來曲唑聯(lián)合地屈孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床研究

王靜

山東省單縣婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心不孕不育科，山東菏澤 274300

多囊卵巢綜合征不孕常發(fā)生于育齡女性中，作為內(nèi)分泌代謝性疾病之一，患者常伴有無排卵性不孕、閉經(jīng)、排卵功能異常、高雄激素血癥等表現(xiàn)，疾病的病程較長，具有一定的治療難度，對其正常生活、身心健康產(chǎn)生極大影響[1-2]。目前臨床對于多囊卵巢綜合征不孕的發(fā)病機(jī)制尚無明確的認(rèn)識，治療方案的選擇主要側(cè)重于內(nèi)分泌、代謝紊亂癥狀的適當(dāng)調(diào)節(jié)，從而達(dá)到改善卵巢功能，進(jìn)一步提升受孕率的目的[3-4]。來曲唑、地屈孕酮屬于臨床常用藥物，據(jù)臨床大量實(shí)踐證實(shí)，單一用藥效果不佳[5-6]?；诖?，本文選取單縣婦幼保健計(jì)劃生育服務(wù)中心2018年3月—2021年5月收治的86例多囊卵巢綜合征不孕患者作為研究對象,分組實(shí)施來曲唑單一藥物治療方案及其輔以地屈孕酮聯(lián)合藥物治療方案，對其臨床效果進(jìn)行研究分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院收治的86例多囊卵巢綜合征不孕患者作為研究對象，根據(jù)掛號奇偶數(shù)分組法進(jìn)行平均分組，參照組43例患者運(yùn)用來曲唑藥物治療方案，研討組43例患者運(yùn)用來曲唑聯(lián)合地屈孕酮藥物治療方案。研討組年齡21～37歲，平均（31.57±5.42）歲；病程1～5年，平均（3.18±1.16）年。參照組年齡22～38歲，平均（31.01±5.23）歲；病程1～4年，平均（2.93±0.82）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。患者本人及其親屬已清楚知悉研究的各個事項(xiàng)，并自愿簽署知情同意書。本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：與多囊卵巢綜合征不孕疾病的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)相符者；患者均已婚，性生活正常；經(jīng)檢查患者配偶生育功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并身體其他重要器官、組織疾病的患者；具有言語、行為、認(rèn)知障礙性表現(xiàn)的患者；存在生殖器官先天畸形的患者。

1.3 方法

參照組患者運(yùn)用來曲唑藥物治療方案，于每個月經(jīng)周期結(jié)束第3～7日，口服來曲唑（國藥準(zhǔn)字H20041142，規(guī)格：2.5 mg×10片），2.5 mg/次，1次/d，1個月為1個療程，連續(xù)用藥2個療程。

研討組患者采用來曲唑聯(lián)合地屈孕酮藥物治療方案，來曲唑的用藥方式同上，在觀察患者排卵后，開始指導(dǎo)其使用地屈孕酮（國藥準(zhǔn)字H20090638，規(guī)格：10 mg），20 mg/次，1次/d，1個月為1個療程，連續(xù)用藥2個療程。

1.4 觀察指標(biāo)

對于兩組患者治療前、后的黃體生成素、卵泡激素、睪酮、雌二醇等激素水平采用化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行檢測，同時測量卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度等指標(biāo)。

綜合評價(jià)兩組患者的治療效果，將療效分為顯效、有效、無效3個等級，經(jīng)治療后患者的月經(jīng)、卵巢形態(tài)與功能、激素水平等完全恢復(fù)正常，臨床癥狀已消失，可正常排出成熟卵泡，可評價(jià)為顯效；經(jīng)治療后患者的月經(jīng)已恢復(fù)正常，卵巢形態(tài)與功能、激素水平已改善一半以上，偶有優(yōu)質(zhì)卵泡排出可評價(jià)為有效；經(jīng)治療后患者的各項(xiàng)臨床癥狀無任何變化或呈現(xiàn)加重態(tài)勢，可評價(jià)為無效。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。另外對其進(jìn)行半年的隨訪，觀察并記錄兩組患者的妊娠與排卵情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間差異比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組激素水平、卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度等指標(biāo)變化對比

