基于數(shù)據(jù)挖掘的古代文獻(xiàn)中治療痢疾處方用藥規(guī)律研究

★ 邱寬 熊雯雯 許嵩 楊鷹鵬 徐如龍 余舒鵬（.江西中醫(yī)藥大學(xué) 南昌 000；.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 南昌 0006；.南昌市第九醫(yī)院 南昌 000；.南昌醫(yī)學(xué)院 南昌 000 ）

痢疾是以痢下赤白膿血、腹痛、里急后重為臨床特征的一種病證，西醫(yī)學(xué)潰瘍性結(jié)腸炎、細(xì)菌性痢疾等類似痢疾的癥狀者，均屬中醫(yī)痢疾范疇。臨床上西醫(yī)常使用氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素及抗生素等藥物治療痢疾，但是長(zhǎng)期使用西藥治療副作用較大，而中醫(yī)治療痢疾具有療效快、療程短、副作用小等優(yōu)點(diǎn)[1-2］。數(shù)據(jù)挖掘是從海量的、不完全的、模糊的、有噪聲的、隨機(jī)的數(shù)據(jù)中，提取隱含在其中的、人們事先不知道的，但又是潛在有用的信息和知識(shí)的過程，能夠進(jìn)一步提取和挖掘古代文獻(xiàn)及名老中醫(yī)醫(yī)案中隱藏的精粹，反映和獲取其隱涵的本質(zhì)的知識(shí)，推動(dòng)中醫(yī)學(xué)術(shù)的傳承與創(chuàng)新[3］。本研究通過頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘方法探討古代文獻(xiàn)中治療痢疾處方的用藥規(guī)律，以便臨床用藥參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及篩選

首先以《中華醫(yī)典》[4］為檢索庫(kù)，以痢疾或者與痢疾相關(guān)的中醫(yī)學(xué)名詞，如“痢疾”“ 腸澼”“赤沃”“大瘕泄”“下利”“痢”“下痢”“滯下”等為檢索詞，對(duì)每一個(gè)檢索詞逐一進(jìn)行檢索，對(duì)檢索出來的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀，結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)中痢疾的主要臨床表現(xiàn)，納入標(biāo)準(zhǔn)以及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，篩選出與痢疾相關(guān)的合格文獻(xiàn)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）有明確療效記載，如癥狀、體征或相關(guān)檢查改善等證明方藥治療有效的醫(yī)案；（2）有完整的動(dòng)態(tài)診療過程記錄，其中多次復(fù)診患者，由診后方藥療效決定是否錄入。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）方藥缺失或未有方藥記載的醫(yī)案可剔除；（2）在錄入處方藥物時(shí)除去《中藥學(xué)》[5］中未有功效、性味、歸經(jīng)記載的藥物，如陳米、白荷花露、稻葉、童便等。

本研究從《中華醫(yī)典》中收集并篩選出秦漢至清朝治療痢疾的處方1 025首，統(tǒng)計(jì)出中藥共249種。

1.2 藥名、性味、歸經(jīng)、功效的規(guī)范化

根據(jù)《中藥學(xué)》和《中華本草》[6］將249種中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理。中藥名稱規(guī)范化處理：（1）統(tǒng)一同一種藥不同炮制法：如“法半夏”“姜半夏”改為“半夏”，“炙甘草”“生甘草”改為“甘草”，“建曲”“六神曲”改為神曲，炮姜炭改為炮姜，而“生地黃”與“熟地黃”因同一中藥炮制后性味、功效差異較大者，需按不同藥物記錄。（2）規(guī)范同一中藥不同產(chǎn)地藥名：如川連改為黃連，川軍改為大黃，于術(shù)改為白術(shù)，廣木香改為木香，廣皮改為陳皮，蜀椒改為花椒，云苓改為茯苓等。（3）規(guī)范中藥俗名：如“棗皮”“山萸肉”“萸肉”改為山茱萸，“銀花”改為金銀花，“楂肉”改為山楂，“橘皮”改為陳皮等。藥物性味、歸經(jīng)、功效分類參考《中藥學(xué)》進(jìn)行分類，如當(dāng)歸，甘、辛、溫，歸肝、心、脾經(jīng)，屬補(bǔ)虛藥；木香，辛、苦、溫，歸脾、胃、大、腸、三焦、膽經(jīng)，屬理氣藥；半夏，辛、溫，歸脾、胃、肺經(jīng)，屬化痰藥等。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘方法

