下肢截肢后殘肢痛及癥狀性神經(jīng)瘤的患病率：系統(tǒng)回顧和薈萃分析

1.簡(jiǎn)介

殘肢痛 (residual limb pain, RLP) 是一種與截肢密切相關(guān)的慢性并發(fā)癥，為截肢后肢體殘余部分的疼痛。截肢肢體遠(yuǎn)端所感受到的疼痛與RLP 明顯不同，被稱為幻肢痛 (phantom limb pain, PLP)。RLP 包括殘肢的軀體性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛，二者之間可能有重疊。軀體性疼痛通常是由感染、血管功能不全、傷口愈合不良、不穩(wěn)定的瘢痕和軟組織炎癥所產(chǎn)生的。神經(jīng)病理性RLP 通常歸因于一些潛在原因，如神經(jīng)瘤或神經(jīng)壓迫，但在復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征中，也可能找不到確切的原因。

神經(jīng)瘤是手術(shù)后神經(jīng)末端組織的一種良性增生。是神經(jīng)軸突損傷形成的神經(jīng)炎癥和異常增生導(dǎo)致神經(jīng)末梢球狀增厚，即神經(jīng)瘤。大多數(shù)病人的神經(jīng)瘤無癥狀；在一些病人中，神經(jīng)瘤呈現(xiàn)為一種非常痛苦并使人嚴(yán)重衰弱的病理過程，影響假肢的使用，降低生活質(zhì)量。叩擊神經(jīng)損傷區(qū)域引起的劇烈疼痛，即Tinel 征。其他與癥狀性神經(jīng)瘤相關(guān)的體征是感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能障礙。感覺功能障礙表現(xiàn)為神經(jīng)支配區(qū)的感覺減退、觸誘發(fā)痛、感覺異常。癥狀性神經(jīng)瘤的診斷往往基于病史、體征（Tinel 征）、對(duì)近端神經(jīng)診斷性阻滯的反應(yīng)或影像學(xué)檢查。

文獻(xiàn)中報(bào)道的截肢病人中RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤的患病率差異較大，其真實(shí)患病率尚不確切。此外，一項(xiàng)關(guān)于全科醫(yī)師對(duì)RLP 相關(guān)知識(shí)和理解的研究發(fā)現(xiàn)RLP 患病率被低估。截肢病人的RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤存在診斷問題，盡管這兩種情況都有相應(yīng)的治療方案。由于功能、解剖和假肢類型的差異，因此上下肢的RLP癥狀不同。下肢在負(fù)重方面起主要作用。該研究旨在通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析，對(duì)發(fā)表的文獻(xiàn)中下肢截肢后癥狀性神經(jīng)瘤引起的神經(jīng)病理性疼痛和RLP 患病率做全面分析。

河南省各級(jí)領(lǐng)導(dǎo)高度重視小農(nóng)水重點(diǎn)縣建設(shè)工作，省、市兩級(jí)均成立了以政府分管領(lǐng)導(dǎo)為組長(zhǎng)、有關(guān)部門為成員的領(lǐng)導(dǎo)小組，采取聽取匯報(bào)、現(xiàn)場(chǎng)檢查指導(dǎo)、組織督導(dǎo)等形式，研究解決建設(shè)管理中存在的問題；各項(xiàng)目縣成立了由縣政府主要領(lǐng)導(dǎo)擔(dān)任組長(zhǎng)的建設(shè)領(lǐng)導(dǎo)小組，建立了“主要領(lǐng)導(dǎo)親自抓，分管領(lǐng)導(dǎo)具體抓，各相關(guān)部門協(xié)調(diào)配合”的政府推動(dòng)機(jī)制。自上而下營(yíng)造了關(guān)心、支持、幫助小農(nóng)水建設(shè)的良好氛圍。