治療前，兩組激素水平、卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后研討組激素水平均低于參照組，而卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度則高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者激素水平、卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度等指標(biāo)變化比較(±s)

表1 兩組患者激素水平、卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度等指標(biāo)變化比較(±s)

組別參照組（n=43）研討組（n=43）t值P值時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后卵泡直徑（mm）9.09±0.48 9.56±0.57 9.12±0.37 11.43±0.96 0.325 10.983 0.746＜0.001子宮內(nèi)膜厚度（mm）9.31±0.41 9.68±0.72 9.18±0.46 11.59±1.01 1.383 10.098 0.170＜0.001激素水平黃體生成素（IU/L）14.31±3.92 11.87±2.43 14.46±4.27 7.32±2.37 0.170 8.790 0.866＜0.001卵泡激素（IU/L）4.78±1.24 2.92±0.87 4.89±1.32 1.76±0.41 0.398 7.909 0.691＜0.001睪酮（μg/L）4.51±1.49 2.89±0.92 4.75±1.67 1.42±0.39 0.703 9.647 0.484＜0.001雌二醇（ng/L）112.42±20.54 93.13±12.31 113.18±23.51 78.24±11.25 0.160 5.855 0.874＜0.001

2.2 兩組治療總體有效率、妊娠與排卵情況對比

研討組治療總有效率、妊娠率、排卵率指標(biāo)均高于參照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療總體有效率、妊娠與排卵情況比較[n(%)]

3 討論

多囊卵巢綜合征不孕是一種免疫功能、內(nèi)分泌失調(diào)類疾病，患者常表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)，有少數(shù)患者發(fā)生子宮出血癥狀[7-8]。臨床普遍使用來曲唑藥物進(jìn)行治療，這是一種人工合成藥物，對于卵泡發(fā)育、排卵等均有明顯的促進(jìn)作用[9-10]。地屈孕酮藥物能夠促進(jìn)患者的子宮內(nèi)膜自增生期進(jìn)入至分泌期，從而促使子宮內(nèi)膜成熟[11-12]。以上兩種藥物聯(lián)合使用能夠增加子宮內(nèi)膜厚度，進(jìn)一步提升妊娠率，同時還可降低血清激素水平[13-14]。據(jù)最新研究資料顯示，多囊卵巢綜合征不孕患者體內(nèi)均存在胰島素抵抗情況，此時患者體內(nèi)球蛋白、性激素的結(jié)合受到限制，使得血清游離睪酮水平升高，并且胰島素可對卵泡膜細(xì)胞直接作用而導(dǎo)致激素分泌過多情況，從而引發(fā)垂體促性激素分泌紊亂[15]。地屈孕酮雖不可改善患者機(jī)體內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂，但作為口服孕激素，它可促進(jìn)子宮內(nèi)膜正常成熟，主要是通過增加子宮內(nèi)膜厚度來提升孕卵的著床率。

