癌痛治療中阿片鎮(zhèn)痛耐受的研究進展 *

隨著現(xiàn)代外科術(shù)式的改進、放化療的普及、靶向藥物的應(yīng)用，癌癥病人的平均生存期日趨延長，隨之而來的癌痛問題也越來越普遍，特別是在疾病的晚期，其發(fā)病率估計超過70%，導(dǎo)致病人身體和情緒健康狀況不佳，痛苦不堪。相關(guān)薈萃分析表明，疼痛發(fā)生率在接受治愈性治療的病人中為33%，在接受抗癌治療的病人中為59%，在轉(zhuǎn)移性、晚期或終末期疾病病人中為64%

。阿片類藥物作為WHO 推薦的癌痛的三階梯療法的主體部分，一直都是各種癌痛病人的必用藥物，目前，在中至重度疼痛治療方面，還沒有優(yōu)于阿片類的藥物。由于其熟悉性、可獲得性和較低的成本，嗎啡仍然是各項指南中首選的阿片類藥物。

然而，阿片類藥物的不良反應(yīng)越來越受到重視，其中，阿片鎮(zhèn)痛耐受尤為重要，特別對于長期應(yīng)用阿片類藥物的癌痛病人，鎮(zhèn)痛耐受是指，反復(fù)使用導(dǎo)致其鎮(zhèn)痛效果的不斷下降，需繼續(xù)提高劑量才能維持滿意的鎮(zhèn)痛效果。而劑量的提高又可加大其他不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、嗜睡、皮膚瘙癢等。阿片藥物引起的便秘 (opioid-induced constipation, OIC)是另一個常見和棘手的不良反應(yīng)，其極少產(chǎn)生耐受或只產(chǎn)生較弱的耐受

。OIC 影響著40%～80%接受阿片類藥物治療的病人。

盡管在過去的幾十年里對嗎啡耐受機制進行了廣泛的研究，包括μ 阿片受體(Mu opioid receptors,MOR)適應(yīng)（脫敏）導(dǎo)致細(xì)胞膜上功能性μ 受體減少和包括致炎細(xì)胞因子過表達和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化在內(nèi)的神經(jīng)炎癥等，但針對嗎啡耐受的特異性治療多數(shù)仍停留在基礎(chǔ)試驗或者臨床試驗的初期階段

，臨床上防治阿片鎮(zhèn)痛耐受的策略主要還是依賴于經(jīng)典阿片類藥物輪換。由于藥物交叉耐受性的存在，即使運用該策略，甚至聯(lián)合使用針對神經(jīng)病理痛的藥物，部分病人鎮(zhèn)痛效果仍然不佳。本文就近期阿片耐受臨床治療研究進展以及常規(guī)阿片藥物耐受下的其他治療選擇展開綜述，以期為阿片耐受的癌痛病人提供新的治療思路。

金枝在炕沿捶打酸痛的腿骨；母親不注意女兒為什么不歡喜，她只跟了一張票子想到另一張，在她想，許多票子不都可以到手嗎？她必須鼓勵女兒。

一、大麻素受體及其激動劑

大麻是自然界廣泛存在的蕁麻目植物，大麻中含有60 余種大麻素，其中最主要且與臨床相關(guān)的是四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol, THC)和大麻二酚(cannabidiol, CBD)。大麻素已被證實具有潛在的輔助鎮(zhèn)痛活性，目前普遍認(rèn)為人體內(nèi)至少存在兩種類型的大麻素受體，分別為CB1 和CB2 受體，兩者都屬于G 蛋白耦聯(lián)受體家族成員

。四氫大麻酚與CB 受體有較強的結(jié)合力，產(chǎn)生的作用主要包括鎮(zhèn)痛、止吐、刺激食欲以及對精神活動的影響；大麻二酚與CB 受體的親和力則相對較弱，但是在每個受體上都顯示出作為中性拮抗劑的藥理效應(yīng)，其作用包括抗驚厥、抗氧化，并且可以降低THC引起的焦慮等精神癥狀。