2.方法

（1）文獻(xiàn)檢索：2020 年4 月對(duì)PubMed 和Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)的文獻(xiàn)檢索。檢索按照系統(tǒng)回顧和薈萃分析的首選報(bào)告項(xiàng)目 (PRISMA)執(zhí)行。在一名專業(yè)圖書管理員的幫助下， 使用與“截肢” “殘肢痛”和“神經(jīng)瘤”相關(guān)的搜索詞，構(gòu)建一個(gè)搜索字符串。PubMed 和Embase 的確切搜索語法顯示在補(bǔ)充文件1 中（可在http://links.lww.com/PAIN/B270 上獲得）。檢索由2 名獨(dú)立的研究人員完成。將所有年齡＞ 18 歲，且下肢截肢的RLP 或癥狀性神經(jīng)瘤患病率的隊(duì)列研究均包括在內(nèi)。此外，動(dòng)物研究、2000 年之前發(fā)表的、英語、荷蘭語或德語以外的、樣本量小于40、平均隨訪小于6 個(gè)月、無全文可用性和重復(fù)數(shù)據(jù)的文章均被剔除。

文化作為民族的精神紐帶，其發(fā)展離不開文化的自我反思[10]。我們需要在文化自信和文化反思的雙重維度上培養(yǎng)青年學(xué)生的學(xué)術(shù)能力。筆者認(rèn)為，打好本科生基本功，就是在培養(yǎng)這些日后能在全球競(jìng)爭(zhēng)中為中國(guó)爭(zhēng)取話語權(quán)的新生力量。故而筆者提倡在學(xué)生中開展“研究性學(xué)習(xí)”時(shí)必須要有學(xué)術(shù)積淀作為依托，而且教師在這個(gè)過程中必須扮演重要的指導(dǎo)角色。一言以蔽之，教師是一種“參與性指導(dǎo)”的角色，一方面則警惕自己的“一言堂”教學(xué)和“填鴨式”教學(xué)，另一方面則培養(yǎng)學(xué)生為學(xué)習(xí)主體，在主體間性的高品質(zhì)氛圍之中實(shí)現(xiàn)教師與學(xué)生的對(duì)話、互動(dòng)。文本研讀就是希望將學(xué)生培養(yǎng)成一個(gè)在學(xué)術(shù)研究方面既有學(xué)術(shù)品質(zhì)也有審美品味的人。

（4）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：對(duì)所有納入的研究進(jìn)行患病率的隨機(jī)效應(yīng)薈萃分析，以量化下肢截肢后RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤的患病率。構(gòu)建森林圖使各研究之間的異質(zhì)性可視化。采用隨機(jī)效應(yīng)模式進(jìn)行亞組分析。根據(jù)年齡、地理位置、截肢原因、截肢水平、數(shù)據(jù)收集方法和隨訪等特征進(jìn)行分組。當(dāng)納入超過10 項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析時(shí)，就進(jìn)行亞組分析，因?yàn)樾颖究赡軐?dǎo)致較高的假陽(yáng)性而導(dǎo)致結(jié)果偏倚。所有統(tǒng)計(jì)分析均采用R4.0 版本 (R Core Team, 2020) 處理。

亞組分析如年齡(

= 0.006)、地理位置(

=0.034)、數(shù)據(jù)收集方法(

= 0.038)、平均隨訪時(shí)間(

= 0.049)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。平均年齡＞ 50 歲的研究中RLP 平均患病率為66.6% (95%

