組胺與偏頭痛的相關(guān)研究進(jìn)展*

偏頭痛是臨床上常見的、慢性原發(fā)性頭痛，其主要表現(xiàn)為單側(cè)搏動性中到重度頭痛，日?；顒蛹又仡^痛，同時可伴有惡心、嘔吐、畏光、畏聲等癥狀。全球疾病負(fù)擔(dān)結(jié)果顯示，偏頭痛作為全球第六大致殘性疾病，給病人和家庭造成沉重的社會及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)

。偏頭痛病因不清，發(fā)病機(jī)制涉及血管源性學(xué)說、神經(jīng)源性炎癥學(xué)說以及三叉神經(jīng)血管學(xué)說等，但尚未完全明了。

組胺 (histamine, H) 與偏頭痛發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系早在一個世紀(jì)之前即引起了研究者的關(guān)注，其作為一種自體活性物質(zhì)，可誘發(fā)血管搏動性頭痛

，與偏頭痛病人頭痛特征極為類似，提示組胺與偏頭痛發(fā)病機(jī)制之間存在著聯(lián)系，但多年的研究并未得到驗證。數(shù)項組胺1 型受體 (histamine 1 receptor, H

R) 和/或組胺2 型受體 (histamine 2 receptor, H

R) 的拮抗劑應(yīng)用于偏頭痛防治的臨床研究并沒有取得良好的效果，且存在鎮(zhèn)靜、體重增加等不良反應(yīng)。近年來隨著新型組胺受體：組胺3 型受體 (histamine 3 receptor,H

R) 和組胺4 型受體 (histamine 4 receptor, H

R) 的發(fā)現(xiàn)以及對其不斷深入的探究，結(jié)果顯示其在神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮著重要的作用，且H

R、H

R 的相關(guān)藥物也展示出一定的防治偏頭痛的潛力。組胺在偏頭痛發(fā)病機(jī)制中的作用再次燃起了學(xué)者的研究熱情。本文就組胺在偏頭痛發(fā)病中的作用以及抗組胺藥用于偏頭痛防治的研究新進(jìn)展進(jìn)行了相關(guān)文獻(xiàn)綜述，以期為進(jìn)一步研究、揭示偏頭痛的發(fā)生機(jī)制，為偏頭痛防治的新藥研發(fā)提供新的思路和方向。

一、組胺及其受體

1. 組胺

組胺是一種活性胺化合物，在生物體內(nèi)由組氨酸脫羧基而形成。肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞以及組胺能神經(jīng)元等是內(nèi)源性組胺合成的主要場所。外源性組胺主要從食物和藥物中攝入。內(nèi)、外源性組胺均可調(diào)控多種生理過程，包括肺、子宮和腸平滑肌的收縮、胃酸的分泌、血管舒張以及免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)。在體內(nèi)，組胺主要通過兩條途徑進(jìn)行代謝：一是在細(xì)胞外通過二胺氧化酶 (diamine oxidase, DAO)將組胺降解，此途徑可以限制組胺從腸道內(nèi)進(jìn)入血液；二是通過組胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶 (histamine-Nmethyltransferase, HNMT) 將組胺甲基化，通過此途徑可以調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)組胺的含量

。

研究表明，腦內(nèi)組胺作為神經(jīng)遞質(zhì)，主要來源于組胺能神經(jīng)元，后者起源于下丘腦的背側(cè)和腹側(cè)結(jié)節(jié)乳頭核，其神經(jīng)纖維廣泛投射分布于整個大腦、小腦、垂體后葉和脊髓，形成中樞的組胺能系統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)元的活動和各種腦功能，包括疼痛、睡眠與覺醒、生物節(jié)律及認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)等

。

2.組胺受體

目前已發(fā)現(xiàn)四種組胺受體：H

R、H

R、H

R、H

R。四種受體的分布及生理功能各不相同。組胺與不同受體結(jié)合，通過偶聯(lián)激活G 蛋白轉(zhuǎn)換細(xì)胞外信號至細(xì)胞內(nèi)第二信號系統(tǒng)，觸發(fā)鈣釋放，并激活蛋白激酶級聯(lián)反應(yīng)，在傷害性感受的傳導(dǎo)以及神經(jīng)源性炎癥中發(fā)揮著潛在的作用

。

(3)以你底見識,此刻想一定不為他們無端所惱?你千萬不可有他念,你底真誠與坦白,終有籠罩吾全芙蓉鎮(zhèn)之一日!

