進(jìn)行性假肥大性肌營養(yǎng)不良患者康復(fù)現(xiàn)狀調(diào)查

陳新宇，吳士文,2

1.安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院臨床學(xué)院（解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心），安徽合肥市 230032；2.解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)學(xué)部，北京市100853

0 引言

進(jìn)行性假肥大性肌營養(yǎng)不良(Duchenne muscular dystrophy,DMD)是一種由DMD基因突變引起的致死性X 染色體連鎖隱性遺傳神經(jīng)肌肉疾病，活產(chǎn)男嬰中發(fā)病率約為1/5000～1/3500[1-2]，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性全身肌肉力弱，多在10～12 歲失去獨(dú)立行走能力，20歲左右因心肺功能衰竭而死亡[2]。

歐洲神經(jīng)肌肉病治療協(xié)會(huì)(TREAT-NMD)和國際肌營養(yǎng)不良協(xié)會(huì)2018 年更新發(fā)布DMD 全球標(biāo)準(zhǔn)照料指南推薦多學(xué)科聯(lián)合綜合治療和護(hù)理[3]，可改善患者生活質(zhì)量，延長患者壽命[4]。目前DMD尚無治愈的藥物與方法，康復(fù)管理是患者全面疾病管理的關(guān)鍵，其中通過關(guān)節(jié)拉伸或使用輔助器具保持關(guān)節(jié)活動(dòng)度和規(guī)律適度進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)是全程康復(fù)管理的重要組成部分[5]。

關(guān)節(jié)攣縮在DMD 患者中很常見，發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨年齡增長而增加。膝、髖關(guān)節(jié)攣縮阻礙患者獨(dú)立行走或輔助站立，甚至引起疼痛；而發(fā)生于肩肘、腕和指部的關(guān)節(jié)攣縮會(huì)限制患者的精細(xì)運(yùn)動(dòng)，也阻礙患者使用助行器或輪椅等輔助器具。

有氧能力是氧化代謝能力的衡量標(biāo)準(zhǔn)，涉及多個(gè)系統(tǒng)，包括心、肺、血管和肌肉骨骼系統(tǒng)。DMD 患者病情進(jìn)行性加重，同時(shí)伴有肺功能下降和心肌損傷，可能進(jìn)一步導(dǎo)致有氧能力下降；預(yù)防或減緩功能喪失是DMD康復(fù)的主要目標(biāo)之一，有氧運(yùn)動(dòng)是核心。

我國DMD 患者約7 萬人[6]。國內(nèi)目前尚缺乏DMD 患者康復(fù)現(xiàn)狀的相關(guān)研究。本研究調(diào)查DMD 多學(xué)科聯(lián)合門診患者真實(shí)康復(fù)狀況與需求。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年10 月至2022 年3 月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院DMD 多學(xué)科聯(lián)合門診患者，多學(xué)科聯(lián)合門診參與科室主要有神經(jīng)內(nèi)科、心內(nèi)科、呼吸科、康復(fù)科、骨科及營養(yǎng)管理科，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的“中國假肥大型肌營養(yǎng)不良癥診治指南”[7]。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥5 歲；②堅(jiān)持多學(xué)科聯(lián)合門診治療隨訪，有詳細(xì)的臨床資料；③多次隨訪者，以最后一次資料納入分析；④同一家庭有2 例或更多患者，納入第1例患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)其他神經(jīng)肌肉疾病。

本課題經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院倫理委員會(huì)審核(No.KY2121-001)，所有患者注冊(cè)前均簽署知情同意書。

1.2 方法

團(tuán)隊(duì)前期通過文獻(xiàn)調(diào)研、預(yù)調(diào)查進(jìn)行問卷初步設(shè)計(jì)；在咨詢本領(lǐng)域?qū)＜乙庖姾筮M(jìn)一步調(diào)整，最終制定“DMD 家庭問卷-康復(fù)情況調(diào)查問卷”。調(diào)查內(nèi)容包括三個(gè)部分：①一般人口學(xué)資料與基本臨床信息；②康復(fù)現(xiàn)狀調(diào)查；③康復(fù)滿意度評(píng)價(jià)和需求調(diào)查。