對(duì)1 025首處方中的中藥藥名、性味、歸經(jīng)及功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并分類，采用Microsoft Excel 2019年版建立數(shù)據(jù)庫(kù)，以中藥數(shù)據(jù)庫(kù)為基礎(chǔ)，構(gòu)建中藥數(shù)據(jù)透視表（藥名為橫軸，處方編號(hào)為縱軸），對(duì)中藥數(shù)據(jù)透視表進(jìn)行二分類變量轉(zhuǎn)換并建立中藥矩陣數(shù)據(jù)表，如處方中存在的藥物為“1”，不存在為“0”，將中藥矩陣數(shù)據(jù)表導(dǎo)入IBM Statistics 26.0軟件對(duì)處方數(shù)據(jù)進(jìn)行描述統(tǒng)計(jì)、聚類分析，通過IBM SPSS Modeler 18.0軟件進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。

2 結(jié)果

2.1 中藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì)

對(duì)1 025首處方中249種中藥進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析，其中中藥使用頻數(shù)＞70（頻率≥7.22%）共25種，總頻數(shù)7 622次。前五名分別為黃連472次（46.05%）、甘草465次（45.37%）、當(dāng)歸350次（34.15%）、木香338次（32.98%）、白芍336次（32.78%）。見表1。

表1 1 025首治療痢疾處方中單味中藥頻數(shù)分布表（頻數(shù)＞70次）

2.1.1 中藥藥性統(tǒng)計(jì) 對(duì)249種中藥藥性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，一種中藥一種藥性，共統(tǒng)計(jì)中藥藥性8種,總頻數(shù)249次。前三名為溫80次（32.13%）、寒61次（24.50%）、微寒40次（16.06%）。見表2。

表2 1 025首治療痢疾處方中249種中藥藥性表

2.1.2 中藥藥味統(tǒng)計(jì) 對(duì)249種中藥藥味進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，一種中藥多種藥味，共統(tǒng)計(jì)中藥藥味11種，總頻數(shù)429次。前三名為辛100次（23.31%）、甘99次（23.08%）、苦（22.84%）。見表3。

表3 1 025首治療痢疾處方中249種中藥藥味表

2.1.3 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)249種中藥歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，一種中藥多種歸經(jīng)，共統(tǒng)計(jì)歸經(jīng)11種，總頻數(shù)620次。以脾經(jīng)105次（16.94%）、胃經(jīng)100次（16.7%）多見。見表4。

表4 1 025首治療痢疾處方中249種中藥歸經(jīng)表

2.1.4 中藥功效分類統(tǒng)計(jì)

對(duì)249種中藥功效進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，共統(tǒng)計(jì)中藥功效20種，總頻數(shù)249次。前五名為補(bǔ)虛藥35種（14.06%），清熱藥33種（13.25%），化痰藥21種（8.43%），活血化瘀藥19種（7.63%），理氣藥19種（7.63%）。見表5。

表5 1 025首治療痢疾處方中249種中藥功效表

2.2 高頻中藥關(guān)聯(lián)分析及網(wǎng)絡(luò)展示

將25種高頻中藥數(shù)據(jù)矩陣圖導(dǎo)入IBM SPSS Modeler 18.0進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，構(gòu)建高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)，設(shè)置弱鏈接上限為25、強(qiáng)鏈接下限為45，得出關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)圖，強(qiáng)鏈接為粗而明亮的線條、弱鏈接為細(xì)而暗淡的線條。見圖1。采用Apriori算法分析高頻中藥核心配伍，設(shè)置最小置信度為65%、最小支持度為15%，最大前項(xiàng)數(shù)為2，產(chǎn)生14組藥對(duì)關(guān)聯(lián)，支持度百分比范圍在15.43%～25.48%，置信度百分比范圍在65.23%～85.23%。見表6。

圖1 關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表6 高頻中藥關(guān)聯(lián)分析表

2.3 高頻中藥聚類分析

將25種高頻中藥通過IBM SPSS Statistics 26.0進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，設(shè)置最小聚類數(shù)為5、最大聚類數(shù)為10，方法為組間聯(lián)接，繪制譜系圖，見圖2。通過分析該譜系圖，得出6類多味藥物聚合組（C1-C6）。藥物聚合組C1為大黃、檳榔、肉桂、黃芩、當(dāng)歸、白芍、木香、甘草；C2為黃連、黃柏；C3為炮姜、阿膠；C4為山楂、神曲、枳殼、滑石；C5為陳皮、厚樸、干姜、附子、吳茱萸；C6為人參、白術(shù)、茯苓、升麻。

圖2 組間聯(lián)接譜系圖

3 討論

現(xiàn)代大多臨床醫(yī)家認(rèn)為痢疾病因有：（1）外感六淫主要為風(fēng)、熱、暑、濕熱、寒濕等，其中以濕熱尤為重要；（2）外感時(shí)毒；（3）情志氣郁；（4）飲食不潔。痢疾主要病機(jī)在于邪蘊(yùn)腸臟，氣血壅滯，傳導(dǎo)失司，脂膜血絡(luò)受傷[7］。痢疾初起多以實(shí)證為主，久痢則多見虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜。治則治法：熱者清之，寒者溫之，久痢致虛者則補(bǔ)之，寒熱錯(cuò)雜者清溫并用，脂膜血絡(luò)受傷者應(yīng)調(diào)和氣血[8］。

