局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累的臨床病理因素及預(yù)后分析

陳 朝，柯友忠，劉 淵，賈后軍

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科，重慶 400000）

直腸癌（rectal cancer）是全世界最常見的消化道惡性腫瘤之一，近年來直腸癌的發(fā)病率和死亡率均呈明顯的上升趨勢，分別位居惡性腫瘤的第3 位和第5 位，且發(fā)病年齡呈年輕化態(tài)勢[1]。由于早期癥狀不典型，大部分直腸癌患者確診時(shí)即為局部進(jìn)展期。目前術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合全直腸系膜切除術(shù)（totle mesorectal exision，TME）及術(shù)后輔助化療已成為可切除局部進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式[2]。通過新輔助放化療可以有效提升患者的腫瘤病理緩解率、手術(shù)保肛率及控制率，改善患者的生存質(zhì)量。然而部分患者由于多種因素的影響，仍出現(xiàn)術(shù)后淋巴結(jié)陽性，已有多項(xiàng)研究表明，術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素之一[3-5]。本研究通過分析可能影響新輔助放化療術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)轉(zhuǎn)移的臨床病理因素，旨在為指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療方案提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016 年1 月-2019 年1 月就診于重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胃腸外科的局部進(jìn)展期直腸癌患者的臨床病理資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷明確為直腸腺癌且為原發(fā)性；②術(shù)前MRI 或直腸超聲考慮有周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；③無肝肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；④新輔助放化療后行根治性手術(shù)且腫瘤組織送病理性檢查；⑤術(shù)前術(shù)后資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往其他腫瘤或放化療病史；②腸道多源性腫瘤；③放化療期間因遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移更改化療方案患者；④一般情況差，不能耐受新輔助放化療患者；⑤術(shù)前術(shù)后資料缺失。最終共有103 例患者納入研究，根據(jù)術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況將其分為ypN0 和ypN+兩組。

1.2 方法

1.2.1 新輔助放化療前評估 所有納入研究患者行新輔助放化療前均完善腸鏡檢查并取得病理活檢結(jié)果，以明確診斷；完善胸部、全腹及盆腔的計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT），以排除肝、肺等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及評估其他臟器功能；完善盆腔高分辨率磁共振成像（MRI），以明確腫瘤浸潤深度、腫瘤長徑、腫瘤距肛緣距離（DIS）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、環(huán)周切緣（CRM）是否陽性及有無壁外血管侵犯（EMVI）等；并評估患者一般情況，完善相關(guān)查血，包括血常規(guī)、血生化、凝血象、腫瘤抗原標(biāo)志物等，排除新輔助放化療相關(guān)禁忌證。

1.2.2 新輔助放化療前淋巴結(jié)評估 所有患者行新輔助放化療前均完善高分辨率MRI 或直腸內(nèi)超聲，根據(jù)2021 中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）結(jié)直腸癌診療指南，對符合以下條件的淋巴結(jié)，則考慮有腫瘤轉(zhuǎn)移：淋巴結(jié)短徑＞8 mm，形態(tài)不規(guī)則、邊界不清楚、信號/回聲不均勻。

1.2.3 新輔助放化療方法 采用長程放療，放療劑量為45～50.4 Gy，共25～28 次，單次劑量為1.8～2.0 Gy，每周連續(xù)放療5 d，5 周完成。在放療期間同時(shí)給予卡培他濱（羅氏制藥，國藥準(zhǔn)字H20073023，規(guī)格：500 mg/片）口服，劑量825 mg/m2，2 次/d。放療結(jié)束后給予標(biāo)準(zhǔn)的CapeOx 化療方案2 個(gè)周期，每周期包括第1 天靜脈輸注奧沙利鉑130 mg/m2（江蘇恒瑞制藥，國藥準(zhǔn)字H20000337，規(guī)格：50 mg/支），第1～14 天口服卡培他濱1000 mg/（m2·次），2 次/d，隨后休息1 周，開始第2 周期化療。放化療結(jié)束后8～12周，再次評估，準(zhǔn)備下一步手術(shù)治療。

1.3 觀察指標(biāo) 觀察指標(biāo)包括性別、年齡、BMI、腫瘤距肛緣距離（DIS）、腫瘤長徑、治療前T 分期、治療前N 分期、治療前環(huán)周切緣（CRM）、壁外血管侵犯（EMVI）、癌胚抗原（CEA）、CA19-9、血小板淋巴細(xì)胞比率（PLR）、中性粒淋巴細(xì)胞比率（NLR）、預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（PNI）。

1.4 術(shù)后隨訪 通過門診、電話等方式隨訪，術(shù)后前3年每3～6 個(gè)月隨訪1 次，此后每年隨訪1 次。復(fù)查內(nèi)容包括病情詢問、一般查體、腫瘤抗原標(biāo)志物、CT及腸鏡等，記錄患者隨訪檔案。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（）表示，不符合正態(tài)分布的以[M（P25，P75）]表示，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示。兩獨(dú)立樣本計(jì)量資料比較符合正態(tài)分布的采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的采用Mann-WhitneyU秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 法進(jìn)行生存分析，將與淋巴結(jié)持續(xù)受累有關(guān)的危險(xiǎn)因素采用Logistic 回歸模型進(jìn)行多因素分析，P值均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 直腸癌患者不同臨床病理特征新輔助治療術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)轉(zhuǎn)移的比較 術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)轉(zhuǎn)移者有36 例（34.95%）。治療前N2期患者術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累者（41.33%）高于術(shù)前N1期者（17.86%）（P＜0.05）；治療前CEA≥5 μg/L 的患者術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累者（47.27%）高于術(shù)前CEA＜5 μg/L 者（20.83%）（P＜0.05）；治療前EMVI 陽性患者術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)持續(xù)受累者（43.75%）高于治療前EMVI 陰性者（20.51%）（P＜0.05）；性別、年齡、治療前BMI、DIS、腫瘤長徑、CRM、T 分期、CA19-9、PLR、NLR 及PNI 與術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)轉(zhuǎn)移無關(guān)（P＞0.05），見表1。