財務(wù)會計不僅能夠提高企業(yè)的經(jīng)濟(jì)效益，同時對于企業(yè)的發(fā)展也能提供更多的活力源泉，在一定程度而言，財務(wù)會計是企業(yè)生存發(fā)展的命脈。所以發(fā)揮財務(wù)會計的作用是在經(jīng)濟(jì)管理中對經(jīng)濟(jì)命脈的深層次認(rèn)識和了解，其對于保證企業(yè)發(fā)展評估的正確性有不可忽視的作用。

（2）H

、H

受體：組胺能神經(jīng)元胞體、樹突和軸突以及其他神經(jīng)軸突的突觸前膜和后膜均有H

R，位于組胺能神經(jīng)元的為自身受體，在其他神經(jīng)軸突上的為異源受體。組胺與突觸后膜H

R 的結(jié)合方式與H

R、H

R 類似，均通過偶聯(lián)G

蛋白或G

蛋白，經(jīng)不同通路，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)。而感覺神經(jīng)元突觸前膜H

R 被激活后可造成鉀通道開放，突觸前神經(jīng)元超極化，降低神經(jīng)元的興奮性，并產(chǎn)生疼痛緩解作用

。同時組胺與突觸前膜H

R結(jié)合還可以抑制組胺合成與神經(jīng)遞質(zhì)（包括組胺、乙酰膽堿、谷氨酸、GABA、CGRP 和肽能系統(tǒng)）的釋放，進(jìn)而抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，減輕神經(jīng)源性炎癥和腦膜傷害性感受器的激活。

組胺在體內(nèi)通過DAO 降解，DAO 的缺乏會導(dǎo)致體內(nèi)組胺水平的升高，引起組胺不耐受并引發(fā)一系列的臨床癥狀，其中頭痛最為常見。Izquierdo 等

研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛病人血清DAO 活性明顯低于非偏頭痛者，高達(dá)87%偏頭痛病人符合DAO 缺乏癥標(biāo)準(zhǔn)，而健康對照組僅有44%符合此標(biāo)準(zhǔn)。一項隨機(jī)雙盲對照研究

結(jié)果顯示，對于合并DAO 缺乏癥的偏頭痛病人給予DAO 補充治療1 個月，可顯著改善偏頭痛的發(fā)作時間和頻率。此外，研究者在偏頭痛病人中觀察到血漿組胺及其氨基酸前體組氨酸的增加以及白細(xì)胞自發(fā)釋放組胺

。

體外以及動物研究也發(fā)現(xiàn)，組胺可通過肥大細(xì)胞脫顆粒過程作用于三叉神經(jīng)纖維，產(chǎn)生及維持神經(jīng)源性炎癥，從而參與偏頭痛的發(fā)病過程

。最近Nurkhametova 等

在偏頭痛大鼠模型中探究了組胺在三叉神經(jīng)傷害感受系統(tǒng)中的作用，結(jié)果顯示小劑量的組胺作用于三叉神經(jīng)所產(chǎn)生的傷害感受活動（約12%）遠(yuǎn)低于5-羥色胺。研究者認(rèn)為這可能是由于三叉神經(jīng)末梢缺乏組胺受體，組胺并不是直接作用于三叉神經(jīng)而是通過與血管上的各種組胺受體亞型結(jié)合或者通過促進(jìn)神經(jīng)源性炎癥而在偏頭痛的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。

二、組胺在偏頭痛發(fā)病中的作用

早在20 世紀(jì)50 年代，即有研究嘗試將抗組胺藥應(yīng)用于偏頭痛治療，并探索偏頭痛的組胺機(jī)制。盡管組胺不能通過血腦屏障，但第一代抗組胺藥物多為親脂性化合物，可透過血腦屏障抑制皮質(zhì)興奮性，產(chǎn)生抗惡心和鎮(zhèn)靜作用，故常常與止痛藥聯(lián)合應(yīng)用治療偏頭痛病人惡心、嘔吐等伴隨癥狀。1967年Sicuteri 等

