2型糖尿病患者糖化血紅蛋白指數(shù)與糖尿病心臟自主神經(jīng)病變的關(guān)系研究

韓業(yè)群

棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東棗莊 277300

糖尿病心臟自主神經(jīng)病變（diabetes cardiac autonomic neuropathy，DCAN）屬于一種神經(jīng)系統(tǒng)病變，是糖尿病患者最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一[1]。據(jù)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，DCAN的發(fā)病率會(huì)隨著糖尿病患者年齡的增加和病程的延長(zhǎng)而逐漸遞增，其發(fā)病率甚至可高達(dá)65%[2]。不僅如此，鑒于DCAN患者容易并發(fā)無(wú)癥狀心肌缺血和惡性心律失常等風(fēng)險(xiǎn)事件，更在一定程度上增加患者的病死風(fēng)險(xiǎn)，且迄今為止，臨床針對(duì)DCAN尚無(wú)特效的治療方式，故而如何有效預(yù)防DCAN的發(fā)生成為臨床相關(guān)專(zhuān)家學(xué)者亟待解決的問(wèn)題之一，明確其發(fā)生的危險(xiǎn)因素更對(duì)延緩其病情進(jìn)展有重要意義[3]。糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）是目前糖尿病患者最常見(jiàn)的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，它可以清楚地反映糖尿病患者近3個(gè)月血糖的穩(wěn)定性，并且已有研究證實(shí)，HbA1c與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes，T2DM）患者并發(fā)癥之間有密切的聯(lián)系[4]。然而不同患者的HbA1c水平之間存在明顯差異，該差異不僅受血糖濃度影響，還與患者遺傳、血紅蛋白糖化率等因素有關(guān)，進(jìn)而導(dǎo)致部分T2DM患者HbA1c預(yù)測(cè)值和實(shí)際值之間存在較大差異[5]。對(duì)此有專(zhuān)家學(xué)者提出采用糖化血紅蛋白指數(shù)（glycated hemoglobin index，HGI）作為衡量HbA1c變異的指標(biāo)，并且HGI與T2DM患者視網(wǎng)膜病變和血管病變的發(fā)展有關(guān)，但其與DCAN之間相關(guān)仍缺乏相關(guān)研究佐證[6]。因此，本研究收集2020年1月—2021年1月棗莊市嶧城區(qū)人民醫(yī)院收治365例T2DM患者的臨床資料，分析HGI與DCAN之間的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院收治的T2DM患者的臨床資料。最終納入365例患者為研究對(duì)象，其中男189例、女176例；年齡35～72歲，平均（54.28±10.67）歲。本研究經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，同時(shí)取得患者或家屬知情同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②經(jīng)心血管反射試驗(yàn)未存在增殖性視網(wǎng)膜病變或嚴(yán)重高血壓等風(fēng)險(xiǎn)疾病；③甲狀腺功能正常；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)其他自主神經(jīng)病變癥狀者；②其他類(lèi)型的糖尿病者；③心腦血管疾病急性期者；④惡性腫瘤者；⑤嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑥患有全身性炎癥疾病者；⑦存在血液系統(tǒng)病變者。

1.3 方法

收集所有患者的一般資料和相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)，其中一般資料包括年齡、性別、T2DM病程、糖尿病家族史、吸煙史、酗酒史和體質(zhì)指數(shù)等。相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括空腹血糖（fasting plasma glucose,FPG）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c）、血壓（收縮壓和舒張壓）、總膽固醇（total cholesterol,TC）、三酰甘油（triglyceride,TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白總膽固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）、尿蛋白肌酐比（urine albumin creatine ratio,UACR）和超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein,hs-CRP）等。

參考Ewing試驗(yàn)判斷患者是否患有DCAN，測(cè)試的前1 d和測(cè)試當(dāng)天要求患者禁止劇烈運(yùn)動(dòng)、禁飲濃茶、咖啡和烈酒；根據(jù)深呼吸時(shí)心率變化（DB）和Valsalva試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行判斷。前者顯示深呼吸時(shí)心率最大值和最小值之間的差異≥15次/min代表正常，以差異值在11～14次/min為臨界點(diǎn)，以差異值≤10次/min代表異常；后者的測(cè)定結(jié)果以患者做Valsalva動(dòng)作期間最大的R-R間距與最小R-R間距比值≥1.21代表正常，以比值在1.11～1.20代表臨界點(diǎn)，以比值≤1.10代表異常。上述兩項(xiàng)測(cè)試若均為異常或者一項(xiàng)為異常、一項(xiàng)達(dá)到臨界點(diǎn)均可診斷為DCAN；若兩項(xiàng)測(cè)試均在臨界點(diǎn)或一項(xiàng)異常、一項(xiàng)正常即可診斷為早期DCAN；若兩項(xiàng)測(cè)試均為正常即未發(fā)生DCAN。