3.1 常用高頻中藥分析

使用Microsoft Excel 2019年版對(duì)1 025首治療痢疾處方進(jìn)行頻數(shù)分析得出高頻中藥＞70次（頻率≥7.22%）共25種，藥物總頻次7 622次，其中黃連、甘草、當(dāng)歸、木香、白芍位列前五，《神農(nóng)本草經(jīng)》中記載：“黃連，味苦寒。主腸澼，腹痛，下利等?！爆F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明黃連中的黃連素可促進(jìn)結(jié)腸黏膜修復(fù)、改善消化道癥狀，黃連素通過降低結(jié)腸組織中TLR2 mRNA、TLR2蛋白的表達(dá),從而降低炎癥因子水平發(fā)揮抗UC作用，且黃連可通過結(jié)合菌體基因組DNA而影響蛋白質(zhì)的合成破壞痢疾桿菌細(xì)胞膜及細(xì)胞壁的完整性[9-10］?！侗静菥V目》中云：“甘草，甘平無毒。主赤白痢等?！庇醒芯勘砻鞲什葜械母什莶闋柾狝通過抑制NF-KB信號(hào)通路發(fā)揮抗UC作用[11］?！侗静菥V目》中云：“當(dāng)歸，苦、溫、無毒，主血虛發(fā)熱、失血過多、久痢不止等?！庇醒芯勘砻鳟?dāng)歸具有促進(jìn)造血、抗血小板聚集、鎮(zhèn)痛、抗炎的作用。當(dāng)歸多糖能促進(jìn)造血調(diào)控因子的合成和分泌，當(dāng)歸水劑和當(dāng)歸阿魏酸鈉對(duì)凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集有明顯抑制作用，另外當(dāng)歸能抑制腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、 IL-1β等炎性介質(zhì)及致痛性物質(zhì)的釋放發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用[12-14］?！侗静菥V目》中云：“木香，辛、溫、無毒。主胃氣悶脹，不思飲食，痢疾，腸風(fēng)下血等?！蹦鞠阒械挠行С煞帜芤种聘Ｊ现举R菌R質(zhì)粒接合傳遞達(dá)到抗菌效果，木香甲醇提取物通過其鈣離子通道阻滯作用介導(dǎo)發(fā)揮解痙止痛作用[15-16］。《本草綱目》中云：“白芍，苦、平、無毒，主腹痛血虛、上下痢腹痛后重等”。白芍中的白芍總苷通過下調(diào)腸道微生物群的代謝物吲哚-3-乳酸以改善小鼠潰瘍性結(jié)腸炎，芍藥苷可顯著提高慢性炎癥疼痛模型小鼠的痛閾值及降低促炎因子TNF-α、IL-1β和IL-6的釋放[17-18］。

3.2 中藥功效、性味歸經(jīng)分析

249種中藥功效分類統(tǒng)計(jì)分析中前五名為補(bǔ)虛藥、清熱藥、化痰藥、活血化瘀藥、理氣藥。補(bǔ)虛藥以甘草、當(dāng)歸、白芍、人參、白術(shù)多見；清熱藥以黃芩、黃連、黃柏多見；化痰藥以半夏多見；活血化瘀藥以川芎、延胡索多見；理氣藥以木香、陳皮、枳殼多見。其中久痢虛者常用補(bǔ)虛藥，熱痢者常用清熱藥，痢下紫黑者常用活血化瘀藥，痢下白多者常用化痰藥及理氣藥。藥味前三名為辛、甘、苦，辛能散，甘能補(bǔ)，苦能燥、能瀉，而痢疾病因常見外感邪毒及飲食積滯，故用辛者可發(fā)散外邪，用甘者可補(bǔ)久痢體虛，用苦者可燥濕、瀉下。藥性前三名為溫、寒、微寒，痢疾寒熱錯(cuò)雜者可寒溫并用。藥物歸經(jīng)常見脾經(jīng)、胃經(jīng)，脾胃為后天之本，痢疾多因飲食不潔導(dǎo)致，可傷及脾胃腸絡(luò)，故治療時(shí)重視脾胃同調(diào)。

