柴胡桂枝湯加減治療PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的臨床研究

時(shí)紅萍，劉洪敬，黃姝，陳友山，劉國(guó)慶

1.菏澤市立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，山東菏澤 274000；2.菏澤市立醫(yī)院骨外科，山東菏澤 274000

近年來(lái),隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，腫瘤免疫治療逐漸興起。隨著程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1,PD-1）和程序性死亡配體-1（programmed cell death-ligand 1,PD-L1）在臨床的不斷應(yīng)用，其療效得到廣泛的認(rèn)可[1]。但是，隨之發(fā)生的不良反應(yīng)也得到了大家的關(guān)注[2]。臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，PD-1/PD-L1會(huì)產(chǎn)生腫瘤免疫治療所特有的免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（immune ralated adverse events,irAEs）。這些不良反應(yīng)主要包括胃腸道不良反應(yīng)、肝不良反應(yīng)、皮膚不良反應(yīng)以及內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)等[3]。因?yàn)榇蠖鄶?shù)的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoints inhibitors,ICPIs均具有一定的消化道毒性，因此，在接受腫瘤免疫治療的患者中，幾乎一半以上都會(huì)發(fā)生腹瀉、惡心等癥狀[4]。為此，消除irAEs對(duì)于采取腫瘤免疫治療的癌癥患者尤為重要。

中藥作為我國(guó)的瑰寶，在多種疑難疾病的治療中起著至關(guān)重要的作用。尤其是在腫瘤的治療中，化療和放療聯(lián)合中藥的治療手段也取得了一定的成效[5]。為此，本研究根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)方便選取2019年1月—2021年6月在菏澤市立醫(yī)院腫瘤科就診的92例癌癥患者，探究柴胡桂枝湯加減預(yù)防PD-1/PD-L1免疫抑制劑治療腫瘤后腹瀉的療效?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)方便選取該院腫瘤科就診的92例癌癥患者為研究對(duì)象。根據(jù)是否使用柴胡桂枝湯加減治療，將92例癌癥患者分為兩組，研究組46例，所有患者均使用柴胡桂枝湯加減治療。對(duì)照組46例，未使用柴胡桂枝湯加減治療。其中，研究組男25例，女21例；年齡45～80歲，平均（63.35±7.63）歲；使用PD-1治療患者40例，使用PD-L1治療患者6例；腫瘤類型包括：膽囊癌（3例）、肺癌（14例）、肝癌（9例）、結(jié)直腸癌（2例）、膀胱癌（2例）、腎癌（3例）、食管癌（9例）、頭頸部腫瘤（3例）以及胃癌（1例）。對(duì)照組男28例，女18例；年齡45～80歲，平均（63.04±8.56）歲；使用PD-1治療患者40例，使用PD-L1治療患者6例；腫瘤類型包括：膽囊癌（2例）、肺癌（16例）、肝癌（10例）、結(jié)直腸癌（1例）、膀胱癌（2例）、腎癌（3例）、食管癌（9例）、頭頸部腫瘤（2例）以及胃癌（1例）。研究組和對(duì)照組在性別、年齡、免疫抑制劑使用類型以及腫瘤類型等一般資料的對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。具體內(nèi)容見表1。本研究已經(jīng)過(guò)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬已簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料的對(duì)比[n（%）]Table 1 Comparison of the general data of the two groups of patients[n（%）]

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)過(guò)病理學(xué)確診符合相應(yīng)腫瘤類型的確診標(biāo)準(zhǔn)；年滿18周歲；無(wú)長(zhǎng)期慢性腹瀉病史（大便次數(shù)＞3次/d）；接受腫瘤免疫治療之前未使用過(guò)導(dǎo)瀉劑或止瀉劑；無(wú)先天性免疫缺陷者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并消化道出血或急性腸梗阻的患者；有嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂或酸堿失衡情況的患者；接受抗生素治療或者接受腫瘤免疫治療前使用抗生素時(shí)間超過(guò)1周的患者；因自身緣故無(wú)法堅(jiān)持服用本研究的藥物，依從性較差的患者；臨床資料不全者。