根據(jù)前期預(yù)試驗(yàn)結(jié)果，基于中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)發(fā)布的《杜氏進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良的臨床實(shí)踐指南》[8]，結(jié)合TREAT-NMD 及國際肌營養(yǎng)不良協(xié)會(huì)2018 年更新發(fā)布的DMD 全球標(biāo)準(zhǔn)照料指南[3]，將規(guī)律關(guān)節(jié)拉伸定義為：按照標(biāo)準(zhǔn)的康復(fù)視頻指導(dǎo)內(nèi)容實(shí)施，每次≥30 min，頻率≥4 次/周。規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)定義為：每次≥30 min，運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目包括日常散步、游泳和踏車運(yùn)動(dòng)，頻率≥5 次/周。規(guī)律使用輔助器具定義為：每次≥15 min，頻率≥3 次/周，包括斜板、矯形鞋、輔助站立架和定制電動(dòng)輪椅。

調(diào)查前由團(tuán)隊(duì)成員向調(diào)查對(duì)象進(jìn)行問卷內(nèi)容解讀和填寫指導(dǎo)，18 歲以下患者由主要照料者填寫問卷，18歲及以上患者由本人填寫問卷。所有填寫者能準(zhǔn)確理解并填寫“DMD家庭問卷-康復(fù)情況調(diào)查問卷”。

調(diào)查過程中檢查缺漏項(xiàng)并及時(shí)請(qǐng)調(diào)查對(duì)象填補(bǔ)；團(tuán)隊(duì)成員及時(shí)審核內(nèi)容有無邏輯錯(cuò)誤，回收問卷后采取雙人數(shù)據(jù)錄入。

多學(xué)科治療主要包括藥物、康復(fù)、心肺功能監(jiān)測(cè)、運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估和骨科及營養(yǎng)干預(yù)等。DMD 患者均建議長期進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合門診隨訪，10歲以下患者每年1 次，10 歲及以上患者每半年1 次，特殊情況不能門診隨訪，則進(jìn)行電話隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)經(jīng)專業(yè)人員核對(duì)后，采用Excel 和SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量以(xˉ±s)表示，分類變量用頻數(shù)表示；根據(jù)能否獨(dú)立行走將患者分為能獨(dú)立行走組和不能獨(dú)立行走組，單因素分析采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)，多因素分析采用二元Logistic 回歸分析。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

共發(fā)放問卷963 份，回收有效問卷944 份，有效率98.0%。

2.1 調(diào)查數(shù)據(jù)

患者均為男性，年齡5～27 歲，平均(9.24±0.184)歲。一般資料見表1，康復(fù)現(xiàn)狀見表2，康復(fù)滿意度評(píng)價(jià)及需求見表3。

表1 納入患者一般資料

表2 患者康復(fù)現(xiàn)狀

表3 康復(fù)滿意度評(píng)價(jià)及需求調(diào)查

2.2 單因素分析

兩組間在年齡(P＜0.001)、家人督導(dǎo)患者鍛煉(P ＜0.01)、規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)(P＜0.001)、規(guī)律關(guān)節(jié)拉伸(P＜0.001)、規(guī)律使用輔助器具(P＜0.001)和對(duì)康復(fù)效果滿意度(P＜0.001)方面有高度顯著性差異。見表4。

表4 兩組單因素分析結(jié)果

2.3 二元Logistic回歸

調(diào)整年齡、家人是否督導(dǎo)鍛煉和康復(fù)鍛煉主要困難等變量后，規(guī)律進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)、規(guī)律使用康復(fù)輔助器具、規(guī)律進(jìn)行關(guān)節(jié)拉伸訓(xùn)練均能獨(dú)立減少DMD 患者喪失獨(dú)立行走能力的風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.05)。見表5。

表5 Logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，DMD 疾病修正治療近幾年取得快速發(fā)展。反義寡聚核苷酸外顯子跳躍治療是研究熱點(diǎn)，51號(hào)外顯子跳躍治療、53號(hào)外顯子跳躍治療、45號(hào)外顯子跳躍治療藥物及無義突變通讀藥物PTC-124 被相繼批準(zhǔn)條件性上市，具有更廣譜適應(yīng)性的治療藥物如迷你抗肌萎縮蛋白等治療方法也已進(jìn)入Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。但修正治療的真實(shí)療效仍沒有被證實(shí)，DMD目前尚無治愈方法。

糖皮質(zhì)激素可延長患者獨(dú)立行走時(shí)間，改善心肺功能，提高生存率[9]，但有很多副作用，包括骨質(zhì)疏松、肥胖、身材矮小、第二性征發(fā)育延緩和腎上腺功能不全等。國際DMD 照料指南推薦以多學(xué)科聯(lián)合診治與照料為DMD 診治處理的核心。由于DMD 為X 染色體連鎖隱性遺傳疾病[2]，主要是男性發(fā)病，女性通常只是致病基因的攜帶者。本組患者在基因突變構(gòu)成、激素使用比例等方面與我們既往研究以及國外的報(bào)道一致[10-12]。