: 56.1-75.6)，平均年齡＜ 50 歲的研究中RLP 平均患病率為47.6%(95%

: 39.5-55.8)。在亞洲國(guó)家進(jìn)行的研究顯示平均患病率為50.4% (95%

: 32.6-68.1)，歐洲為58.2% (95%

: 47.8-67.8)，美國(guó)為69.6% (95%

:63.6-75.0)。使用訪談進(jìn)行數(shù)據(jù)收集的研究顯示發(fā)病率為49.0% (95%

: 36.6-61.6)，采用自我調(diào)查問卷的研究中為65.5% (95%

: 6.3-73.6)。在4 項(xiàng)隨訪＞ 2年的研究中RLP 的患病率為62.4% (95%

: 53.5-70.6)，隨訪＜ 2 年為44.8% (95%

: 30.6-59.9)。隨訪時(shí)間＜ 2 年的平均隨訪時(shí)間為0.8 年，隨訪時(shí)間＞ 2年的平均隨訪時(shí)間為17.3 年。截肢原因和截肢水平在各亞組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上所述,瑞芬太尼麻醉在老年腹腔鏡全麻手術(shù)麻醉中的效果確切,可有效維持生命體征穩(wěn)定,加速患者麻醉蘇醒和減輕認(rèn)知障礙的發(fā)生。

（2）數(shù)據(jù)提?。翰捎脴?biāo)準(zhǔn)化表格提取以下數(shù)據(jù)：標(biāo)題、作者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)、國(guó)別、樣本量、參與者平均年齡、性別分布、隨訪時(shí)間、截肢原因、截肢水平、數(shù)據(jù)收集方法、RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤患病率。數(shù)據(jù)提取由2 名獨(dú)立的研究人員進(jìn)行。任何不確定或分歧都通過作者之間的討論來解決。

3. 結(jié)果

對(duì)于“中國(guó)風(fēng)”作品語言直接從修辭角度的研究較少。主要有亓迪的《淺析中國(guó)風(fēng)歌詞中常用修辭格》⑧，其對(duì)“中國(guó)風(fēng)”歌詞常見修辭格進(jìn)行分析，深入淺出。

“師生共讀”不僅讓學(xué)生從中成長(zhǎng)，努力充盈自身，朝著“腹有詩(shī)書氣自華”的方向邁進(jìn)，也讓教師在師生的眼神交融與心靈感染中提升自己的教育智慧與教育品格。正如龍應(yīng)臺(tái)在《孩子你慢慢來》中說，“我，坐在斜陽(yáng)淺照的石階上，望著這個(gè)眼睛清亮的小孩子專心地做一件事。是的，我愿意等上一輩子的時(shí)間，讓他從從容容地把這個(gè)蝴蝶結(jié)扎好，用他五歲的手指，孩子慢慢來，慢慢來”。在這個(gè)高速發(fā)展的當(dāng)下，“師生共讀”讓閱讀變得更加扎實(shí)、更加沉靜。作為一名教師，筆者也愿意和自己的學(xué)生一道慢慢讀書，在不斷的教育實(shí)踐中，滋養(yǎng)彼此的生命成長(zhǎng)，分享閱讀的樂趣。

（3）質(zhì)量評(píng)估：納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)基于Newcastle-Ottawa 量表的評(píng)估。該研究從代表性、樣本量、受訪者與非受訪者之間的可比性、結(jié)果確定性和描述性統(tǒng)計(jì)等方面進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。研究被分為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)（≥3 分）或高偏倚風(fēng)險(xiǎn)（＜ 3 分）。修改后的Newcastle-Ottawa 評(píng)分量表見補(bǔ)充文件 (http://links.lww.com/PAIN/B270)。

（3）癥狀性神經(jīng)瘤患病率：納入研究報(bào)告的癥狀性神經(jīng)瘤患病率在4%～49%不等。該薈萃分析的平均患病率為15% (95%

: 7-28)，各研究之間高異質(zhì)性 (

= 97%,

＜ 0.01)。由于納入的研究數(shù)量較少，因此無法進(jìn)行亞組分析。

（2）RLP 患病率：納入的研究RLP 患病率在27%～88%不等。在該薈萃分析中，平均患病率為59% (95%

: 51-67)，不同研究之間存在較高的異質(zhì)性 (

= 97%,

＜ 0.01)。

4. 討論

RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤的平均患病率分別為59%和15%。其他原因包括感染、血管功能不全、骨刺、傷口愈合不良、瘢痕不穩(wěn)定和妨礙假肢使用的軟組織炎癥。在年齡＞ 50 歲的病人中、隨訪時(shí)間＞ 2 年和使用自我調(diào)查問卷收集數(shù)據(jù)的研究中，RLP 患病率更高。

