芪參益氣滴丸輔助利拉魯肽治療冠心病合并2型糖尿病的臨床療效

周 婷，段詠梅，劉 靜

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院冠心病二科，烏魯木齊 830054)

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是臨床常見內(nèi)分泌疾病，也是冠心病(Coronary heart disease，CHD)發(fā)生的重要危險因素之一，二者常合并發(fā)生，且預(yù)后差，對患者生存質(zhì)量造成了嚴重威脅[1-2]。當(dāng)前臨床多通過調(diào)控血糖、改善心功能等措施對CHD合并T2DM患者實施干預(yù)，以此緩解其臨床癥狀，提升生存質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，胰島素抵抗在動脈粥樣硬化與糖尿病發(fā)病及進展中均具有重要作用，且與胰升血糖素樣肽1(GLP-1)密切相關(guān)[3]。利拉魯肽是GLP-1類似物，能夠刺激胰島素分泌，改善胰島素抵抗，進而達到控制血糖的目的。中醫(yī)認為，氣虛血瘀是CHD及T2DM的共同病因病機，治當(dāng)標(biāo)本兼顧，宜以健脾益氣、活血化瘀為治則治法[4]。芪參益氣滴丸具有益氣通脈、活血止痛之功效，主治氣虛血瘀型胸痹，癥見胸痛胸悶、心悸、氣短乏力。本研究采用芪參益氣滴丸輔助利拉魯肽治療冠心病(CHD)合并2型糖尿病(T2DM)患者，取得了較好臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院冠心病二科2019年1月—2021年1月收治的124例CHD合并T2DM患者，以隨機數(shù)字表法分為對照組與治療組，各62例。兩組患者年齡、性別、病程、冠心病心絞痛類型、心功能分級、體質(zhì)指數(shù)(BMI)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究獲經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷 參照《冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》中CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]與《中國2型糖尿病防治指南》中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

1.2.2 中醫(yī)診斷 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中氣虛血瘀證辨證分型標(biāo)準(zhǔn)[7]。主癥：心悸不安、胸脅刺痛、倦怠乏力、肢體麻木、氣短懶言、疼痛夜甚；次癥：口渴多飲、失眠健忘、面部瘀斑、口唇暗紫、肌膚甲錯、夜尿頻多；舌脈象：舌下經(jīng)脈迂曲，舌質(zhì)暗且有瘀斑，脈沉、結(jié)代或弦澀。至少2項主癥兼1項次癥，結(jié)合舌脈象即可診斷。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡≥18歲，有自主決策能力；(3)男女不限；(4)意識、認知、溝通正常；(5)自愿受試，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝、腎功能不全或存在肺功能障礙；(2)合并腦血管疾??；(3)合并甲亢、甲減等其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾?。?4)妊娠期或哺乳期婦女；(5)伴惡性腫瘤；(6)患精神疾病，無法配合；(7)對研究藥物過敏；(8)研究期間需采取其他可能會影響研究結(jié)果的藥物治療者；(9)同時參與2項或以上試驗；(10)試驗過程發(fā)生嚴重不良事件，需終止；(11)因主客觀因素退出或無原因失訪。

1.4治療方法兩組患者均給予降脂藥、抗血小板聚集、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑)、硝酸酯類藥物等冠心病基礎(chǔ)治療，同時采取二甲雙胍降糖。

1.4.1 對照組 給予利拉魯肽注射液(Novo Nordisk A/S，國藥準(zhǔn)字J20160037)治療：初始劑量為0.6 mg/d，皮下注射，1周后，根據(jù)患者血糖控制情況調(diào)整劑量，最大劑量不可超過1.8 mg/d，1天1次。

1.4.2 治療組 給予利拉魯肽聯(lián)合芪參益氣滴丸(天士力醫(yī)藥集團股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20113048)治療：利拉魯肽用法用量同對照組，芪參益氣滴丸0.52 g/次，餐后30 min服用，1天3次。兩組患者均治療8周。

1.5指標(biāo)測定

1.5.1 心功能指標(biāo)的檢測 行心臟多普勒超聲心動圖檢查，測量左室射血分數(shù)(LVEF)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)、心排血量(CO)；行心電圖檢查，檢測心電圖QT離散度(QTd)。

