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    17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征產(chǎn)前超聲特點(diǎn)和遺傳學(xué)分析

    2022-10-14 00:43:34李鵬云張志英賈艷霞
    關(guān)鍵詞:復(fù)發(fā)性表型染色體

    張 華,郭 靜,李鵬云,張志英,車 佳,李 潔,賈艷霞,趙 玲,劉 靈

    1)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院產(chǎn)前診斷中心 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院超聲科 鄭州 450052

    染色體17q12(GRCh37/hg19)區(qū)域1.4 Mb的復(fù)發(fā)性基因組重排均為常染色體顯性遺傳,且存在遺傳異質(zhì)性、外顯率和表現(xiàn)度的差異。17q12復(fù)發(fā)性微缺失綜合征(OMIM:614527)主要表現(xiàn)為泌尿生殖系統(tǒng)異常、青少年發(fā)病的成人型糖尿病、自閉癥、神經(jīng)認(rèn)知障礙和精神分裂癥等,胎兒腎臟結(jié)構(gòu)改變是17q12微缺失綜合征產(chǎn)前診斷的重要證據(jù)[1-2]。而17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征(OMIM:614526)主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩、智力障礙、行為問(wèn)題、癲癇、食管閉鎖、腎臟和泌尿系統(tǒng)異常、心臟和眼部異常等;雖然神經(jīng)精神發(fā)育缺陷常見(jiàn),但神經(jīng)認(rèn)知等異常在產(chǎn)前無(wú)法診斷,產(chǎn)前通過(guò)影像學(xué)篩查可識(shí)別的有關(guān)表型較少,有必要對(duì)其產(chǎn)前表型進(jìn)行進(jìn)一步的研究。

    常規(guī)的G顯帶染色體核型分析技術(shù)是產(chǎn)前診斷染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常的金標(biāo)準(zhǔn),但對(duì)微缺失、微重復(fù)的檢測(cè)具有局限性。染色體微陣列(chromosomal microarray,CMA)技術(shù)可顯著提高染色體微缺失、微重復(fù)的檢出率,在胎兒結(jié)構(gòu)異常的診斷中有很大優(yōu)勢(shì)。本研究總結(jié)了2018年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診的6例17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征胎兒產(chǎn)前超聲的特點(diǎn),以期對(duì)疾病的遺傳機(jī)制及臨床產(chǎn)前咨詢提供一定的指導(dǎo)。

    1 臨床資料

    1.1 病例來(lái)源2018年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院就診、經(jīng)介入性產(chǎn)前診斷行羊水CMA檢測(cè)的孕婦共7 337例。孕婦年齡為(27±3)歲,CMA檢測(cè)時(shí)的孕周為(25±6)周。所有孕婦均簽署知情同意書,本研究經(jīng)該院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

    1.2 超聲檢查情況使用GE Vunson E8實(shí)時(shí)三維彩色多普勒超聲診斷儀,凸陣探頭頻率1~9 MHz。孕婦仰臥位或側(cè)臥位,對(duì)胎兒各系統(tǒng)發(fā)育情況、生物學(xué)指標(biāo)及胎兒附屬物進(jìn)行評(píng)估和測(cè)量。彩超篩查孕周為(27±6)周。

    1.3 CMA檢測(cè)及結(jié)果分析無(wú)菌條件下羊膜腔穿刺術(shù)抽取羊水15 mL。離心法收集羊水中的脫落細(xì)胞,采用QIAamp血液DNA純化試劑盒(德國(guó)QIAGEN公司)抽提DNA。通過(guò)短串聯(lián)重復(fù)(short tandem repeat,STR)位點(diǎn)比對(duì)法進(jìn)行羊水母血污染鑒定。確認(rèn)無(wú)母血污染后,采用全基因組CytoScan 750K芯片(美國(guó)Affymetrix公司)進(jìn)行CMA檢測(cè),按照標(biāo)準(zhǔn)程序操作,使用配套的ChAS4.0軟件對(duì)結(jié)果進(jìn)行分析。參考國(guó)際公共數(shù)據(jù)庫(kù)(如DGV、ClinGene、Clin var、DECIPHER、ISCA、OMIM、UCSC等),結(jié)合本實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部數(shù)據(jù)以及 PubMed文獻(xiàn),按2019美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)(American College of Medical Genetics,ACMG)指南,將拷貝數(shù)變異(copy-number variant,CNV)分為致病性、意義不明確、良性、可能致病性、可能良性。

    1.4 親代驗(yàn)證及隨訪對(duì)17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征胎兒的親代樣本進(jìn)行CMA分析,明確其來(lái)源。通過(guò)電話隨訪、電子病歷系統(tǒng)查詢?nèi)焉锝Y(jié)局及分娩后1 a內(nèi)的診療記錄。

    2 結(jié)果

    7 337名孕婦中,共檢出6例17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征胎兒,檢出率為0.08%。6例胎兒的超聲表現(xiàn)見(jiàn)表1。

    CMA檢測(cè)結(jié)果(表1、圖1)顯示:染色體17q12均存在1.4~1.8 Mb的重復(fù),重復(fù)片段起止位置雖稍有不同,但均完全涵蓋17q129(GRCh37/hg19)區(qū)域(chr17:34 815 072~36 192 489)。ClinGene數(shù)據(jù)庫(kù)提示強(qiáng)證據(jù)支持該重復(fù)區(qū)域存在劑量敏感致病性(三倍劑量敏感性評(píng)分為3),根據(jù)2019 ACMG評(píng)判標(biāo)準(zhǔn),綜合認(rèn)定該重復(fù)為致病性CNV。親代驗(yàn)證結(jié)果顯示,1例為新發(fā)突變,4例遺傳自表型正常的父母,1例未行檢測(cè)。