Sharma 等

證實了靜脈注射利多卡因輔助嗎啡治療對阿片耐受癌癥疼痛的益處。兩組在基線時的疼痛評分相似，平均疼痛持續(xù)時間為9 個月。與對照組相比，治療后試驗組疼痛評分顯著降低，注射利多卡因后到產(chǎn)生最大鎮(zhèn)痛效果的平均時間比對照組更短，疼痛緩解的持續(xù)時間更長。在試驗組不良反應(yīng)也更常見，主要包括嗜睡、惡心、手足麻木、欣快感和精神改變，但沒有因利多卡因引起的嚴(yán)重不良事件，只有1 名受試者在癥狀消失后要求停止輸液。

雖然全身應(yīng)用利多卡因用于晚期阿片耐受的癌痛已證實有確切的療效，但目前尚需要更多的研究來確定給藥方案，既能最大限度的提高治療效果，也能減少相關(guān)的護理負(fù)擔(dān)和風(fēng)險。

姚琳琳兩個便指著我老婆前仰后合地大笑起來，都笑出了眼淚。也笑得我多少有些怪異，更不明白她們兩個為什么會笑成那樣。再說我老婆那句話很好笑嗎？至少我沒聽出來。

雖然加拿大等國家已經(jīng)批準(zhǔn)THC:CBD 噴霧制劑(Sativex

)用于惡性腫瘤的鎮(zhèn)痛治療，但阿片耐受下癌痛治療的臨床數(shù)據(jù)仍然缺乏。Johnson 等

進行了一項為期2 周的多中心隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)，試驗中納入了177 例中晚期癌痛并伴有不同程度嗎啡耐受的病人，隨機分為THC:CBD 組、THC 組以及安慰劑組進行輔助治療，最終結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，THC:CBD組的疼痛評分顯著降低，并且強效阿片藥物的用量有減少趨勢；在其后的隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，一些病人在長期使用THC:CBD 噴霧后，癥狀相關(guān)疼痛得到持續(xù)緩解，且不會隨著時間的推移增加這種或其他阿片藥物的劑量。來自美國的另一項隨機對照研究

也發(fā)現(xiàn)，Sativex

作為對阿片類藥物反應(yīng)較差的晚期癌痛的輔助治療具有鎮(zhèn)痛效果。

大麻制劑的成癮性和鎮(zhèn)痛不穩(wěn)定性一直阻礙其廣泛應(yīng)用，但近期的基礎(chǔ)和臨床試驗

均表明大麻制劑作為晚期癌痛的輔助治療，對于減少阿片耐受病人的嗎啡用量及提高病人的治療滿意度具有重要意義。

二、傳統(tǒng)麻醉藥物在晚期癌痛中的應(yīng)用

John Wiley，美國專業(yè)出版公司，由家族控制的出版集團 。1807年由C.威利在紐約創(chuàng)立。初期出版文學(xué)書，兼營售書。1848年后，以出版科技書為主。1875年J.威利的兩個兒子參與經(jīng)營，1904年改用現(xiàn)名。經(jīng)百年發(fā)展，現(xiàn)為世界5大科技出版公司之一。出版范圍包括科學(xué)、技術(shù)、教育、醫(yī)學(xué)、商業(yè)、法律等。公司下設(shè)法律書出版部、醫(yī)學(xué)書出版部、國內(nèi)圖書部、國際部、發(fā)行中心。國內(nèi)有威爾遜學(xué)習(xí)公司等6家子公司。在澳大利亞、加拿大、英國、法國、新加坡設(shè)有子公司。

2) 性能要求：性能要求越高，對硬件的利用和操控能力的要求越高，調(diào)用底層的中間步驟就要越少?？缙脚_的解決方案幾乎都是以損失性能換取的，但跨平臺的優(yōu)勢同樣非常明顯。

1.氯胺酮

氯胺酮(ketamine)是一種N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受體拮抗劑，最早作為一種解離型麻醉劑應(yīng)用于臨床；自20 世紀(jì)90 年代以來，低劑量氯胺酮被越來越多的用于治療中到重度的急慢性疼痛。