3.3 高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

關(guān)聯(lián)分析結(jié)果得出：2味藥支持度最高的核心藥對(duì)為：人參、甘草，黃連、黃芩；3味核心藥組12組為木香→黃連、甘草，當(dāng)歸→白芍、甘草，白芍→木香、當(dāng)歸等。人參大補(bǔ)元?dú)?、生津養(yǎng)血補(bǔ)脾，甘草補(bǔ)脾益氣、緩急止痛，二者配伍補(bǔ)脾益氣效果更甚。有研究表明人參皂苷、人參多糖及甘草多糖有增強(qiáng)免疫力的作用[19-20］。黃芩清熱燥濕、瀉火解毒、止血，黃連清熱燥濕、瀉火解毒，二者配伍清熱燥濕、瀉火解毒功效尤盛以除濕熱病因。有研究表明黃芩-黃連藥對(duì)治療潰瘍性結(jié)腸炎主要通過癌癥通路、TNF通路、IL-17通路及Toll樣受體信號(hào)通路等發(fā)揮作用[21］。木香、黃連、甘草相配伍旨在行氣清熱，李駿豪[22］表明黃連與木香配伍可明顯降低潰瘍性結(jié)腸炎模型大鼠結(jié)腸血清TNF-α含量、組織MDA，升高SOD、Gin含量，促進(jìn)腸道黏膜屏障修復(fù)。當(dāng)歸、白芍、甘草相配伍旨在補(bǔ)血活血止痛，徐甜等[23］表明當(dāng)歸-白芍配伍能夠影響NF-κB信號(hào)通路上VCAM1、TNF、PTGS2和BCL2這4個(gè)重要蛋白的表達(dá)，并發(fā)揮抗?jié)冃越Y(jié)腸炎作用。白芍、木香、當(dāng)歸相配伍則體現(xiàn)劉完素“行血?jiǎng)t便膿自愈，調(diào)重則后重自除”的治療思路。由上可得，古人治療痢疾藥物配伍以補(bǔ)脾益氣、清熱燥濕、行氣和血為主。

3.4 高頻中藥系統(tǒng)聚類分析

聚類分析得出6類藥物聚合組，C1為大黃、檳榔、肉桂、黃芩、當(dāng)歸、白芍、木香、甘草；C2為黃連、黃柏；C3為炮姜、阿膠；C4為山楂、神曲、枳殼、滑石；C5為陳皮、厚樸、干姜、附子、吳茱萸；C6為人參、白術(shù)、茯苓、升麻?？梢娋垲惙治龅贸龅乃幬锞酆辖M適用于多種證型，C1為芍藥湯的重要組成，芍藥湯清熱燥濕、調(diào)氣和血，主治濕熱痢疾，鐘宇等[24］表明芍藥湯對(duì)UC有保護(hù)和修復(fù)作用，其作用機(jī)制與阻斷TLR4/NF-κB通路，抑制MPO、P-選擇素、MIF和TXB2的表達(dá)有關(guān)。C2黃連、黃柏清熱燥濕，適用于熱痢中、下焦熱盛所致肛門灼熱、小便熱赤。C3炮姜溫中止痛止血、阿膠滋陰補(bǔ)血止血，適用于寒性血虛腹痛、下痢純血者。C4山楂、神曲健脾消食，枳殼行氣導(dǎo)滯，滑石利尿通淋、清熱解暑，該方適用于食積氣滯夾濕腹脹、食欲不振、小便不利、下痢完谷不化者；C5干姜、附子、吳茱萸溫中驅(qū)寒、陳皮、厚樸行氣化痰，可用于陽(yáng)虛寒盛氣滯所致畏寒、腹脹、下痢白多赤少；C6為補(bǔ)中益氣湯化裁方，人參、白術(shù)、茯苓以健脾益氣補(bǔ)虛，升麻升陽(yáng)舉陷，可用于久痢脾虛氣陷所致乏力、肛門墜脹者。痢疾病因常有濕、熱、寒、食積氣滯、氣血虛等，實(shí)則瀉之、虛則補(bǔ)之，上述藥物聚合組正體現(xiàn)了補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)和氣血的原則。

4 小結(jié)

本研究通過頻數(shù)分析、聚類分析、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析等數(shù)據(jù)挖掘方法探討古代文獻(xiàn)中治療痢疾處方的用藥規(guī)律，深入挖掘強(qiáng)鏈接關(guān)聯(lián)藥對(duì)及潛在處方組合規(guī)律，結(jié)果顯示：1 025首處方中藥藥味多辛、甘、苦，藥性多溫、寒、微寒，主歸脾、胃經(jīng)，功效以補(bǔ)虛、清熱、化痰、活血化瘀、理氣為主，高頻中藥配伍原則補(bǔ)脾益氣、清熱燥濕、行氣和血為主，中藥聚合組體現(xiàn)補(bǔ)虛瀉實(shí)、調(diào)和氣血治療原則。