HR-HPV陽(yáng)性宮頸病變錐切術(shù)后病理變化及相關(guān)因素的分析研究

賈小平，李韻霞，姜 敏，周 靜，馬彩玲

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，烏魯木齊 830054；2克拉瑪依市中心醫(yī)院婦科， 新疆 克拉瑪依 834000)

子宮頸癌是婦科常見(jiàn)的惡性腫瘤，死亡率較高，嚴(yán)重威脅著女性的健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球?qū)m頸癌新增60.4萬(wàn)例，死亡34.2萬(wàn)例，我國(guó)新增病例約109 741例，死亡59 060例[1]。子宮頸上皮內(nèi)瘤變(Cervical intraepithelia neoplasia，CIN)與子宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生密切相關(guān)，是宮頸癌的癌前病變。高危型人乳頭瘤病毒(High-risk human papillomavirus, HR-HPV)感染是發(fā)生宮頸癌及癌前病變的主要因素[2]。生育年齡女性HR-HPV清除率較高[3]，大多數(shù)HR-HPV感染為一過(guò)性感染，持續(xù)性HR-HPV感染是子宮頸癌及癌前病變的危險(xiǎn)因素[4-5]。由于HR-HPV篩查敏感性高，結(jié)果較客觀(guān)，被廣泛用于宮頸癌的初篩[6]。陰道鏡檢查是宮頸癌篩查中的重要環(huán)節(jié)，HR-HPV陽(yáng)性和或TCT異常的患者通常轉(zhuǎn)診陰道鏡進(jìn)一步評(píng)估宮頸病變[7]，陰道鏡檢查對(duì)發(fā)現(xiàn)宮頸錐切術(shù)后病灶殘留也有重要的作用[8]。美國(guó)陰道鏡及宮頸病理協(xié)會(huì)(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, ASCCP)強(qiáng)調(diào)，對(duì)所有組織學(xué)診斷為CINIII的非妊娠患者，首選切除性治療[9]。子宮頸冷刀錐切術(shù)是治療CINII及CINIII常用的手術(shù)方式，明確宮頸病變的程度，評(píng)估錐切術(shù)后病灶有無(wú)殘留風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)臨床的后續(xù)處理[10]?；颊邔m頸活檢與宮頸錐切的病理診斷往往存在一定差異，宮頸錐切術(shù)后病灶切緣陰性的部分患者仍表現(xiàn)宮頸HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性，具體原因及相關(guān)因素仍不明確，目前關(guān)于此方面的研究鮮有報(bào)道。本研究就宮頸冷刀錐切術(shù)前后病理變化及術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的相關(guān)因素進(jìn)行分析研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2017年1月-2020年6月在克拉瑪依市中心醫(yī)院婦科行宮頸冷刀錐切術(shù)的359例HR-HPV陽(yáng)性患者的病歷資料，年齡24～78歲，平均年齡(42.13±9.23)歲。宮頸錐切術(shù)前HR-HPV單一感染330例，占91.92%，混合感染29例，占8.08%；HPV16/18陽(yáng)性140例(HPV16/18合并其他12種陽(yáng)性時(shí)，均計(jì)為HPV16/18陽(yáng)性)，占39.00%，HPV其他12種陽(yáng)性219例，占61.00%。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)宮頸錐切術(shù)前HR-HPV陽(yáng)性；(2)陰道鏡下宮頸活檢確診的CINII、CINIII及微浸潤(rùn)癌；(3)行宮頸冷刀錐切術(shù)后切緣陰性；(4)錐切術(shù)后1年內(nèi)至少?gòu)?fù)查一次宮頸HR-HPV。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前宮頸HR-HPV陰性；(2)子宮切除。

1.2方法

1.2.1 宮頸HR-HPV檢測(cè) 患者檢查前72 h內(nèi)禁止陰道擦洗放藥，禁止性生活，取宮頸脫落細(xì)胞放入ThinPrep保存液中，使用羅氏cobas 4800 HPV DNA檢測(cè)系統(tǒng)，采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)檢測(cè)WHO公布的14種致癌的HR-HPV基因型：即：HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66和68，其中HPV16及HPV18型單獨(dú)標(biāo)注出，其余12種類(lèi)型均標(biāo)為HPV其他12種。