在康復(fù)鍛煉與康復(fù)相關(guān)問題方面，本研究顯示，僅14.8%患者定期去醫(yī)院或?qū)I(yè)康復(fù)機(jī)構(gòu)進(jìn)行康復(fù)治療，而德國、英國、美國和意大利DMD 患者專業(yè)康復(fù)治療服務(wù)使用率分別為80%、71%、68%和48%[13]。產(chǎn)生這一差異的原因可能與醫(yī)療體系有關(guān)：在我國很少有專業(yè)肌肉疾病康復(fù)中心，患者也很難就近找到肌肉疾病專業(yè)的康復(fù)治療師。也可能與醫(yī)療保障體系有關(guān)：國外康復(fù)師可以在保險(xiǎn)支付下到DMD 患者家庭中進(jìn)行康復(fù)指導(dǎo)。

本研究顯示，44.1%和65.5%患者規(guī)律行關(guān)節(jié)拉伸與有氧運(yùn)動(dòng)。我國絕大多數(shù)患者在家庭中由家長實(shí)施康復(fù)訓(xùn)練指導(dǎo)，許多家長常因工作繁忙無法實(shí)施。近年來我國社區(qū)康復(fù)發(fā)展迅速，但住院康復(fù)仍為國內(nèi)最常見的康復(fù)服務(wù)模式[14]。社區(qū)康復(fù)是患者維持康復(fù)效果、回歸家庭與社會(huì)的關(guān)鍵途徑，也是解決我國康復(fù)資源不足的重要手段，需要大力發(fā)展[15]。

57.0%照料者表示對(duì)康復(fù)效果不滿意。DMD 的嚴(yán)重性、照料困難和家庭負(fù)擔(dān)給患者和照料者均帶來很大壓力，易引起焦慮或抑郁[16-18]。DMD 患者在喪失獨(dú)立行走能力后，由于運(yùn)動(dòng)減少、體質(zhì)量增加，照料者實(shí)施康復(fù)與日常照料面臨艱巨挑戰(zhàn)。肥胖與DMD 密切相關(guān)：一方面DMD患者存在脂代謝異常[19-20]；另一方面由于患者運(yùn)動(dòng)功能下降，活動(dòng)減少，服用激素，增加肥胖發(fā)生。在假期，DMD 患者大量時(shí)間用于看電視、玩游戲和瀏覽互聯(lián)網(wǎng)社交媒體[21]。久坐行為與DMD 患者瘦體質(zhì)量減少相關(guān)[22]，從而加重疾病，降低康復(fù)參與率。這些都降低了康復(fù)效果，使照料者和患者對(duì)康復(fù)產(chǎn)生不滿意、倦怠或放棄的想法。家長參與對(duì)于殘疾兒童康復(fù)狀況的影響顯著[23]，為殘疾兒童家庭提供必要的社會(huì)支持對(duì)改善家長焦慮狀態(tài)有重要作用[24]?？赏ㄟ^加強(qiáng)學(xué)校、社區(qū)工作者等與家長之間的聯(lián)系，利用多種社區(qū)康復(fù)知識(shí)宣教途徑提高居民對(duì)社區(qū)康復(fù)的信任度，調(diào)動(dòng)其參與社區(qū)康復(fù)的積極性[24-25]。

本研究顯示，國內(nèi)DMD 患者和主要家庭照料者對(duì)于康復(fù)存在的困難依次為獲取康復(fù)知識(shí)與指導(dǎo)困難、患者主動(dòng)康復(fù)意愿及配合度較低和主要家庭照料者缺乏充分的時(shí)間；71.5%患者在DMD專業(yè)照護(hù)師培訓(xùn)、70.7%患者在康復(fù)知識(shí)與培訓(xùn)指導(dǎo)、42.9%患者在社區(qū)志愿者等人力幫助等方面有較為迫切的需求。與歐洲D(zhuǎn)MD 患者照料情況的研究一致[26]。DMD 主要家庭照料者平均每周投入33～44 h 用于患者的家庭照料與康復(fù)，27%～49%的主要家庭照料者需終止工作或減少工作時(shí)間，患者家庭承受著巨大經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[27]。應(yīng)加強(qiáng)DMD 康復(fù)訓(xùn)練知識(shí)普及和指導(dǎo)，重視家庭主要照料者康復(fù)培訓(xùn)，發(fā)動(dòng)全社會(huì)力量，根據(jù)患者疾病階段，提供標(biāo)準(zhǔn)化、個(gè)體化的最佳康復(fù)方案。

