 啦啦啦观看免费观看视频高清| 欧美黑人巨大hd| 久久人人精品亚洲av| 欧美最黄视频在线播放免费| 午夜福利在线观看吧| 成人三级黄色视频| 真人做人爱边吃奶动态| 午夜免费激情av| 国产精品一区二区三区四区免费观看 | 日本黄色片子视频| 长腿黑丝高跟| 国产高清不卡午夜福利| 男人狂女人下面高潮的视频| 床上黄色一级片| 99视频精品全部免费 在线| 特大巨黑吊av在线直播| 淫秽高清视频在线观看|