（1）研究特點(diǎn)：剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，在PubMed 和Embase 數(shù)據(jù)庫(kù)中共有1551 項(xiàng)文章。在進(jìn)行標(biāo)題/摘要篩選后，評(píng)估了68 篇全文文章，共納入24 篇文章，包括18 項(xiàng)交叉橫斷面研究、4 項(xiàng)回顧性研究和2 項(xiàng)前瞻性研究。數(shù)據(jù)來自13 個(gè)不同國(guó)家的6716 例病人。文獻(xiàn)中每個(gè)研究的平均病人數(shù)為280 人，范圍為41～1296 人。其中，17 項(xiàng)研究報(bào)告了RLP 的患病率，4 項(xiàng)研究報(bào)告了癥狀性神經(jīng)瘤的患病率，3項(xiàng)研究對(duì)兩者均有報(bào)道。12 篇文章通過自我管理的調(diào)查問卷收集數(shù)據(jù)，8 篇文章研究通過面對(duì)面或電話采訪收集數(shù)據(jù)，4 篇文章通過醫(yī)療記錄提取數(shù)據(jù)。在多數(shù)研究中，RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤的患病率是通過癥狀存在或不存在的二分法問題所決定的。20 項(xiàng)RLP 的研究中有7 項(xiàng)使用視覺模擬評(píng)分法 (VAS) 或數(shù)字評(píng)分法 (NRS) 評(píng)分評(píng)估了RLP 的疼痛程度。VAS 或NRS 評(píng)分最高分10 分，其平均得分為4.6(2.3～5.7)。質(zhì)量評(píng)估結(jié)果顯示19 項(xiàng)研究為低偏倚風(fēng)險(xiǎn)，5 項(xiàng)為高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

而此時(shí)，城中早已看不到鱗次櫛比的樓宇殿閣、整齊有序的房屋建筑和寬闊筆直的街道，只剩下狼藉一片。一堵堵居民房屋的殘墻孤獨(dú)而立，那些散布遍地的磚石瓦當(dāng)、鐵器銅鏃、泥佛遺物無不訴說著當(dāng)年的繁榮與興旺。走在黑城里，有一種強(qiáng)烈的時(shí)光逆流的感覺，夕陽(yáng)照在殘?jiān)珨啾谏?，看著千年以前的古建筑變成金黃色，在湛藍(lán)的天幕下，有一種無言的悲壯和蒼涼。

（1）影響RLP 患病率因素：在既往的研究中，有許多因素與RLP 相關(guān)。PLP 常被認(rèn)為是RLP 的一個(gè)癥狀；這兩種現(xiàn)象經(jīng)常共存，病人很難區(qū)分它們。Sin 等研究發(fā)現(xiàn)，除了RLP 之外，女性的RLP患病率較高。兩項(xiàng)研究結(jié)論指出，患有腰背痛的病人更易發(fā)生RLP。Ephraim 等報(bào)道了RLP 與年齡較輕、創(chuàng)傷性截肢以及并發(fā)癥增加之間呈正相關(guān)。Gallagher 等還指出，并發(fā)癥可以作為預(yù)測(cè)因子，預(yù)測(cè)能力有限，但沒有發(fā)現(xiàn)RLP 與PLP 之間的相關(guān)性。在這兩項(xiàng)研究中，病人均被詢問除了RLP 和PLP之外的其他并發(fā)癥，但他們沒有被要求進(jìn)一步說明所涉及的情況。