1.4 觀(guān)察指標(biāo)

根據(jù)所有患者FPG和HbA1c檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行線(xiàn)性回歸分析，得出預(yù)測(cè)的HbA1c回歸方程，結(jié)合“實(shí)際HbA1c-預(yù)測(cè)HbA1c”公式計(jì)算HGI水平，根據(jù)計(jì)算結(jié)果依次將參與研究的患者分為高水平組、低水平和中水平組，比較3組DCAN的發(fā)生率。分析HGI和DCAN發(fā)生率之間的相關(guān)性。以患者是否患有DCAN為因變量，采用多因素Logistic回歸方程分析T2DM患者發(fā)生DCAN的危險(xiǎn)因素。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；影響因素采用多因素Logistic回歸方程分析；相關(guān)性采用線(xiàn)性回歸和相關(guān)性采用線(xiàn)性回歸分析和Pearson相關(guān)性分析；多組間數(shù)據(jù)比較行方差分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FPG與HbA1c相關(guān) 性分析

對(duì)參與研究的365例患者進(jìn)行線(xiàn)性回歸分析顯示，F(xiàn)PG與HbA1c的回歸方程：預(yù)測(cè)HbA1c=0.6334×FPG+2.3759（R2=0.5679，P＜0.05），見(jiàn)圖1。

圖1 365例T2DM患者FPG與HbA1c線(xiàn)性回歸曲線(xiàn)圖

2.2 不同HGI水平組的DCAN發(fā)病率比較

365例T2DM患者經(jīng)公式計(jì)算，納入HGI低水平組（-1.93%～-0.25%）患者74例，納入HGI中水平組（-0.24%～0.50%）患者253例，納入HGI高水平組（0.51%～0.82%）患者38例。經(jīng)診斷365例T2DM患者中未患有DCAN患者257例，確診為DCAN患者108例，其中早期DCAN患者70例、中晚期DCAN患者38例。HGI低水平組發(fā)生DCAN 11例，發(fā)病率為14.86%；HGI中水平組發(fā)生DCAN 79例，發(fā)病率為31.23%；HGI高水平組發(fā)生DCAN 18例，發(fā)病率為47.37%。3組DCAN發(fā)病率對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.791，P=0.001）。經(jīng)Pearson相關(guān)性計(jì)算顯示，HGI和DCAN發(fā)生率之間呈正相關(guān)性（r=0.725，P=0.003）。

2.3 DCAN患者和非DCNA患者一般資料對(duì)比

DCAN患者與非DCAN患者體質(zhì)指數(shù)、糖尿病家族史、FPG、HbA1c、UACR、hs-CRP和HGI方面對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 DCAN患者和未患有DCNA患者一般資料對(duì)比

2.4 DCAN發(fā)病的多因素分析

將上述存在差異的因素帶入Logistic回歸方程分析顯示，糖尿病家族史、FPG、HbA1c、UACR、hs-CRP和HGI均是導(dǎo)致DCAN發(fā)病的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 DCAN發(fā)病的多因素分析

3 討論

經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，在不同的生物個(gè)體中，HbA1c水平存在與循環(huán)葡萄糖水平無(wú)關(guān)的變異，部分患者HbA1c水平與其血糖濃度相比甚至?xí)霈F(xiàn)不當(dāng)?shù)纳呋蚪档蚚8]。正因如此，越來(lái)越多的專(zhuān)家學(xué)者開(kāi)始采用HGI衡量HbA1c水平的變化，從而評(píng)估FPG相同的個(gè)體血紅蛋白糖化程度的差異。隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)該項(xiàng)指標(biāo)研究的增多，越來(lái)越多的研究證實(shí)，HGI與糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間有密切的聯(lián)系[9]。DCAN作為糖尿病患者最常見(jiàn)也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，臨床對(duì)于其與HGI之間相關(guān)性的研究較少，因此HGI是否可作為評(píng)估或預(yù)測(cè)DCAN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的臨床指標(biāo)仍需更多研究佐證。