研究了苯噻啶（具有同時拮抗H

R和5-HT 受體作用）對偏頭痛的治療作用，結(jié)果顯示1/3 病人頭痛發(fā)作次數(shù)顯著減少，40%的病人表示該藥增強(qiáng)了麥角胺在頭痛急性期的治療效果，但是也帶來了困倦嗜睡以及體重增加的不良反應(yīng)。此項實驗中沒有安慰劑對照，使得其結(jié)果的可信度降低。此外，具有H

R 和/或H

R 拮抗作用的鈣離子通道拮抗劑桂利嗪和氟桂利嗪在偏頭痛的預(yù)防中起到了積極的作用。Amanat 等

發(fā)現(xiàn)桂利嗪與丙戊酸鈉對于偏頭痛的預(yù)防效果均優(yōu)于安慰劑。Lai 等

的一項氟桂利嗪及托吡酯的隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，氟桂利嗪對偏頭痛的預(yù)防效果明顯優(yōu)于托吡酯。關(guān)于氟桂利嗪的Meta 分析顯示

，與安慰劑相比，口服氟桂利嗪每4 周可減少0.4 次頭痛發(fā)作（5 項試驗，249 名參與者，MD：-0.44，95%

：-0.61 至-0.26），其預(yù)防偏頭痛的有效性與普萘洛爾相當(dāng)（7 項試驗，1151 名參與者，MD-0.08，95%

：-0.34 至0.18）。盡管桂利嗪和氟桂利嗪具有H

R和/或H

R拮抗作用，但兩者偏頭痛預(yù)防作用的潛在機(jī)制可能是通過阻斷鈣離子通道而發(fā)揮作用。多國偏頭痛防治指南亦將偏頭痛預(yù)防治療藥物氟桂利嗪歸為鈣離子拮抗劑。雖有部分H

R 和H

R 拮抗劑顯示出一定的防治偏頭痛效果，但其作用于多種受體，且缺乏高質(zhì)量的隨機(jī)對照臨床試驗。而典型的H

R 拮抗劑西咪替丁，只有非常高的劑量才能通過血腦屏障，現(xiàn)有研究已證明其對于偏頭痛的預(yù)防無效，目前臨床上主要用來抑制胃酸分泌

。

H

R 是新發(fā)現(xiàn)的組胺受體，與H

R 有很大的同源性，主要存在于免疫細(xì)胞，通過介導(dǎo)細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生、激活和遷移參與免疫和炎癥過程。腦中H

R 不表達(dá)或弱表達(dá)，目前僅在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。近年在動物模型中的研究表明：刺激神經(jīng)元表面H

R 可抑制痛覺過敏并減少神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激

，而H

R 基因敲除小鼠則對于疼痛刺激表現(xiàn)出感覺超敏反應(yīng)

，提示H

R 參與神經(jīng)病理性疼痛的調(diào)節(jié)。

（1）H

、H

受體：H

R 和H

R 存在于突觸后膜。組胺與H

R 結(jié)合能夠刺激大部分腦區(qū)的神經(jīng)元，使得細(xì)胞內(nèi)鈣離子 (Ca

)濃度增加，激活蛋白激酶C 依賴的磷酸化途徑，并與鈣調(diào)蛋白 (CaM) 形成復(fù)合物，從而抑制鉀離子電壓門控7 型 (Kv7) 通道，導(dǎo)致去極化和傷害性感受增加。組胺與H

R 結(jié)合，通過升高環(huán)腺苷酸 (cyclic adenosine monophosphate,cAMP) 濃度而上調(diào)蛋白激酶A (protein kinase A,PKA)，PKA 可以抑制鈣激活性鉀通道，導(dǎo)致神經(jīng)元興奮性增強(qiáng)和疼痛信號增加

。這種反應(yīng)出現(xiàn)在大腦皮層神經(jīng)元對感覺刺激的反應(yīng)中，通過去極化作用可影響丘腦對感覺的傳遞。理論上講，抑制H

R和H

R 均可降低疼痛信息傳遞。

觀察組與對照組的藥物治療依從性分別為100.0%,觀察組的藥物治療依從性顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