DMD 患者是否存在最佳運(yùn)動(dòng)量一直有爭議。過多活動(dòng)可能導(dǎo)致肌肉壞死，而太少運(yùn)動(dòng)則可能導(dǎo)致肌肉廢用性萎縮。盡管越來越多研究支持對(duì)肌營養(yǎng)不良癥患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)干預(yù)以維持肌肉功能，但患者肌肉結(jié)構(gòu)/功能與日常活動(dòng)水平之間的關(guān)系仍有待探索[28-29]。隨意運(yùn)動(dòng)可改善肌營養(yǎng)不良小鼠的心臟和骨骼肌功能[30]，肌營養(yǎng)不良患者的肌無力與較低水平的體力活動(dòng)明顯相關(guān)[25]。但肌營養(yǎng)不良模型蠕蟲的壽命與肌肉體力消耗明顯負(fù)相關(guān)[31]。

既往研究表明[32]，患者喪失獨(dú)立行走能力的影響因素主要為基因突變類型、年齡和激素服用情況等。本研究顯示，是否擁有獨(dú)立行走能力患者間，年齡、規(guī)律有氧運(yùn)動(dòng)、家人督促患者鍛煉、規(guī)律關(guān)節(jié)拉伸、輔助器具的規(guī)律使用和對(duì)康復(fù)鍛煉效果的滿意度存在顯著性差異；在調(diào)整年齡、家人督導(dǎo)康復(fù)和康復(fù)主要困難等變量后，規(guī)律進(jìn)行有氧運(yùn)動(dòng)是患者獨(dú)立行走能力的保護(hù)因素之一。DMD 照料指南中推薦患者進(jìn)行低強(qiáng)度有氧活動(dòng)[33]，特別是在疾病發(fā)展早期，并應(yīng)避免過度勞累，要求充分休息。有研究推薦DMD 患者從早期有氧活動(dòng)階段開始進(jìn)行游泳，并可持續(xù)到成年期[34]。踏車運(yùn)動(dòng)對(duì)于擁有獨(dú)立行走能力和依賴輪椅的DMD 患者來說都是可行和安全的，可以減少因廢用性肌萎縮而導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)功能下降[35]。

DMD 患者預(yù)防攣縮和畸形需要每天對(duì)關(guān)節(jié)、肌肉和軟組織進(jìn)行被動(dòng)拉伸訓(xùn)練，同時(shí)使用支具；喪失被動(dòng)活動(dòng)范圍前應(yīng)每日預(yù)防性關(guān)節(jié)拉伸訓(xùn)練[3]。踝、膝和髖關(guān)節(jié)拉伸訓(xùn)練結(jié)合使用支具，應(yīng)在疾病診斷后立即開始并持續(xù)到成年；同時(shí)建議對(duì)已知有攣縮或畸形風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)域均進(jìn)行拉伸訓(xùn)練[33]。已喪失獨(dú)立行走的患者，保持上肢功能和預(yù)防關(guān)節(jié)攣縮有助于保持獨(dú)立功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量[36-37]。下肢關(guān)節(jié)攣縮對(duì)于DMD 患者獨(dú)立行走步態(tài)有負(fù)面影響[38]，如髖關(guān)節(jié)攣縮可能導(dǎo)致骨盆傾斜，與脊柱側(cè)彎的發(fā)展有關(guān)[39]。在能夠保持直立姿勢(shì)的DMD 患者中，下肢關(guān)節(jié)攣縮發(fā)生率較低；但當(dāng)患者大部分時(shí)間都被限制在輪椅上后，關(guān)節(jié)攣縮程度加劇[40]。目前預(yù)防DMD 關(guān)節(jié)攣縮的主要方式為被動(dòng)關(guān)節(jié)拉伸訓(xùn)練與佩戴矯形器等輔助器具的使用。本研究顯示，規(guī)律進(jìn)行關(guān)節(jié)拉伸訓(xùn)練、規(guī)律使用輔助器具的DMD 患者，喪失獨(dú)立行走能力的風(fēng)險(xiǎn)下降。

本次調(diào)查結(jié)果初步顯示，DMD 患者具有較為廣泛的康復(fù)需求，但也面臨獲取專業(yè)康復(fù)知識(shí)困難等問題，解決途徑有待進(jìn)一步探索。目前國內(nèi)DMD 患者有氧運(yùn)動(dòng)和關(guān)節(jié)拉伸參與率，以及康復(fù)輔助器具的使用率仍較低，可能影響患者運(yùn)動(dòng)功能和生活質(zhì)量。不同階段DMD 患者是否存在最佳運(yùn)動(dòng)量，需要更多研究深入探討。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。