陳崇鑫等[10]對(duì)993例T2DM患者開(kāi)展研究，結(jié)合HGI水平高低分成低HGI組、中HGI組和高HGI組3組，發(fā)現(xiàn)3組的DCAN發(fā)病率依次是15.10%、28.70%、44.70%，伴隨HGI水平上升，DCAN發(fā)生率相應(yīng)增加。在本研究，根據(jù)HGI水平的高低將365例患者分為低水平、中水平和高水平3組，其中HGI低水平組發(fā)病率14.86%，HGI中水平組發(fā)病率31.23%，HGI高水平組發(fā)病率47.37%，3組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HGI水平越高的患者發(fā)生DCAN的概率越高，這和陳崇鑫等[10]研究結(jié)果相一致。并且本研究經(jīng)Pearson相關(guān)性計(jì)算顯示，HGI和DCAN發(fā)生率之間呈正相關(guān)性（r=0.725，P=0.003）。推測(cè)其原因可能是高HGI代表患者實(shí)際血紅蛋白糖化程度明顯高于預(yù)期，促使機(jī)體蛋白質(zhì)糖基化的靈敏度升高，晚期糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation endproduct,AGE）在人體組織的累積也會(huì)隨之增多。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該項(xiàng)指標(biāo)是用于反映機(jī)體慢性高血糖狀態(tài)的中間產(chǎn)物[11]。它能夠直接通過(guò)與特定受體相結(jié)合來(lái)識(shí)別AGE修飾蛋白；于人體而言可以誘發(fā)纖維化反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)，從而破壞人體的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，影響神經(jīng)細(xì)胞的正常功能，增加DCAN的發(fā)生率，加快DCAN的病情進(jìn)展[12]。此外，有研究表明，HGI水平的高低與糖尿病患者皮膚組織上的AGE水平之間呈正相關(guān)性；并且機(jī)體長(zhǎng)期的慢性高血糖狀態(tài)會(huì)直接激活氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎性反應(yīng)，增加機(jī)體氧化應(yīng)激指標(biāo)水平，從而導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)激活，最終促使神經(jīng)細(xì)胞受損[13]。本研究采用Logistic回歸方程分析發(fā)現(xiàn)，HbA1c和HGI均是DCAN發(fā)生的危險(xiǎn)因素（OR＞1，P＜0.05），表明隨著HbA1c和HGI水平的上升，DCAN的發(fā)病率也會(huì)隨之增加。其中HGI屬于預(yù)測(cè)HbA1c和實(shí)際HbA1c之間的差值，它一方面可以評(píng)估FPG相同患者在血紅蛋白糖化程度方面的差異，反映血糖變異情況；另一方面，若HGI在同一患者中可以始終保持不變，還可以反映患者之間獨(dú)立于血糖等因素外HbA1c水平的差異[14]。也正因此特點(diǎn)，聯(lián)合采用兩項(xiàng)指標(biāo)共同評(píng)估糖尿病患者血糖控制情況以及預(yù)測(cè)其并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值更高，而且HGI還可以用來(lái)改進(jìn)HbA1c的解釋?zhuān)o予患者更加個(gè)性化的評(píng)估[15]。

綜上所述，DCAN的發(fā)生與T2DM患者自身HGI水平之間有密切聯(lián)系，HGI水平越高者發(fā)生DCAN的風(fēng)險(xiǎn)越大，通過(guò)對(duì)該項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)可以為T(mén)2DM患者發(fā)生DCAN提供個(gè)性化的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)測(cè)。但因本研究為回顧性分析，故仍存在一定的不足之處，以現(xiàn)有的研究結(jié)果無(wú)法準(zhǔn)確得出HGI與DCAN之間的因果關(guān)系，更無(wú)法確定HGI在預(yù)測(cè)DCAN發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)時(shí)的切點(diǎn)值；加之未使用完整的Ewing試驗(yàn)對(duì)DCAN患者進(jìn)行評(píng)估，無(wú)法準(zhǔn)確地反映患者DCAN患病情況。因此在今后的研究中，還需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本容量，采用前瞻性研究的方式驗(yàn)證二者之間的關(guān)系。