1.2.2 陰道鏡下宮頸活檢及宮頸錐切術(shù) 由經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)陰道鏡培訓(xùn)的醫(yī)師參與陰道鏡操作，采用3%～5%醋酸溶液和盧戈碘液評(píng)估宮頸有無(wú)異常區(qū)，在宮頸異常區(qū)或常規(guī)區(qū)多點(diǎn)活檢送病理檢查。對(duì)于陰道鏡下宮頸活檢診斷的CINII、CINIII及部分微浸潤(rùn)癌行宮頸冷刀錐切術(shù)。錐切術(shù)前先行碘試驗(yàn)再次評(píng)估宮頸病變范圍，在宮頸病變部位外0.5 cm進(jìn)行冷刀錐形切除部分宮頸組織，錐寬2.0～3.5 cm，錐高2.0～2.5 cm，錐切組織送病理檢查，進(jìn)一步明確宮頸病變程度及范圍。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用 SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用Kappa檢驗(yàn)分析陰道鏡宮頸活檢結(jié)果與宮頸錐切病理結(jié)果的一致性。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用x2檢驗(yàn)。采用Logistic多因素回歸分析，評(píng)估宮頸冷刀錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的高危因素，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1陰道鏡下宮頸活檢與宮頸錐切術(shù)后病理分析行宮頸冷刀錐切術(shù)的359例患者，陰道鏡下宮頸活檢為CINII 242例，CINIII 112例，微浸潤(rùn)癌5例；宮頸錐切術(shù)后病檢為子宮頸正?；蜓装Y(NILM)7例，CINI 94例，CINII 142例，CINIII 107例，微浸潤(rùn)癌9例。宮頸錐切術(shù)后病理升級(jí)52例，占14.48%；病理降級(jí)134例，占37.33%；完全相符173例，占48.19 %。陰道鏡下宮頸活檢與錐切術(shù)后病理診斷的一致性檢驗(yàn)Kappa值為0.353(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 陰道鏡宮頸活檢與錐切術(shù)后病理比較/例

2.2宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的相關(guān)因素分析術(shù)前HR-HPV陽(yáng)性的359例行宮頸錐切術(shù)，術(shù)后切緣均無(wú)病灶殘留，17例因錐切病理為微浸潤(rùn)癌或合并其他婦科疾病行全子宮切除術(shù)，5例失訪(fǎng)。337例術(shù)后1年內(nèi)復(fù)查HR-HPV，其中HR-HPV轉(zhuǎn)陰273例，占81.01%，HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性64例，占18.99%。比較錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性組與轉(zhuǎn)陰組患者的孕次、產(chǎn)次、分娩方式、術(shù)前HR-HPV感染亞型及術(shù)前HR-HPV感染類(lèi)型，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均PP>0.05)；HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性組的年齡≤40歲、宮頸活檢CINIII、病灶累及腺體及錐切術(shù)后病理升級(jí)率均高于陰性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見(jiàn)表2。對(duì)年齡≤40歲、宮頸活檢為CINIII、病灶累及腺體及錐切術(shù)后病理升級(jí)4個(gè)指標(biāo)行多因素Logistic回歸分析顯示，宮頸活檢CINIII、病灶累及腺體及錐切術(shù)后病理升級(jí)為錐切術(shù)后宮頸HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=13.377、2.314、45.215，P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的單因素分析/例(%)

續(xù)表2：

表3 宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的多因素Logistic回歸分析

3 討論

本研究對(duì)于CINII、CINIII及部分微浸潤(rùn)癌行宮頸錐切術(shù)，顯示宮頸錐切術(shù)后部分病例存在病理升級(jí)。CINIII錐切術(shù)后病理升級(jí)與間質(zhì)微浸潤(rùn)有關(guān)，病變累及腺體是子宮頸冷刀錐切術(shù)后病理升級(jí)的高危因素[11]，本研究6例CINIII錐切術(shù)后病理升級(jí)為宮頸微浸潤(rùn)癌的病檢均提示病變累及腺體，在宮頸病變的診治過(guò)程中需要關(guān)注。有研究顯示，LEEP和冷刀錐切術(shù)后切緣陽(yáng)性與手術(shù)方式無(wú)關(guān)[12]。本研究納入的均為宮頸冷刀錐切術(shù)，錐切術(shù)后切緣均為陰性，術(shù)后切緣陽(yáng)性不在本研究探討的范圍。本研究雖然陰道鏡下活檢與宮頸錐切病理診斷是一致的，但一致性較低，錐切術(shù)后存在較多的病理升級(jí)或降級(jí)的病例。宮頸癌前病變及宮頸微浸潤(rùn)癌可通過(guò)操作不復(fù)雜的錐切術(shù)，最大限度的避免宮頸癌的漏診及宮頸癌前病變的過(guò)度治療，宮頸錐切術(shù)在宮頸病變的診治中具有不可替代的意義。