1.3 方法

兩組患者均接受腫瘤免疫治療。免疫制劑類型包括PD-1和PD-1L。

1.3.1 對(duì)照組對(duì)照組采用腫瘤免疫治療+對(duì)癥支持治療的方式。免疫治療：選用帕博利珠單抗(規(guī)格：100 mg/4 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180019)/信迪利單抗（規(guī)格：10 mL∶100 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016）/卡瑞利珠單抗（規(guī)格：200 mg×1瓶，國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027）靜滴，每3周1次，同時(shí)根據(jù)病情聯(lián)合其他化療等方案。對(duì)癥支持治療：于化療第1天予以甲氧氯普胺注射劑20 mg注射，1次/d；鹽酸昂丹司瓊注射液（規(guī)格∶4 mL∶8 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H10970064）8 mg靜脈注射，1次/d，連用3 d，根據(jù)患者惡心嘔吐反應(yīng)情況，必要時(shí)可延長(zhǎng)使用時(shí)間；地塞米松注射液（規(guī)格：1 mL∶5 mg×10支，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020036）5 mg配入5%葡萄糖注射液（規(guī)格：250 mL∶125 g，國(guó)藥準(zhǔn)字H13022474）100 mL中，靜滴1次/d?；熎陂g出現(xiàn)口腔潰瘍者予以康復(fù)新液（規(guī)格：100 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字Z43020995）20 mL含漱，3次/d；出現(xiàn)腹瀉者，予鹽酸洛 哌 丁 胺 膠 囊（規(guī) 格：2 mg×6粒，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字H10910085）2 mg口服，1次/d，大便恢復(fù)正常后停服；便秘者予以開塞露（規(guī)格：10 mL，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021082）20 mL通便。

1.3.2 研究組在對(duì)照組抗腫瘤免疫治療的基礎(chǔ)上，研究組采用腫瘤免疫治療+對(duì)癥支持治療+柴胡桂枝湯加減的方式。柴胡桂枝湯加減組方：柴胡30g，生姜30 g，桂枝24 g，白芍20 g，黃芩10 g，炙甘草10 g，清半夏15 g，黨參15 g，大棗5枚。對(duì)于有便秘的患者加黃大酒6 g；對(duì)于有腹脹的患者加厚樸10 g和枳實(shí)10 g；對(duì)于消化不良的患者加焦三仙焦麥芽、焦山楂和焦神曲各10 g。藥物均由醫(yī)院藥房提供，取湯汁200 mL，于化療第1天起，每日服用中藥湯劑一劑，分2次溫服，連續(xù)服用21 d。

1.3.3 合并用藥各組病例除基礎(chǔ)治療和必要的支持治療外，不得使用其他中藥。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄并統(tǒng)計(jì)兩組患者發(fā)生腹瀉、惡心等情況。對(duì)患者的腹瀉情況進(jìn)行評(píng)估，具體評(píng)估指標(biāo)如下：大便次數(shù)每日增加2～3次為1級(jí)；大便次數(shù)每日增加4～6次，且夜間有大便伴有中度腹部絞痛的情況為2級(jí)；大便次數(shù)每日增加7～9次，且夜間有大便伴有重度腹部絞痛的情況為3級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

本研究所有數(shù)據(jù)均使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間差異比較以t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)及百分比表示，組間差異比較以χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料兩組間的秩和檢驗(yàn)使用Kruskal-Wallis方法進(jìn)行。單因素分析相關(guān)因素；連續(xù)型變量采用廣義線性回歸模型；二分類變量，采用Logistic邏輯回歸模型；多元回歸分析獨(dú)立影響因素，即通過(guò)多變量構(gòu)建兩個(gè)不同的模型回歸模型,包括非調(diào)整模型（未調(diào)整協(xié)變量）以及調(diào)整模型（調(diào)整了年齡、性別、腫瘤類型、抑制劑類型），同時(shí)記錄單因素分析與多元回歸分析的95%置信區(qū)間的效應(yīng)大小。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究組和對(duì)照組間腹瀉情況的對(duì)比

兩組在進(jìn)行腫瘤免疫治療后均發(fā)生了腹瀉，且研究組和對(duì)照組在腹瀉評(píng)級(jí)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。但是，研究組的腹瀉持續(xù)時(shí)間（6.39±2.82）d顯著少于對(duì)照組（8.65±2.63）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.975，P＜0.001）。見表2。

表2 研究組和對(duì)照組間腹瀉情況的對(duì)比[n(%)]Table 2 Comparison of diarrhea between study and control groups[n(%)]

2.2 研究組和對(duì)照組間結(jié)腸炎發(fā)生情況的對(duì)比

兩組在進(jìn)行腫瘤免疫治療后部分腹瀉患者發(fā)生了結(jié)腸炎的情況，但研究組和對(duì)照組在結(jié)腸炎發(fā)生數(shù)量上的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組的結(jié)腸炎發(fā)生持續(xù)時(shí)間（4.94±2.32）d顯著低于對(duì)照組（7.46±2.37）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.153，P＜0.001）。見表3。