基礎(chǔ)實驗

表明，NMDA 受體參與阿片樣物質(zhì)誘導(dǎo)的痛覺過敏并促進阿片耐受的發(fā)展。陳付強等

對嗎啡硬膜外病人自控鎮(zhèn)痛(patient controlled epidural analgesia, PCEA)輔助氯胺酮（A 組）與單純應(yīng)用嗎啡PCEA（B 組）的療效進行對比，結(jié)果顯示治療前后兩組疼痛評分有顯著性差異，PCA 按壓次數(shù)和嗎啡用量A 組明顯多于B 組。國外也有許多氯胺酮復(fù)合嗎啡緩解晚期癌痛的研究報道，給藥方式包括口服、皮下注射、靜脈輸注及硬膜外給藥。但是，Hardy 等

進行的一項RCT 卻否認(rèn)了皮下注射氯胺酮（每日100 mg）輔助嗎啡治療晚期癌痛的療效，且這些病人往往表現(xiàn)出更多的不良反應(yīng)，主要包括眩暈、缺氧和嗜睡，其中有2 例病人出現(xiàn)了嚴(yán)重的心律失常和心臟驟停，被認(rèn)為可能與氯胺酮有關(guān)。

一項近20 年內(nèi)氯胺酮輔助癌痛治療的薈萃分析顯示，盡管有相關(guān)臨床RCT 證實了氯胺酮缺乏緩解難治性癌癥疼痛的能力，但大量的開放式研究和病例分析表明，輔助氯胺酮對神經(jīng)性疼痛有顯著的緩解作用。由于藥物本身容易引起嚴(yán)重的不良事件，氯胺酮臨床研究的充分開展受到了限制；另外，給藥途徑可能也是影響其療效的重要因素。

2.利多卡因

Lu3Ga5O12(LuGG)也同樣屬于石榴石晶體．Wu K.等人[22]研究了Nd∶LuGG的吸收和發(fā)射光譜，其中Nd3+濃度為1%，晶體生長方法采用光學(xué)浮區(qū)法．結(jié)果表明：Nd∶LuGG單晶具有與Nd∶YAG單晶相比擬的激光性能；在5.2 W二極管泵浦功率下，于1 062 nm處產(chǎn)出的最大輸出功率為855 mW的激光，斜率效率和光轉(zhuǎn)換效率分別為23.4%和16.4%．

Zhang 等

研究發(fā)現(xiàn)非鎮(zhèn)痛劑量的CB2 受體激動劑AM1241 通過鞘內(nèi)注射的方式與嗎啡聯(lián)合給藥可顯著抑制大鼠嗎啡耐受的發(fā)展，并通過Western blotting 和實時逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測脊髓和DRG 中MOR 和mRNA 的表達,結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者顯著增加，這表明CB2 受體激活后可能通過促進神經(jīng)元上MOR 的表達，達到抑制嗎啡耐受的效果。在其隨后的研究中

進一步發(fā)現(xiàn)隨著AM1241 劑量的改變，對急慢性小鼠的嗎啡耐受均有不同程度的抑制作用，并且可以降低納洛酮誘導(dǎo)的小鼠戒斷反應(yīng)。

利多卡因(lidocaine)是臨床上最常用的局部麻醉藥，其藥理作用與非選擇性地阻斷神經(jīng)細(xì)胞膜上的電壓依賴性Na

通道有關(guān)。除了直接的Na

通道阻斷外，它還可以阻斷NMDA 受體，動物和臨床研究結(jié)果表明，它還具有抗痛覺過敏和抗炎的作用。

據(jù)介紹，目前鄉(xiāng)喜配肥站技術(shù)人員正在對配肥站技術(shù)進行升級。在操作使用上，有望達到用手機自動控制，實現(xiàn)施肥自動化操作更加精準(zhǔn)、簡易?！拔覀?yōu)閷崿F(xiàn)智慧農(nóng)業(yè)邁出了一小步。從目前數(shù)據(jù)來看，我們的近萬畝的示范區(qū)比農(nóng)民常規(guī)灌溉施肥對照區(qū)已產(chǎn)生明顯的區(qū)別。節(jié)水示范區(qū)的數(shù)據(jù)表明，在節(jié)省灌溉水40%的基礎(chǔ)上，玉米長勢喜人，產(chǎn)量有望達到每畝1.1噸。這給了我們很強的信心。我們今年做了近萬畝，預(yù)計明年推廣5萬畝，后期在整個大佘太鎮(zhèn)乃至整個烏拉特前旗進行大面積推廣！”胡克緯表示。