設(shè)置檢修應(yīng)急通道對渡槽結(jié)構(gòu)進(jìn)行導(dǎo)流減載，對槽身已出現(xiàn)的裂縫進(jìn)行封閉處理，對橫向結(jié)構(gòu)復(fù)核不滿足的部位進(jìn)行碳纖維布補強(qiáng)加固處理，對縱向結(jié)構(gòu)復(fù)核不滿足的部位進(jìn)行碳纖維布補強(qiáng)加固處理，對完成碳纖維補強(qiáng)加固處理后的槽身表面噴涂聚合物砂漿保護(hù)。

采用Q10評價方法，將3種包裝材質(zhì)包裝的脆口蘿卜產(chǎn)品，分別存放于4，25，35，45 ℃，每隔15天，進(jìn)行理化及微生物學(xué)檢測分析，并由感官評價小組進(jìn)行感官評價。感官評價小組共計9人，全部為四川省省級泡菜感官評價師。

三、組胺受體相關(guān)藥物在偏頭痛防治中的應(yīng)用

1. H1、H2 受體相關(guān)藥物

早在1932 年即有研究

報道組胺可誘發(fā)正常人出現(xiàn)血管搏動性頭痛，這種組胺誘發(fā)的頭痛呈劑量依賴性，但是在不同的個體之間存在著很大差異。偏頭痛病人比正常人更容易受到外源性組胺的影響而誘發(fā)頭痛，Schnedl 等

即發(fā)現(xiàn)富含組胺的食物可誘發(fā)偏頭痛的發(fā)作。然而組胺與偏頭痛之間的聯(lián)系并未完全明確也無相關(guān)的診斷及依據(jù)。直至1988年國際頭痛疾病分類 (ICHD) 第一版中提出組胺作為血管擴(kuò)張劑可誘發(fā)頭痛，但未單獨列出診斷條目及標(biāo)準(zhǔn)，2004 年ICHD 第二版中，組胺誘發(fā)的頭痛(histamine-induced headache, HIH) 作為繼發(fā)性頭痛之緣于某種物質(zhì)的或物質(zhì)戒斷性頭痛的一個亞型被確定，ICHD-3β 版和ICHD-3 版繼續(xù)沿用

。

2. H3 受體相關(guān)藥物

如上所述，H

R 是抗傷害感受和抗神經(jīng)源性炎癥的潛在靶點，但其抗傷害性感受作用的研究結(jié)果，隨著疼痛模型、所選的傷害性刺激以及給藥劑量和途徑的不同而不同。研究發(fā)現(xiàn)皮下注射小劑量組胺（0.1 至1 ng，每周2 次）后偏頭痛的發(fā)作頻率較基線水平下降了85.2%，而安慰劑組僅下降了22.1%；頭痛的嚴(yán)重程度下降了81.4%，安慰劑組下降15.8%；頭痛持續(xù)時間下降了86.9%，安慰劑組下降23.2%

。組胺選擇性激活H

R 被認(rèn)為是其潛在機(jī)制。N

-甲基組胺是一種組胺分解代謝產(chǎn)物，H

R 高親和力的激動劑，其效價強(qiáng)度約為組胺的3倍，但對于H

R、H

R 的激動能力顯著下降，僅為組 胺 的1/3 到1/2。Millán-Guerrero 等

的I 期 和II 期藥物試驗顯示，皮下注射小劑量的N

-甲基組胺（1～3 ng，每周2 次）顯著降低了偏頭痛發(fā)作的頭痛強(qiáng)度，頭痛評分由基線值2.8 分降至0.83 分，頭痛持續(xù)時間由基線值20.78 小時降至4.4 小時，發(fā)作頻率從每月3.8 次降至每月1.4 次，急性鎮(zhèn)痛藥使用頻率也由基線時對乙酰氨基酚每月14.7 片降至每月2.3 片。低劑量組胺或N