表3 研究組和對(duì)照組間結(jié)腸炎發(fā)生情況的對(duì)比[n(%)]Table 3 Comparison of the incidence of colitis between the study group and the control group[n(%)]

2.3 研究組和對(duì)照組在發(fā)生惡心癥狀的對(duì)比

兩組在進(jìn)行腫瘤免疫治療后部分患者出現(xiàn)了惡心的癥狀，但研究組和對(duì)照組在惡心癥狀發(fā)生數(shù)量上對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組的惡心情況持續(xù)時(shí)間（4.90±2.88）d顯著低于對(duì)照組（6.05±2.35）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.098，P=0.039）。見表4。

表4 研究組和對(duì)照組在發(fā)生惡心癥狀的對(duì)比[n(%)]Table 4 Comparison of nausea symptoms between the study group and the control group[n(%)]

2.4 PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的單因素分析

續(xù)表5Continuation table 5

為了分析對(duì)照組與研究組間發(fā)生腹瀉的單因素分析，將結(jié)果變量設(shè)為：是否發(fā)生結(jié)直腸炎；是否發(fā)生惡心、腹瀉持續(xù)時(shí)間、結(jié)腸炎持續(xù)時(shí)間、惡心持續(xù)時(shí)間。暴露變量設(shè)為:年齡、分組、性別、抑制劑類型。是否使用柴胡桂枝湯加減治療是影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉影響因素。同時(shí)，研究組在使用柴胡桂枝湯加減治療后，其腹瀉持續(xù)時(shí)間減少2.26 d（95%CI：3.38～1.15，P＜0.001），結(jié)直腸炎的持續(xù)時(shí)間減少了2.24 d（95%CI：3.64～0.84，P＞0.001）。從效應(yīng)值方面分析，＞60歲的人群，其發(fā)生結(jié)直腸炎的危險(xiǎn)比例與＜60歲的人群相比上升了72%；在是否發(fā)生結(jié)直腸炎方面，使用柴胡桂枝湯加減治療會(huì)降低結(jié)直腸炎28%的發(fā)生率。見表5。

表5 單因素分析結(jié)果Table 5 Univariate analysis results

2.5 柴胡桂枝湯加減治療PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的多元回歸分析

為了進(jìn)一步驗(yàn)證柴胡桂枝湯加減治療是否是影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的獨(dú)立影響因素，對(duì)柴胡桂枝湯加減治療PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉進(jìn)行了多元回歸分析。根據(jù)上面單因素分析的結(jié)果，將結(jié)果變量設(shè)為:腹瀉持續(xù)時(shí)間、結(jié)腸炎持續(xù)時(shí)間、惡心持續(xù)時(shí)間。暴露變量為是否使用柴胡桂枝湯加減治療。調(diào)整模型分別對(duì)年齡；性別(女、男)；腫瘤類型(胃癌、頭頸部腫瘤、食管癌、腎癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、膽囊癌)；抑制劑類型(PD-1,PD-L1)進(jìn)行了調(diào)整。見表6。在未調(diào)整時(shí)，是否使用柴胡桂枝湯加減治療對(duì)腹瀉持續(xù)時(shí)間、結(jié)直腸炎持續(xù)時(shí)間以及惡心持續(xù)時(shí)間的結(jié)果與單因素分析結(jié)果相同。在調(diào)整了基線資料后，結(jié)果發(fā)了部分變化，但是對(duì)治療腹瀉的作用并未發(fā)生變化。因此，是否使用柴胡桂枝湯加減治療是影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的獨(dú)立影響因素，可以顯著降低腹瀉和結(jié)直腸炎的持續(xù)時(shí)間。

表6 多因素回歸分析結(jié)果Table 6 Results of multivariate regression analysis

3 討論

目前，PD-1/PD-L1免疫抑制劑因?yàn)槠鋵?duì)腫瘤的治療效果顯著，且作用持久，與普通化療相比具有較高的安全性，已經(jīng)廣泛地應(yīng)用于腫瘤的臨床中。盡管PD-1/PD-L1免疫抑制劑的療效顯著，但是因?yàn)槠渥饔脵C(jī)制的原因，必然會(huì)導(dǎo)致人體內(nèi)免疫環(huán)境的平衡被破壞，進(jìn)而發(fā)生iRAEs[6]。主要原因是由于PD-1/PD-L1免疫抑制劑在阻斷體內(nèi)PD-1/PD-L1通路的同時(shí)會(huì)非特異性的激活人體自身的免疫系統(tǒng)并作用于全身器官。而這些不良反應(yīng)中胃腸道的不良反應(yīng)通常發(fā)生在治療后的5～10周，癥狀包括腹瀉、食欲減退、惡心和腸炎等。研究表明，患者接受PD-1/PD-L1免疫抑制劑治療的時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)生消化道不良反應(yīng)的概率就越大[7]。一般輕度腹瀉的患者不用停藥。但是，如果患者出現(xiàn)結(jié)腸炎等癥狀則無(wú)法再繼續(xù)腫瘤免疫治療[8]。