研究結(jié)果所示，治療后研討組黃體生成素、卵泡激素、睪酮、雌二醇等激素水平均低于參照組，治療有效率高于參照組（P＜0.05）。這與朱珺熙[16]研究中的研究結(jié)果相似，其中研究組治療后的黃體生成素、卵泡激素、睪酮、雌二醇水平分別為（7.1±2.7）IU/L、（1.8±0.3）IU/L、（1.5±0.2）μg/L、（79.3±10.5）ng/L，參照組 分別 為（11.7±3.0）IU/L、（2.8±0.8）IU/L、（2.7±0.7）μg/L、（93.4±15.1）ng/L，可見研究組的激素水平均低于參照組（P＜0.05），且經(jīng)過治療研究組的治療有效率92.5%高于參照組的72.5%（P＜0.05）。這主要是源自來曲唑、地屈孕酮聯(lián)合使用，來曲唑直接作用于患者的垂體、下丘腦，它可抑制促黃體生成激素(leuteinizing hormone,LH)釋放，改善卵巢功能，并提升其敏感性而促進(jìn)卵巢發(fā)育，但在單獨(dú)使用時難以實(shí)現(xiàn)孕酮的足量分泌，對于患者的黃體功能會產(chǎn)生損傷，地屈孕酮作為天然孕激素衍生物之一，它可加速血管重建而促使血流增加，并可明顯改善其孕酮不足現(xiàn)象，達(dá)到加速子宮內(nèi)膜生長的目的。多囊卵巢綜合征不孕患者在臨床中是以持續(xù)性無排卵、高雄激素、高胰島素血癥、胰島素抵抗為典型特點(diǎn)的一種內(nèi)分泌異常綜合征，大部分患者具有高雄激素性表現(xiàn)，一般內(nèi)分泌檢查結(jié)果中呈現(xiàn)血清LH/FSH比值升高、總睪酮升高情況，此時需運(yùn)用炔雌醇環(huán)內(nèi)孕酮片治療，從而減少LH刺激卵巢的卵泡膜細(xì)胞而產(chǎn)生雄激素，降低總睪酮水平，提升排卵率。另外多囊卵巢綜合征不孕患者還呈現(xiàn)出胰島素抵抗這一特征，主要表現(xiàn)為糖代謝異常、肥胖等，此時需改善個人生活方式，如加強(qiáng)體育鍛煉、改變飲食習(xí)慣等。來曲唑與地屈孕酮聯(lián)合使用能夠明顯改善患者的黃體功能，同時增加與宮內(nèi)膜的容受性，這是妊娠成功的一項(xiàng)關(guān)鍵性舉措。

本研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，治療后研討組卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度高于參照組，研討組妊娠率60.47%、排卵率79.07%指標(biāo)均高于參照組的妊娠率32.56%、排卵率53.49%（P＜0.05）。這與阮忠敏等[17]在其研究中的結(jié)果極其相似，其中對照組卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度分別為（9.46±0.55）、（9.66±0.73）mm，觀察組的分別為（11.21±0.83）、（11.27±0.89）mm，相比之下觀察組更高（P＜0.05）。另外觀察組的排卵率79.17%高于對照組52.08%（P＜0.05），妊娠率62.50%高于對照組27.08%（P＜0.05）。來曲唑藥物機(jī)制主要是通過藥物來對患者體內(nèi)的生殖激素產(chǎn)生影響，并直接影響與干預(yù)整個生殖系統(tǒng)，在具體使用時能夠通過抑制雌激素對于下丘腦與垂體的負(fù)反饋?zhàn)饔枚l(fā)揮作用，然而單一采用來曲唑，藥效難以完全發(fā)揮，而聯(lián)合地屈孕酮，經(jīng)相互作用與配合明顯提升患者成功妊娠的概率，能夠從整體上提升患者排卵后的孕酮水平，促進(jìn)其康復(fù)。在使用來曲唑進(jìn)行治療后，患者排卵后形成黃體，并產(chǎn)生大量孕酮，增生期子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化為分泌期子宮內(nèi)膜，進(jìn)一步為受精卵的著床做好準(zhǔn)備工作。多囊卵巢綜合征不孕患者在實(shí)施促排卵治療后往往部分卵泡顆粒細(xì)胞會丟失而導(dǎo)致孕酮分泌不足，加之由于卵巢源性雄激素的分泌會不同程度的增高，于外周組織中可轉(zhuǎn)化過多的雌酮，使得雌孕激素的比例失衡，使內(nèi)膜、胚胎發(fā)育難以同步，子宮受容性降低，對于胚胎的植入、生長、發(fā)育極為不利。地屈孕酮作為最近似天然孕酮的藥物之一，在運(yùn)用長達(dá)10年后，從未存在任何導(dǎo)致嬰兒畸形的報(bào)道與結(jié)果，它可促使子宮內(nèi)膜成熟，為胚胎植入做好準(zhǔn)備。

綜上所述，來曲唑聯(lián)合地屈孕酮治療多囊卵巢綜合征不孕的臨床效果在本文中得以體現(xiàn)，能夠提升患者的妊娠率、排卵率，積極促進(jìn)激素水平的改善，其醫(yī)學(xué)研究價(jià)值值得肯定，具有推廣意義。