一項針對全身應(yīng)用利多卡因用于治療成人癌痛的系統(tǒng)評價

證實，在使用阿片藥物產(chǎn)生耐受的難治性癌痛病人中，利多卡因效果優(yōu)于安慰劑。但是，考慮到利多卡因陡峭的劑量—反應(yīng)曲線，幾乎所有全身性利多卡因的治療都需在密切監(jiān)測下進行，包括心電監(jiān)護、肝腎功能、心肌酶譜等的檢測，還需在不同時間點測定血清利多卡因的水平，盡管該指標(biāo)的變化具有一定的滯后性。

一是旅游電商觀念薄弱。農(nóng)民對于旅游電子商務(wù)這個新生事物認(rèn)識不夠，缺乏參與積極性和主動性。二是人才匱乏。鄉(xiāng)村旅游電子商務(wù)經(jīng)營者大多是當(dāng)?shù)卮迕?，開展旅游服務(wù)和營銷推廣的業(yè)務(wù)能力較低。因此復(fù)合型人才的培養(yǎng)成為融合發(fā)展的關(guān)鍵因素。

三、 其他

1. 他噴他多

右美托咪定(dexmedetomidine)是一種高效的α

-腎上腺素受體激動劑，主要用于輔助圍手術(shù)期麻醉和機械通氣病人的鎮(zhèn)靜，具有獨特的易于喚醒的特點，兼具鎮(zhèn)痛作用，且?guī)缀鯚o呼吸抑制，近年來在臨床應(yīng)用中越來越受到重視。

在一項由姑息治療醫(yī)師進行的前瞻性研究

中，123 例病人服用了他噴他多緩釋劑，這些病人大多對常規(guī)阿片藥物產(chǎn)生耐受。在3 個月的觀察結(jié)束時，平均疼痛強度顯著降低，爆發(fā)性癌痛的次數(shù)顯著減少。一項回顧性研究

觀察了52 例在日本市川總醫(yī)院接受他噴他多治療的阿片耐受癌痛病人，其中超過90%的神經(jīng)病理性疼痛或混合性疼痛，以及全部的傷害性疼痛得到減輕，這表明他噴他多的治療效果可能與病人之前是否接觸過阿片類藥物無關(guān)，這與Kress 等

的研究結(jié)果一致。同時他噴他多還顯示出較好的胃腸道耐受性，沒有病人因嚴(yán)重的不良事件停用或減少他噴他多的劑量，也沒有出現(xiàn)戒斷體征。

除了他噴他多獨特的鎮(zhèn)痛作用外，胃腸道不良反應(yīng)的有限發(fā)生可能是一個巨大的優(yōu)勢。然而，他噴他多的治療仍然缺乏大樣本量的臨床數(shù)據(jù)，且其長期使用的效果和安全性還有待進一步明確。

2.右美托咪定

他噴他多(tapentadol)是一種中樞作用的μ 阿片受體激動劑和去甲腎上腺素再攝取抑制劑，其鎮(zhèn)痛作用被認(rèn)為不弱于羥考酮和嗎啡，對神經(jīng)病理性疼痛的鎮(zhèn)痛效果更加突出，且更不易產(chǎn)生鎮(zhèn)痛耐受性和依賴性。其緩釋片劑于2012 年經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，用于治療成人糖尿病周圍神經(jīng)病變引起的相關(guān)神經(jīng)性疼痛，在日本也被批準(zhǔn)用于癌痛的治療。