表1 兩組不同臨床病理特征比較[，M（P25，P75）]

表1 兩組不同臨床病理特征比較[，M（P25，P75）]

表1（續(xù)）

2.2 術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)轉(zhuǎn)移影響因素的Logistic 分析多因素分析結(jié)果顯示，治療前N 分期處于N2期和EMVI 陽性是直腸癌新輔助治療術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 新輔助治療術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)轉(zhuǎn)移的多因素分析

2.3 ypN0 和ypN+兩組患者的生存分析 全組103例患者中，術(shù)后淋巴結(jié)陰性者（ypN0）67 例（65.05%），術(shù)后淋巴結(jié)淋巴結(jié)持續(xù)轉(zhuǎn)移者（ypN+）36例（34.95%），中位隨訪時(shí)間為[42（33，54）]個(gè)月。ypN0 組患者的3 年總生存率為95.50%，高于ypN+組患者的66.70%（χ2=9.256，P=0.002），見圖1。

圖1 ypN0 和ypN+患者的Kaplan-Meier 生存曲線圖

3 討論

腫瘤消退分級（TRG）是直腸癌新輔助放化療后療效的判斷的重要指標(biāo)，并且被廣泛應(yīng)用于患者預(yù)后的評估。不同的學(xué)者制定了不同的TRG 標(biāo)準(zhǔn)，但這些評分標(biāo)準(zhǔn)都只考慮了原發(fā)腫瘤的消退情況，往往忽視了淋巴結(jié)情況；而淋巴結(jié)情況是術(shù)后病理TNM分期的重要組成部分，與患者的預(yù)后密切相關(guān)。已有多項(xiàng)研究證實(shí)直腸癌新輔助放化療術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累與患者的預(yù)后密切相關(guān)[6，7]。因此新輔助治療前識別具有治療抵抗性淋巴結(jié)的患者并調(diào)整新輔助治療方案可能會(huì)獲得更好的預(yù)后。目前國內(nèi)外關(guān)于直腸癌新輔助放化療術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累相關(guān)的研究相對較少，本課題通過分析影響術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累可能的臨床病理因素，旨在為提前識別術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累的患者提供一定的參考依據(jù)，更好的指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療方案。同時(shí)也通過比較ypN0 和ypN+兩組患者的總生存率，驗(yàn)證了ypN+患者的不良預(yù)后，這也與已有的研究結(jié)論相一致[8，9]。

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌患者TNM 分期的重要組成部分，是評價(jià)患者預(yù)后的重要影響因素。對于術(shù)前淋巴結(jié)分期的評估，目前最常用也相對準(zhǔn)確的無創(chuàng)檢查為直腸內(nèi)超聲（EUS）和盆腔核磁共振（MRI）。有文獻(xiàn)報(bào)道，相較于EUS，MRI 在N 分期中的敏感性更高，更適用于局部晚期的直腸癌患者[10]，在保證N 分期準(zhǔn)確的前提下，隨著淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加，患者的預(yù)后也相應(yīng)越差。本研究中治療前N 分期處于N2期與N1期的患者術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)持續(xù)受累者分別占41.33%和17.86%（P＜0.05），認(rèn)為治療前MRI 提示處于N2期的直腸癌患者更容易出現(xiàn)術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累，從而預(yù)后更差。有研究表明直腸癌EMVI陽性與患者的預(yù)后密切相關(guān)[11-13]，究其原因可能與其可能導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)[14，15]。Tripathi P 等[16]研究納入了863 例EMVI陽性直腸癌患者和1212 例EMVI 陰性患者的資料，結(jié)果表明EMVI 陽性和EMVI 陰性患者的淋巴結(jié)病患病率分別為75.90%和52.56%（P＜0.001），提示陽性EMVI 與直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。Liu L 等[17]研究納入183 例局部進(jìn)展期直腸癌患者，從臨床和影像等因素分析可能影響區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素，得出相同的結(jié)論，即陽性EMVI 可能是直腸癌患者區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立預(yù)測因子。本研究中治療前EMVI 陽性患者術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)持續(xù)受累者占43.75%，而治療前EMVI 陰性者則占20.51%（P＜0.05），且多因素分析結(jié)果提示治療前EMVI 陽性是新輔助放化療術(shù)后出現(xiàn)淋巴結(jié)持續(xù)受累的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與已有的研究結(jié)論基本一致。

Dinaux AM[18]等研究顯示新輔助治療后持續(xù)淋巴結(jié)受累與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)增加和無病生存期縮短有關(guān)。Tominaga T 等[19]研究表明，ypN+患者的5 年無復(fù)發(fā)生存率較ypN0 患者明顯變差，提示了不良預(yù)后。本研究結(jié)果提示ypN+組患者的總生存率低于ypN0組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意（P＜0.05），表明新輔助放化療術(shù)后淋巴結(jié)持續(xù)受累與患者的不良預(yù)后相關(guān)。與上述研究結(jié)論相符。

綜上所述，新輔助治療前準(zhǔn)確評估N 分期及壁外血管侵犯情況有助于評估患者NCRT 術(shù)后的淋巴結(jié)消退情況，對于治療前處于N2期及EMVI 陽性的患者，可通過調(diào)整新輔助治療的方案或劑量，從而改善患者的預(yù)后，提高患者的生存率。