柴胡桂枝湯源于張仲景的《傷寒雜病論》，其兼具了桂枝和小柴胡的功效，即保留了桂枝湯和解表里的功效，還可以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)氣血陰陽(yáng)之功[9-10]。此外，又能夠疏肝解郁利樞。因此，其不僅僅能夠應(yīng)用于單一疾病，還可以廣泛地應(yīng)用于其他疾病。神農(nóng)本草經(jīng)中記載，柴胡，味苦，平。可去腸胃中的結(jié)氣，主心腹。而半夏性溫，味辛，可降逆止嘔，消痞散結(jié)，開胃健脾，止嘔吐，下肺氣，去胸中痰滿。此外，黃芪，氣寒，味苦，可清泄膽經(jīng)郁熱，入足少陰膽、足厥陰肝經(jīng)。據(jù)現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃芪和柴胡共用具有疏肝利膽和護(hù)肝的作用。甘草加芍藥可以甘酸化陰，平肝緩急，同時(shí)還有較好的抗炎、止痛以及解痙等作用[11-12]。柴胡桂枝湯將各味中藥集于一身，一方面可以使經(jīng)絡(luò)和氣血通暢，另一方面還可以調(diào)和脾胃，使其陰陽(yáng)平衡，土木協(xié)調(diào)，肝氣舒暢[13-15]。

目前，將柴胡桂枝湯加減應(yīng)用于預(yù)防PD-1免疫抑制劑治療腫瘤后腹瀉的研究還未見報(bào)道。但是，既往報(bào)道表明，柴胡桂枝湯對(duì)慢性胃炎、消化性潰瘍、功能性消化不良及慢性膽囊炎等消化系統(tǒng)疾病具有極佳的療效。例如馬致潔等[16]對(duì)柴胡桂枝湯對(duì)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌侵襲的人肺癌A549細(xì)胞的保護(hù)作用。鄧一聰?shù)萚17]對(duì)功能性消化不良應(yīng)用柴胡桂枝湯加減治療的臨床療效觀察，與對(duì)照組相比，研究組總療效達(dá)到92.00%，顯著高于對(duì)照組。汪秀芳[18]在柴胡桂枝湯治療小兒腸胃炎的55例病例的回顧中發(fā)現(xiàn)，治療組患兒的腹瀉持續(xù)時(shí)間為（4.251±1.76）d，對(duì)照組的腹瀉持續(xù)時(shí)間為（6.93±3.16）d，柴胡桂枝湯在治療腸胃炎方面有著顯著的臨床效果。本研究選取柴胡桂枝湯加減的治療手段觀察了其在預(yù)防PD-1免疫抑制劑治療腫瘤后腹瀉的療效。結(jié)果表明，研究組腹瀉持續(xù)時(shí)間（6.39±2.82）d顯 著 低 于 對(duì) 照 組（8.65±2.63)d（P＜0.001）；研究組結(jié)腸炎持續(xù)時(shí)間（4.94±2.32）d顯著低于對(duì)照組（7.46±2.37）d（P＜0.001）；研究組惡心持續(xù)時(shí)間（4.90±2.88）d顯著低于對(duì)照組（6.05±2.35）d（P＜0.05）。同時(shí)，單因素與多因素回歸分析表明，是否使用柴胡桂枝湯加減治療是影響PD-1/PD-L1抑制劑治療腫瘤后腹瀉的獨(dú)立影響因素，可以顯著降低腹瀉和結(jié)直腸炎的持續(xù)時(shí)間。此外，本研究根據(jù)每位患者發(fā)生腹瀉時(shí)的具體情況，采取了加減的治療方案，針對(duì)性較強(qiáng)，同時(shí)也顯著提升了治療效果。

綜上所述，柴胡桂枝湯加減能夠預(yù)防并緩解PD-1免疫抑制劑治療腫瘤后的腹瀉情況，且使用安全，值得進(jìn)一步推廣。