    圖1 6例17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征胎兒突變?cè)诨蚪M的位置

    6例胎兒明確診斷后,2例孕婦選擇引產(chǎn);3例胎兒均在出生后即轉(zhuǎn)入小兒外科接受腹腔鏡探查及手術(shù)治療,目前尚未發(fā)現(xiàn)異常情況;1例失訪。

    3 討論

    17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征臨床罕見(jiàn),有研究[3]報(bào)道患病率在0.037%~0.250%。本研究檢出率為0.08%,與文獻(xiàn)報(bào)道相符。本研究中6例17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征胎兒孕中晚期(孕20周之后)超聲均提示結(jié)構(gòu)異常,1例雙腎盂,1例生長(zhǎng)發(fā)育小于孕周,4例十二指腸梗阻。GeneReviews數(shù)據(jù)庫(kù)提示約10%的17q12微重復(fù)為新發(fā),約90%遺傳自輕微受影響或表型正常的父母[4]。Rosenfeld等[5]報(bào)道17q12微重復(fù)外顯率約為21%,但因大多數(shù)17q12微重復(fù)遺傳自輕微受影響或表型正常的父母,且缺乏大樣本的研究,所以其外顯率難以確定。

    Mitchell等[6]報(bào)道了32個(gè)攜帶有17q12微重復(fù)的不相關(guān)家族(包括成人和兒童)的個(gè)體,其中4例腎臟發(fā)育異常。Rasmussen等[7]回顧了26例產(chǎn)后17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征患者的臨床表現(xiàn),其中2例腎臟發(fā)育異常,一例為單側(cè)重復(fù)腎。17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征產(chǎn)前腎臟發(fā)育異常罕見(jiàn),Traversa等[8]首次報(bào)道了1例。17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征表型中生長(zhǎng)發(fā)育異常在產(chǎn)后個(gè)體中雖常見(jiàn)但不明顯[6,9-10]。本研究中也有1例生長(zhǎng)發(fā)育小于同孕周的胎兒,但不是明顯的生長(zhǎng)發(fā)育落后。這些報(bào)道表明,生長(zhǎng)發(fā)育指標(biāo)用于17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征的產(chǎn)前超聲識(shí)別有一定的難度。本研究中雙腎盂的發(fā)現(xiàn)提示腎臟發(fā)育異常有可能是17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征產(chǎn)前超聲的特征表型。

    十二指腸梗阻在活產(chǎn)嬰兒發(fā)病率為1/10 000~1/5 000,十二指腸梗阻與心臟異常、VACTERL綜合征(椎體、肛門直腸、氣管食管、腎和肢體異常)、21三體等有關(guān),與微缺失微重復(fù)綜合征可能也存在相關(guān)性[11]。Rasmussen等[7]首次報(bào)道1/26例17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征產(chǎn)前超聲發(fā)現(xiàn)單純性十二指腸梗阻。Xiao等[9]報(bào)道1/19例17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征產(chǎn)前超聲提示十二指腸梗阻。Zhou等[10]報(bào)道4例CMA診斷為17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征的胎兒均在孕中期或孕晚期發(fā)現(xiàn)了結(jié)構(gòu)異常,其中1例在孕25周超聲提示十二指腸梗阻。張?chǎng)┑萚12]對(duì)51例超聲提示十二指腸梗阻的胎兒進(jìn)行CMA檢測(cè),結(jié)果1例與17q12微重復(fù)相關(guān)。這些在產(chǎn)前發(fā)現(xiàn)的十二指腸梗阻均為散發(fā)病例,可能與地域差異有關(guān)。本研究結(jié)果顯示4/6例17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征胎兒孕中晚期(最早孕19周)超聲提示十二指腸梗阻,說(shuō)明17q12微重復(fù)也可能是十二指腸閉鎖的遺傳原因。

    本組6例17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征胎兒的CNV區(qū)域均含肝細(xì)胞核因子-1-β(HNF-1β)。HNF-1β是包含同源結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)錄因子超家族中的一員[13],其表達(dá)可見(jiàn)于腎臟、肝臟、膽管、胸腺、生殖道、胰腺、肺和腸道[14]。 Bagnat等[15]發(fā)現(xiàn)HNF-1β基因突變可導(dǎo)致斑馬魚的胚胎在受精72 h后出現(xiàn)多個(gè)腸腔或完全無(wú)腸道管腔。也有人[16]提出,HNF-1β是十二指腸內(nèi)胚層中ParaHox同源蛋白表達(dá)和同一區(qū)域中音猬因子抑制所必需的[17]。Carette等[17]報(bào)道了一個(gè)青少年發(fā)病的成人型糖尿病家系與HNF-1β基因外顯子 5重復(fù)相關(guān)。本研究接受親代驗(yàn)證的5例中,1例為新發(fā)突變,4例遺傳自表型正常的父母;2例孕婦及其家屬經(jīng)過(guò)遺傳咨詢后均選擇引產(chǎn),其余3例均在新生兒早期接受手術(shù)治療,目前暫未發(fā)現(xiàn)異常情況。建議對(duì)17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征個(gè)體,6歲之前每年進(jìn)行一次生長(zhǎng)發(fā)育的評(píng)估。

    綜上所述,對(duì)于超聲提示十二指腸梗阻的胎兒,建議通過(guò)CMA等遺傳學(xué)診斷技術(shù)進(jìn)行產(chǎn)前檢測(cè)。由于17q12復(fù)發(fā)性微重復(fù)綜合征存在外顯不全、遺傳異質(zhì)性及表型可變性,產(chǎn)前診斷仍然具有挑戰(zhàn)性。進(jìn)一步研究產(chǎn)前超聲表型與遺傳因素的關(guān)系,或可為此類疾病的產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢提供依據(jù)。

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