由此可見，這樣制定的長度單位是因人因地而異的，是無法進行傳播和交流的，因此長度單位的制定需要從多元走向統(tǒng)一．現(xiàn)在全世界統(tǒng)一使用的長度單位“米”源于法國，1790年，法國科學(xué)家特別委員會提出建議，定義“米”為巴黎子午線全長的四千萬分之一．為了使用方便，1889年第一屆國際計量大會決定，把長度單位“米”固化，用一根相當(dāng)于這個長度的、截面呈X型的鉑銥合金棒為“米”的基準(zhǔn)，人們稱之為“米原器”，這是第一次在全世界范圍內(nèi)確定的長度標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)在這個“米原器”保存在巴黎國際計量局的地下室中．

Zhang 等

建立了大鼠嗎啡耐受的癌痛模型，試驗組大鼠鞘內(nèi)注射右美托咪定，對照組注射等量的生理鹽水，采用

Frey 細(xì)絲和熱板法檢測大鼠的傷害性感受，同時檢測脊髓MOR 的表達。結(jié)果顯示，右美托咪定可增強大鼠嗎啡鎮(zhèn)痛作用，減弱嗎啡耐受性，并且試驗組大鼠脊髓MOR 蛋白表達顯著上調(diào)。 國外相關(guān)的病例報告提示，右美托咪定輔助嗎啡治療可以控制終末期阿片難治性癌痛，并且能夠改善病人因阿片類藥物引起的痛覺過敏和譫妄，但在停藥后這一效果立即消失。謝廣倫等

研究了小劑量右美托咪定復(fù)合嗎啡靜脈病人自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia, PCIA) 對阿片類藥物耐受—口服困難病人癌痛的療效，結(jié)果顯示：與對照組比較，試驗組PCIA 3 天及1 個月的阿片類藥物用量顯著降低，該研究結(jié)果肯定了右美托咪定混合嗎啡PCIA用于阿片藥物耐受癌痛病人的療效。

臨床常見的麻醉藥物主要分為全身麻醉藥和局部麻醉藥兩大類。理論上，除了吸入麻醉藥因其強大的鎮(zhèn)靜催眠作用不適合用于常規(guī)臨床鎮(zhèn)痛外，其他具有鎮(zhèn)痛效果的麻醉藥物都有其潛在價值，特別是近些年隨著對傳統(tǒng)麻醉藥物臨床應(yīng)用研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其中的部分藥物對晚期阿片耐受的癌痛病人也大有裨益。

右美托咪定相關(guān)基礎(chǔ)和臨床研究肯定了其在緩解阿片耐受，增強阿片藥物鎮(zhèn)痛作用方面的優(yōu)勢，雖然其臨床應(yīng)用仍以鎮(zhèn)靜為主，但其在輔助鎮(zhèn)痛、減少術(shù)后譫妄和認(rèn)知功能障礙、腦以及其他器官的保護方面都顯示出了未來可期的價值。

3.韓氏穴位神經(jīng)刺激儀

在補充和替代醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，經(jīng)皮穴位神經(jīng)電刺激(teanscutaneous electrical acupoint stimulation, TEAS)是公認(rèn)的一種有效的鎮(zhèn)痛技術(shù)，主要通過刺激機體產(chǎn)生內(nèi)源性阿片肽發(fā)揮作用；韓濟生團隊通過改變刺激頻率刺激腦和脊髓同時釋放內(nèi)啡肽和強啡肽，研發(fā)了韓氏穴位神經(jīng)刺激儀(Han's acupoint nerve stimulator, HANS)。Li 等

開展了一項前瞻性研究，該研究納入了47 例晚期癌痛存在阿片耐受的病人，對他們進行常規(guī)鎮(zhèn)痛并輔助HANS 治療，結(jié)果顯示，病人的“最糟糕”和“最輕微”的疼痛強度均有顯著的降低，爆發(fā)痛的次數(shù)也顯著減少，但阿片藥物的使用劑量并沒有明顯改變。

HANS 促進內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)釋放的特性可能有助于拮抗癌痛病人阿片藥物引起的耐受，但是其臨床應(yīng)用尚缺乏強有力的RCT 證據(jù)。