宮頸錐切術(shù)雖然切除了宮頸病變部位，但不一定能清除病毒。HPV自然感染所產(chǎn)生的抗體不足以預(yù)防相同型別的HPV再次感染[13]，宮頸錐切前后均能檢測(cè)到 HR-HPV 陽(yáng)性為 HR-HPV 持續(xù)性感染[14]。宮頸冷刀錐切術(shù)比Leep錐切術(shù)后宮頸HPV持續(xù)陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)低[15]。本研究為宮頸冷刀錐切術(shù)后大部分患者宮頸HR-HPV轉(zhuǎn)陰，小部分呈現(xiàn)HR-HPV持續(xù)性陽(yáng)性。由于本研究使用的cobas 4800 HPV DNA檢測(cè)系統(tǒng)，只有HPV16及HPV18型單獨(dú)標(biāo)注出，其余12種類(lèi)型均未標(biāo)出具體分型，不排除存在術(shù)后不同HR-HPV亞型再次感染的可能。有報(bào)道宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性率為23.3%[16]，比本研究的錐切術(shù)HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性率高，可能與本研究納入的病例為宮頸冷刀錐切術(shù)且切緣陰性有關(guān)。有研究顯示宮頸錐切術(shù)后即使切緣陰性，也有可能存在病變殘留[17]，宮頸CINIII錐切后發(fā)生子宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)依然較高[18-19]，所以宮頸錐切術(shù)后盡管切緣陰性仍要繼續(xù)行宮頸癌篩查。宮頸冷刀錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的患者不良預(yù)后的發(fā)生率較高[20]，當(dāng)HR-HPV陽(yáng)性的宮頸病變?cè)谥委熀蟪掷m(xù)陽(yáng)性時(shí)，仍存在發(fā)生宮頸癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]，子宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性也是預(yù)判病變殘留或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[23]，對(duì)于錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的患者要格外關(guān)注。有研究顯示宮頸上皮內(nèi)病變累腺是冷刀錐切術(shù)后宮頸癌前病變復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素[24]，本研究也顯示宮頸上皮內(nèi)病變累腺是冷刀錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素。宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性與宮頸癌前病變復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素的相關(guān)性需要進(jìn)一步明確。目前對(duì)于宮頸錐切術(shù)后切緣陰性而HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素報(bào)道不多。本研究回顧性收集了相關(guān)的臨床資料進(jìn)行分析，了解錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素，為以后更大范圍的臨床研究提供理論基礎(chǔ)。研究顯示宮頸活檢CINIII、病灶累及腺體及錐切術(shù)后病理升級(jí)為錐切術(shù)后宮頸HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素。明確宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步了解與宮頸錐切術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的相關(guān)性，對(duì)預(yù)防宮頸癌的發(fā)生有積極的作用。

綜上所述，宮頸錐切術(shù)具有切除宮頸病變組織，明確病變的程度及范圍，指導(dǎo)后續(xù)治療的作用。由于宮頸病變?cè)趯m頸錐切前后病理有一定變化，宮頸錐切在宮頸病變的診治中具有重要的意義。宮頸錐切術(shù)后部分患者HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性，仍存在發(fā)生宮頸癌的風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后不容忽視宮頸癌的篩查。為進(jìn)一步明確宮頸錐切術(shù)后HR-HPV持續(xù)陽(yáng)性的危險(xiǎn)因素，協(xié)助了解錐切術(shù)后疾病復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，更好的指導(dǎo)臨床工作，需要更多的研究者繼續(xù)大樣本多因素的進(jìn)一步研究。