目前的亞組分析顯示，根據(jù)年齡、地理位置、數(shù)據(jù)收集方法和隨訪時(shí)間分為亞組，各亞組間的RLP 患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這些結(jié)果提示，醫(yī)師應(yīng)該意識(shí)到50 歲及以上病人，以及截肢后2 年以后的病人RLP 的患病率可能更高。由于RLP 的主訴常發(fā)生在截肢術(shù)后2 年，因此告知病人在此期間有發(fā)生RLP 的可能性是非常重要的。下肢截肢后的長(zhǎng)期隨訪也提示早期識(shí)別和治療RLP。在美國(guó)進(jìn)行的研究顯示RLP 的患病率高于亞洲或歐洲。猜想這種差異可能是由于醫(yī)療保險(xiǎn)的財(cái)政和地域性差異，以及更早期和更廣泛的診斷。各大洲之間的對(duì)比很難進(jìn)行，必須謹(jǐn)慎地解釋差異。在使用自我管理調(diào)查問卷的研究中，RLP 患病率高于通過面對(duì)面訪談或電話隨訪的研究。這種差異可能是由于缺乏臨床背景因此導(dǎo)致患病率高。在訪談中，醫(yī)師可以更好地區(qū)分病人主訴的相關(guān)性，這可能是患病率較低的原因。由于缺乏單獨(dú)的血管原因的研究，因此無法對(duì)血管性和創(chuàng)傷性病因進(jìn)行亞組分析。

（2）診斷癥狀性神經(jīng)瘤：該研究包含了所有癥狀性神經(jīng)瘤引起疼痛的文章，數(shù)據(jù)來源于醫(yī)療記錄或面對(duì)面訪談或電話隨訪。Penna 等報(bào)告的癥狀性神經(jīng)瘤的患病率在所有納入研究中最低。然而，這是唯一一項(xiàng)報(bào)告癥狀性神經(jīng)瘤識(shí)別方法及其診斷標(biāo)準(zhǔn)的研究。只有當(dāng)體格檢查結(jié)合組織病理學(xué)或放射學(xué)證據(jù)支持神經(jīng)瘤的存在時(shí)，才能推斷痛性神經(jīng)瘤的存在。組織學(xué)上，神經(jīng)瘤的特征是軸突無序生長(zhǎng)成纖維組織。神經(jīng)瘤可通過超聲檢測(cè)，便于區(qū)分無癥狀和有癥狀性神經(jīng)瘤。診斷性近端神經(jīng)阻滯常被視為金標(biāo)準(zhǔn)。它對(duì)手術(shù)成功的預(yù)測(cè)價(jià)值不大。癥狀性神經(jīng)瘤會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)支配區(qū)域的感覺或運(yùn)動(dòng)功能障礙，但完全依賴醫(yī)師的臨床判斷而缺乏其他診斷方法支持的研究，可能無法得到真正的患病率。

（3）RLP 及癥狀性神經(jīng)瘤的治療與預(yù)防：RLP是作為一個(gè)綜合術(shù)語，有多種病因與不同的治療方案。在非糖尿病和糖尿病血管病變的潰瘍病人中，調(diào)整內(nèi)在狀態(tài)是一個(gè)重要的護(hù)理因素。這些潰瘍通常比殘端和假肢之間的壓力和摩擦引起的潰瘍更難處理且愈合速度更慢。一個(gè)合適的假肢對(duì)于預(yù)防RLP 十分重要，但如果出現(xiàn)嚴(yán)重的骨刺，軟組織或骨感染，通常需要進(jìn)行殘端翻修手術(shù)。