4.草烏甲素

草烏甲素(bulleyaconitine A, BLA)是一種狀態(tài)依賴性的鈉離子通道阻滯劑，同時可以抑制炎癥因子、提高腦內(nèi)β-內(nèi)啡肽水平，主要用于慢性關(guān)節(jié)及肌肉軟組織疼痛的鎮(zhèn)痛治療。Mai 等

發(fā)現(xiàn)，口服草烏甲素通過抑制脊髓背角C 纖維的長程增強作用、蛋白激酶C- γ 的活性和小膠質(zhì)細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化抑制嗎啡的鎮(zhèn)痛耐受。李芳等

證實草烏甲素與嗎啡聯(lián)合用于中晚期癌痛病人的鎮(zhèn)痛治療，可有效降低嗎啡用量，提高嗎啡鎮(zhèn)痛效果，部分抵消阿片耐受的影響。有理由相信，隨著研究的不斷深入，草烏甲素在癌痛中的應(yīng)用會越來越普遍。

5.微創(chuàng)介入

除了以上提到的治療方法以外，微創(chuàng)介入也是晚期癌痛病人阿片耐受的治療選擇之一，盡管是一種有創(chuàng)治療，但對于減少阿片藥物用量，緩解疼痛往往有著立竿見影的效果，特別是近期越來越多的學(xué)者認(rèn)為應(yīng)及早開始介入治療，而不是把這一療法作為癌痛病人的“最后選擇”

。 臨床常用且安全有效的介入治療包括神經(jīng)阻滯術(shù)、植入式神經(jīng)刺激術(shù)、鞘內(nèi)藥物輸注技術(shù)等。

四、總結(jié)與展望

癌癥病人的疼痛病因往往復(fù)雜多變，惡性腫瘤的廣泛侵襲浸潤、各種放化療及其他輔助藥物的多重刺激、病人精神狀態(tài)的改變，使得疼痛性質(zhì)不僅僅與傷害性感受有關(guān)，往往還包括神經(jīng)病理性疼痛，這可能也是病人表現(xiàn)為阿片耐受的原因之一，阿片耐受與神經(jīng)病理性疼痛的關(guān)系尚有待進一步研究。

氯胺酮和利多卡因成為現(xiàn)今臨床醫(yī)師晚期癌痛鎮(zhèn)痛的選擇，但因其全身應(yīng)用的不良反應(yīng)，還需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來明確這類藥物安全有效的使用劑量。雖然大量的基礎(chǔ)研究揭示了嗎啡耐受的相關(guān)機制及針對性治療的特異性藥物

，但距離這些藥物的臨床應(yīng)用還有很長一段路要走。期望未來能有更多的新藥進入臨床研究，以解決晚期癌痛病人的阿片耐受危機。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。

[1] Ngamkham S, Holden JE, Smith EL. A systematic review: mindfulness intervention for cancer-related pain[J].Asia Pac J Oncol Nurs, 2019, 6(2):161-169.

[2] 占煜, 賀小婉, 徐紅, 等. 阿片類藥物相關(guān)便秘的研究及藥物治療進展[J]. 中國新藥與臨床雜志, 2016,35(10):683-689.

[3] Mark, Hutchinson, Yehuda,

. Exploring the neuroimmunopharmacology of opioids: an integrative review of mechanisms of central immune signaling and their implications for opioid analgesia [J]. Pharmacol Rev,2011, 63(3):772-810.

[4] 趙詩雯, 田學(xué)愎. 嗎啡耐受的形成機制及治療進展 [J].中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2017, 23(3):210-214.

[5] Zhang M, Dong L, Zou H,

. Eあects of cannabinoid type 2 receptor agonist AM1241 on morphine-induced antinociception, acute and chronic tolerance, and dependence in mice[J]. J Pain, 2018, 19(10):1113-1129.

[6] Johnson J, Burnell-Nugent M, Lossignol D,

. Multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled,parallel-group study of the eきcacy, safety, and tolerability of THC: CBD extract and THC extract in patients with intractable cancer-related pain[J]. J Pain Symptom Manag, 2010, 39(2):167-79.