-甲基組胺激活H

R預(yù)防偏頭痛的療效，與指南推薦藥物如丙戊酸鹽、托吡酯和肉毒桿菌毒素一致

，其作用機(jī)制可能是通過激活H

R 負(fù)反饋阻斷血管活性神經(jīng)肽和組胺本身的釋放而抑制頭痛。

近年來一些臨床前研究發(fā)現(xiàn)，H

R 反向激動劑和拮抗劑也顯示出減輕異常痛和痛覺過敏的潛力。Popiolek-Barczyk 等

應(yīng)用小鼠神經(jīng)病理性疼痛模型研究了H

R 拮抗劑E-162 的鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果顯示E-162 單次給藥后對于冷刺激的縮足閾值以及對于熱刺激的甩尾閾值顯著升高，明顯降低了痛覺敏感性。此外，Chaumette 等

發(fā)現(xiàn)重復(fù)給予選擇性H

R 反向激動劑S38093，可有效提高動物模型機(jī)械性痛刺激的嘶叫閾，與對照組相比表現(xiàn)出顯著的抗痛覺過敏作用。研究者認(rèn)為拮抗/反向激動H

R 均可阻斷鉀通道，造成神經(jīng)末梢去極化激活組胺合成，并增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中乙酰膽堿、多巴胺、5-HT、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而通過對下行的去甲腎上腺素能通路的調(diào)節(jié)抑制神經(jīng)性超敏反應(yīng)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。

3. H4 受體相關(guān)藥物

H

R 具有調(diào)節(jié)炎癥及免疫反應(yīng)的作用，近年來關(guān)于H

R 的動物實驗提示其可能參與了神經(jīng)性病理疼痛的調(diào)節(jié)，而H

R 拮抗劑在鎮(zhèn)痛方面起到了積極的作用。Popiolek-Barczyk 等

發(fā)現(xiàn)單次給予選擇性H

R 拮抗劑TR-7 后，動物模型對于機(jī)械、冷、熱痛刺激的耐受閾值均顯著增加，大大降低了動物模型對于疼痛刺激的敏感性，與嗎啡表現(xiàn)出相同的鎮(zhèn)痛效果。H

R 拮抗劑的抗傷害作用可能是由于阻斷了相應(yīng)的神經(jīng)炎癥過程和免疫細(xì)胞（特別是肥大細(xì)胞）的激活，從而緩解了炎癥狀態(tài)所誘導(dǎo)的疼痛。然而，與H

R 類似，關(guān)于H

R 的動物實驗也顯示出一些矛盾的結(jié)果。Sanna 等

發(fā)現(xiàn)H

R 激動劑VUF8430 可降低促炎細(xì)胞因子IL-1β 和TNF-α 的表達(dá)并促進(jìn)脊髓和坐骨神經(jīng)中抗氧化酶的活性恢復(fù)，從而逆轉(zhuǎn)機(jī)械和熱刺激引起的異常痛。 研究者認(rèn)為這是因為H

R 在免疫細(xì)胞和神經(jīng)元發(fā)揮著不同的作用，位于免疫細(xì)胞的H

R 表現(xiàn)為促炎作用，并通過炎癥狀態(tài)誘導(dǎo)和維持神經(jīng)損傷部位的疼痛；而位于神經(jīng)元的H

R 則能夠減少神經(jīng)炎癥和氧化應(yīng)激，從而表現(xiàn)為抗傷害性感受的作用。由此可見H

R 在疼痛傳導(dǎo)尤其是炎癥性疼痛中發(fā)揮著重要的作用，但需進(jìn)一步對其機(jī)制和臨床應(yīng)用進(jìn)行探索。

四、結(jié)語

組胺及其受體廣泛存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織，在神經(jīng)源性炎癥和傷害性感受的傳導(dǎo)中扮演重要角色，理論上與偏頭痛的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。一些研究也表明了組胺在疼痛控制方面的潛力。盡管既往H

R、H

R 拮抗劑用于偏頭痛治療的有效性證據(jù)不足、高質(zhì)量臨床研究較少，但近年來H

R、H

R 的發(fā)現(xiàn)及一系列實驗研究均提示兩者與偏頭痛發(fā)病存在更加密切的聯(lián)系，深入探索組胺受體，尤其是H

R、H

R 及其相關(guān)藥物與偏頭痛之間的關(guān)系有助于進(jìn)一步揭示偏頭痛的發(fā)病機(jī)制，為偏頭痛的治療提供新的思路。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

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