1.5.2 血糖水平的檢測 采集患者外周靜脈血(空腹)3 mL，離心處理(離心半徑13.5 cm，轉(zhuǎn)速2 000 r/min，時間15 min)，取上層血清送檢，采用相色譜法檢測糖化血紅蛋白(HbAlc)水平，葡萄糖氧化酶法檢測空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)。

1.5.3 胰島素抵抗指標(biāo)的檢測 采集患者外周靜脈血(空腹)3 mL，離心處理(離心半徑13.5 cm，轉(zhuǎn)速4 000 r/min，時間10 min)，取上層血清送檢，空腹胰島素(FINS)水平采用羅氏電發(fā)光法檢測，計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMR-IR)與胰島素分泌指數(shù)(HOMA-β)水平，其中HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)，HOMR-IR=(FINS×FPG)/22.5。

1.5.4 免疫功能指標(biāo)的檢測 采集患者外周靜脈血(空腹)3 mL，置于肝素離心管送檢，采用流式細胞儀(貝克曼CytoFL EX)檢測T淋巴細胞亞群，包括CD4+、CD8+，計算 CD4+/CD8+。

1.5.5 生活質(zhì)量的評定 采用西雅圖心絞痛量表(SAQ)[8]與修訂版糖尿病特異性生存質(zhì)量量表(A-DQOL)[9]綜合評估生活質(zhì)量。SAQ包含4個維度共19個條目，分值范圍0～100分，分值越高生活質(zhì)量越好；A-DQOL包含4個維度共46個條目，分值范圍46～230分，分值越高生活質(zhì)量越差。

1.5.6 不良反應(yīng)情況 統(tǒng)計兩組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況，同時在治療前、治療后檢查3項常規(guī)、肝腎功能與心電圖，監(jiān)測有無異常。

2 結(jié)果

2.1兩組患者心功能指標(biāo)水平比較與治療前比較，治療后兩組患者LVEF、LVEDD、CO、QTd差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，且治療組患者LVEF、CO較對照組患者高，LVEDD、QTd較對照組患者低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者LVEF、LVEDD、CO、QTd比較

2.2兩組患者血糖水平比較與治療前比較，治療后兩組患者HbAlc、FPG、2 hPG均降低(P<0.05)，且治療組患者較對照組患者低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者HbAlc、FPG、2h PG比較

2.3兩組患者胰島素抵抗指標(biāo)水平比較與治療前比較，治療后兩組患者FINS、HOMR-IR、HOMA-β差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療組患者FINS、HOMR-IR較對照組患者低，HOMA-β較對照組患者高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者FINS、HOMR-IR、HOMA-β比較

2.4兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較與治療前比較，治療后兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，且治療組患者CD4+、CD4+/CD8+較對照組患者高，CD8+較對照組患者低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較

2.5兩組患者生活質(zhì)量評分比較治療前兩組患者SAQ、A-DQOL評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，與對照組比較，治療組SAQ增高，A-DQOL降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表6。

表6 兩組患者SAQ、A-DQOL比較(分,

2.6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較治療組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率(4.84%)與對照組患者(6.45%)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較/ 例(%)

3 討論

T2DM是臨床常見內(nèi)分泌疾病，流行病學(xué)顯示，我國成人糖尿病患者高達9.7%，其中90%屬于T2DM，且隨人口老齡化加劇，T2DM罹患者越發(fā)增多[10]。此外，T2DM患者長期高糖狀態(tài)會損傷心臟、血管，約70%T2DM患者死于心血管并發(fā)癥，且T2DM者罹患CHD風(fēng)險較非糖尿病患者高2～4倍，成為CHD發(fā)病的重要危險因素[11-12]。因此，早期采取積極有效治療措施，合理控制血糖，改善CHD合并T2DM患者心功能，是延緩疾病進展，維持生活質(zhì)量的關(guān)鍵。但常規(guī)降糖治療與CHD基礎(chǔ)治療效果欠佳[13]，臨床亟待尋找一種安全、有效的方案治療CHD合并T2DM。