[7] Portenoy R, Ganae-Motan E, Allende S,

. Nabiximols for opioid-treated cancer patients with poorly-controlled chronic pain: a randomized, placebo-controlled,graded-dose trial[J]. J Pain, 2012, 13(5):438-449.

[8] Zhang M, Wang K, Ma M,

. Low-Dose Cannabinoid Type 2 receptor agonist attenuates tolerance to repeated morphine administration via regulating μ-opioid receptor expression in walker 256 tumor-bearing rats[J].Anesth Analg, 2016, 122(4):1031-1037.

[9] Zamanian G, Shayan M, Rahimi N,

. Interaction of morphine tolerance with pentylenetetrazole-induced seizure threshold in mice: the role of NMDA-receptor/NO pathway[J]. Epilepsy Behav, 2020, 112:107343.

[10] 陳付強, 胡丹, 時飛, 等. 小劑量氯胺酮輔助嗎啡硬膜外/皮下自控鎮(zhèn)痛用于頑固性中、重度晚期癌痛治療的臨床研究[J]. 中國疼痛醫(yī)學(xué)雜志, 2009, 15(4):214-216.

[11] Hardy J, Quinn S, Fazekas B,

. Randomized,double-blind, placebo-controlled study to assess the efficacy and toxicity of subcutaneous ketamine in the management of cancer pain[J]. J Clin Oncol, 2012,30(29):3611-3617.

[12] Sharma S, Rajagopal MR, Palat G,

. A phase II pilot study to evaluate use of intravenous lidocaine for opioid-refractory pain in cancer patients[J]. J Pain Symptom Manage, 2009, 37(1):85-93.

[13] Lee JT, Sanderson CR, Xuan W,

. Lidocaine for cancer pain in adults: a systematic review and meta-analysis[J]. J Palliat Med, 2019, 22(3):326-334.

[14] Schikowski A, Krings D, Schwenke K. Tapentadol prolonged release for severe chronic cancer-related pain:effectiveness, tolerability, and influence on quality of life of the patients[J]. J Pain Res, 2015, 8:1-8.

[15] Sazuka S, Koitabashi T. Tapentadol is eあective in the management of moderate-to-severe cancer-related pain in opioid-na?ve and opioid-tolerant patients: a retrospective study[J]. J Anesth, 2020, 34(6):834-840.

[16] Kress HG, Koch ED, Kosturski H,

. Tapentadol prolonged release for managing moderate to severe,chronic malignant tumor-related pain[J]. Pain Physician, 2014, 17(4):329-343.

[17] Zhang PY, Bu JL, Wu XH,

. Upregulation of μ-opioid receptor in the rat spinal cord contributes to the α2-adrenoceptor agonist dexmedetomidine-induced attenuation of chronic morphine tolerance in cancer pain[J].J Pain Res, 2020, 13:2617-2627.

[18] 謝廣倫, 張衛(wèi), 李志剛, 等. 小劑量右美托咪定混合嗎啡PCIA 對阿片類藥物耐受-口服困難患者癌痛的療效 [J]. 中華麻醉學(xué)雜志, 2018, 38(8):937-941.

[19] Li X, Zhu J, Li P,

. A preliminary report on adjuvant analgesic efficacy of HANS in opioid tolerant patients with cancer pain[J]. Chin J Cancer Res, 2014,26(2):174-182.

[20] Mai JZ, Liu C, Huang Z,

. Oral application of bulleyaconitine a attenuates morphine tolerance in neuropathic rats by inhibiting long-term potentiation at C-fiber synapses and protein kinase C gamma in spinal dorsal horn[J]. Mol Pain, 2020, 16:1744806920917242.

[21] 李芳, 倪家驤, 武百山, 等. 草烏甲素膠丸輔助硫酸嗎啡緩釋片治療中晚期癌痛[J]. 長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報, 2014, 30(3):460-462.

[22] Candido KD, Kusper TM, Knezevic NN. New cancer pain treatment options[J]. Curr Pain Headache Rep,2017, 21(2):12.