當(dāng)RLP 是由于癥狀性神經(jīng)瘤產(chǎn)生時(shí)，可以采用手術(shù)和非手術(shù)治療方案。截肢后癥狀性神經(jīng)瘤的非手術(shù)治療包括各種藥物、注射苯酚或乙醇、射頻消融和冷凍消融等。這些治療方法的有效性尚不確定，且缺乏可靠的證據(jù)。在持續(xù)性神經(jīng)瘤疼痛的情況下，手術(shù)方案往往比非手術(shù)方法更合適。有證據(jù)支持傳統(tǒng)的神經(jīng)瘤切除并神經(jīng)殘端肌肉植入的有效性。靶點(diǎn)肌肉神經(jīng)移植術(shù) (TMR) 和周圍神經(jīng)再生(RPNI) 是癥狀性神經(jīng)瘤的兩種新型治療方法，取得良好的效果。這些技術(shù)可用于神經(jīng)瘤的治療和預(yù)防。然而，TMR 和RPNI 還不是（尚未）下肢截肢的治療指南的一部分。因?yàn)槿狈Ω咚降膶?duì)比研究，癥狀性神經(jīng)瘤的最佳治療方案尚未達(dá)成共識(shí)。

（4）優(yōu)勢(shì)和局限性：該研究的局限性包括所納入研究之間的異質(zhì)性。這些文章在研究設(shè)計(jì)和數(shù)據(jù)收集方法兩方面各有差異。值得注意的是，RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤的患病率通常是基于存在或不存在的一個(gè)二分法問題。是否存在與疼痛量表無關(guān)，因此，RLP 或癥狀性神經(jīng)瘤存在的臨床影響尚不清楚。該研究中只有7 篇癥狀性神經(jīng)瘤患病率的文章被納入，無法進(jìn)行亞組分析。此外，由于缺乏單一針對(duì)女性的研究，因此無法對(duì)RLP 患病率進(jìn)行性別影響的亞組分析。亞組分析顯示美國(guó)境內(nèi)的RLP 患病率顯著高于歐洲或亞洲。這些結(jié)果必須謹(jǐn)慎地解釋，因?yàn)檫@些結(jié)果研究沒有進(jìn)行國(guó)家之間的對(duì)比，這可能導(dǎo)致了報(bào)告偏倚。納入的研究包括了不同的數(shù)據(jù)收集方法。面對(duì)面或電話隨訪最大可能地獲得最實(shí)際的患病率，因?yàn)獒t(yī)師能夠?qū)χ髟V的相關(guān)性進(jìn)行更好地鑒別。其中只有3 項(xiàng)研究將體格檢查作為診斷的一部分。其他研究?jī)H僅根據(jù)訪談、自我管理調(diào)查問卷或醫(yī)療記錄做出診斷。我們認(rèn)為體格檢查作為RLP和癥狀性神經(jīng)瘤診斷的一部分是必要的。最后，有2 項(xiàng)研究只包括佩戴假肢的病人，這可能會(huì)增加選擇偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。由于疼痛而不能忍受假肢的病人可能被排除在外，導(dǎo)致RLP 患病率被低估。

然而，該研究發(fā)現(xiàn)在下肢截肢者中，RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤的患病率較高。下肢截肢病人需要長(zhǎng)期隨訪，因?yàn)镽LP 可能發(fā)病晚，特別是由癥狀性神經(jīng)瘤引起的RLP。未來的研究應(yīng)集中在早期診斷RLP，識(shí)別神經(jīng)瘤，并適當(dāng)?shù)刂委?。RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未正式建立。新的治療方式，如TMR 或RPNI 作為截肢術(shù)的部分手術(shù)步驟來預(yù)防癥狀性神經(jīng)瘤，取得良好效果。

5.結(jié)論

下肢截肢病人中RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤的患病率分別為59%和15%。在年齡＞ 50 歲、隨訪時(shí)間＞ 2 年和采用自我管理調(diào)查問卷收集數(shù)據(jù)的研究中，RLP的患病率較高。了解RLP 和癥狀性神經(jīng)瘤的高患病率可使醫(yī)師更好地認(rèn)識(shí)此病，進(jìn)而提供及時(shí)和充分的治療。（List EB, Krijgh DD, Martin E,

. Prevalence of residual limb pain and symptomatic neuromas after lower extremity amputation: a systematic review and meta-analysis. Pain,2021, 162(7):1906-1913. 山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院疼痛科，王珺楠 譯 孫濤 校）