本研究給予CHD合并T2DM患者芪參益氣滴丸聯(lián)合利拉魯肽治療，結(jié)果顯示，治療組在治療后心功能、血糖水平及 SAQ、A-DQOL評分均優(yōu)于對照組，且兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示上述中西醫(yī)結(jié)合方案治療CHD合并T2DM效果顯著，有利于改善患者生活質(zhì)量，且不會增多不良反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)T2DM與CHD可能存在共同發(fā)病機制，二者可能有共同遺傳基因與生化代謝基礎(chǔ)[14]。GLP-1作為內(nèi)源性促胰島素激素，與T2DM、CHD發(fā)病密切相關(guān)[15]。GPL-1生理功能的發(fā)揮主要通過GPL-1與細胞膜上自身受體的結(jié)合實現(xiàn)，其不僅能增強葡萄糖依賴性胰島素合成，抑制胰升血糖素分泌，且經(jīng)血管內(nèi)皮保護機制有抗動脈粥樣硬化作用，同時能夠增加心肌收縮力，其降解產(chǎn)物會經(jīng)非依賴GPL-1受體途徑保護心臟[16]。利拉魯肽與GPL-1具有97%的序列同源性，是GPL-1類似物，能夠發(fā)揮內(nèi)源性GPL-1生理功能。已有研究表明利拉魯肽能夠改善CHD合并T2DM患者糖脂代謝、心功能，緩解炎癥反應(yīng)[17-18]。CHD合并T2DM屬于中醫(yī)胸痹和消渴范疇，二者具有相同病因病機，主要表現(xiàn)為氣虛血瘀[19]，臨床治療應(yīng)以養(yǎng)陰益氣、活血化瘀為基本原則[20]。芪參益氣滴丸方由黃芪、三七、丹參與降香油組成，黃芪具有補中益氣、升陽舉陷之功效，三七、丹參調(diào)經(jīng)活血、化瘀止痛，降香油理氣止痛、化瘀止血，全方共奏益氣活血之功效?，F(xiàn)代藥理研究顯示，黃芪具有雙向調(diào)節(jié)血糖作用，且對心血管具有保護作用[21]；三七、丹參能夠增加冠脈流量，降低血壓，保護心肌，且可抑制動脈粥樣硬化[22-23]；降香具有鎮(zhèn)痛與心血管系統(tǒng)保護作用[24]。

本研究結(jié)果顯示，治療組患者芪參益氣滴丸聯(lián)合利拉魯肽治療后，F(xiàn)INS、HOMR-IR、HOMA-β、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示芪參益氣滴丸聯(lián)合利拉魯肽有利于改善患者胰島素抵抗、提高免疫功能。胰島素抵抗是高血糖與動脈粥樣硬化的共同發(fā)病機制，利拉魯肽能夠促進胰島素分泌，改善胰島素抵抗。已有研究顯示，養(yǎng)陰活血益氣法對T2DM胰島素抵抗也有積極改善作用[24-25]。芪參益氣滴丸功效與養(yǎng)陰活血益氣法一致，藥材相近，故芪參益氣滴丸輔助利拉魯肽有望經(jīng)胰島素抵抗改善機制發(fā)揮CHD合并T2DM治療作用[26]。此外，T細胞作為機體重要免疫細胞群，在一定程度上能夠良好反映機體免疫狀態(tài)。已有研究指出，CHD合并T2DM患者免疫功能下降，致使病情進展迅速，不利于血糖控制，且可進一步損害心臟保護功能，增大治療難度，是影響預(yù)后的重要因素之一[27]。芪參益氣滴丸中黃芪、三七、丹參均有免疫調(diào)節(jié)作用，可促進、增強免疫功能，進而能夠經(jīng)免疫功能間接提高血糖控制水平，抑制動脈粥樣硬化，改善患者心功能[28]。邊德志等[29]指出，利拉魯肽在T2DM治療中具有免疫調(diào)節(jié)作用。本研究中T淋巴細胞亞群表達改善也進一步論證了芪參益氣滴丸輔助利拉魯肽能改善CHD合并T2DM患者免疫功能。

綜上，芪參益氣滴丸輔助利拉魯肽治療CHD合并T2DM可取得良好效果，能夠改善患者心功能、胰島素抵抗與免疫功能，穩(wěn)定血糖水平，有利于改善患者生活質(zhì)量，且不會增加不良反應(yīng)。