基于數(shù)據(jù)挖掘探討《證治準(zhǔn)繩·類方》中眩暈的用藥規(guī)律

唐馨悅，胡永生，鐘 葉，吳春興，王博龍

宜春學(xué)院化學(xué)與生物工程學(xué)院(江西 宜春 336000)

眩暈為臨床最常見的癥狀之一，是指機(jī)體對空間定位障礙而產(chǎn)生的一種運(yùn)動性或位置性錯(cuò)覺，主要包括中樞性眩暈、周圍性眩暈和精神心理性眩暈[1]。中醫(yī)認(rèn)為“眩者，言視物皆黑；暈者，言視物皆轉(zhuǎn)。二者兼有，方曰眩暈。若甚而良久方醒者，又名郁冒，謂如以物冒其首也”[2]。眩暈屬中醫(yī)學(xué)“眩暈”“眩冒”范疇，相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的梅尼爾氏病、椎-基底動脈供血不足、高血壓等病癥[3]。由于眩暈的發(fā)生與內(nèi)科、腦外科、精神病科等相關(guān)科室疾病關(guān)系極為密切，其發(fā)病原因復(fù)雜，在診治方面給臨床醫(yī)生帶來了諸多困惑[4]。古代眾多醫(yī)家在實(shí)踐過程中也留下了許多用之有效的治療眩暈的方劑。數(shù)據(jù)挖掘作為一種能從海量信息中提取有效信息的方法，目前已廣泛應(yīng)用在中醫(yī)藥領(lǐng)域并對中醫(yī)藥的研究、發(fā)展做出了巨大貢獻(xiàn)[5-6]。本文旨在通過數(shù)據(jù)挖掘探討《證治準(zhǔn)繩·類方》中眩暈治療方劑的組方規(guī)律及配伍特點(diǎn)，總結(jié)眩暈治療的學(xué)術(shù)思想，以期為該病的臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1數(shù)據(jù)來源與錄入收集《證治準(zhǔn)繩·類方》中治療眩暈的內(nèi)服方劑，并將方劑名稱、中藥組成等重要信息依次錄入Microsoft Excel 2010表建立數(shù)據(jù)庫。方劑錄入采取雙人雙提取的方法，若遇分歧則商議解決或交由第3位研究人員裁定[7]。根據(jù)2020版《中國藥典》[8]《中藥學(xué)》[9]規(guī)范化處理錄入的中藥，如“甘菊花”統(tǒng)一為“菊花”“紅豆”統(tǒng)一為“赤小豆”等。性味中若有修飾詞，應(yīng)去除修飾詞以便統(tǒng)一，如“大熱”“微苦”統(tǒng)計(jì)為“熱”“苦”等。中藥功效、歸經(jīng)等炮制前后發(fā)生改變的，應(yīng)區(qū)別錄入。

1.2數(shù)據(jù)分析利用Microsoft Excel 2010表的數(shù)據(jù)透視表功能構(gòu)建中藥二分變量數(shù)據(jù)庫，并統(tǒng)計(jì)錄入中藥的使用頻次、性味、歸經(jīng)等，如某味中藥有多種性味歸經(jīng)，則均統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。運(yùn)用微生信平臺(http://www.bioinformatics.com.cn/)的在線詞云繪制功能展示單味中藥的使用情況；使用IBM SPSS Modeler 18.0進(jìn)行Apriori算法得到高頻中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則；并借助Cytoscape 3.7.2軟件構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)可視化展示圖。中藥間的連線越粗，顏色越深，表示中藥間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)。運(yùn)用IBM SPSS Statistics 23.0進(jìn)行因子分析、聚類分析，并以相應(yīng)圖示展示分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1單味中藥使用頻次可視化分析經(jīng)統(tǒng)計(jì)共錄入40首研究方劑，涉及中藥105味，累計(jì)使用312次。本研究根據(jù)中藥使用頻次運(yùn)用微生信平臺的在線詞云繪制功能，集中展示高頻詞云(中藥)。單味中藥詞云可視化分析結(jié)果見圖1，字體越大表示頻次越高、頻率越大。由此可見，使用頻次較高的單味中藥主要有甘草(19次)、川芎(17次)、茯苓(16次)、防風(fēng)(14次)等。

圖1 單味中藥詞云可視化分析

2.2高頻中藥類別分析從105味中藥中提取使用頻次≥6的高頻藥物，共17味(表1)；依據(jù)《中藥學(xué)》統(tǒng)計(jì)中藥功效類別及使用頻次，并繪制桑基圖。?；鶊D可形象展示中藥功效類別的數(shù)據(jù)流，其中數(shù)據(jù)的分支延伸寬度表示其流量大小[10]。如圖2所示，高頻中藥功效一級分類涉及9大類，二級分類有9種。高頻中藥功效類別以補(bǔ)虛藥、解表藥、化痰止咳平喘藥等為主，具體可分為補(bǔ)氣藥、發(fā)散風(fēng)熱藥、發(fā)散風(fēng)寒藥、溫化寒痰藥等多種。

表1 高頻中藥統(tǒng)計(jì)分析

2.3中藥屬性分析

2.3.1 性味頻次分析 根據(jù)《中藥學(xué)》和2020版《中國藥典》統(tǒng)計(jì)分析312味眩暈治療中藥的性味歸經(jīng)，并繪制相應(yīng)的雷達(dá)統(tǒng)計(jì)圖，見圖3、圖4。其中藥味頻次最高的是辛味(166次)、甘味(157次)；藥性統(tǒng)計(jì)顯示溫性中藥占比最高，為145次。

圖4 中藥藥性統(tǒng)計(jì)分析

2.3.2 歸經(jīng)頻次分析 統(tǒng)計(jì)312味中藥涉及的臟腑經(jīng)絡(luò)，由圖5可知，治療眩暈的中藥以入肺經(jīng)(184次)、脾經(jīng)(171次)為主。

圖5 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

2.3.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 利用IBM SPSS Modeler 18.0中的Apriori算法，設(shè)最小置信度80%，最低支持度10%，共得到關(guān)聯(lián)規(guī)則11項(xiàng)，其中藥對組合2項(xiàng)，3味中藥組合6項(xiàng)，4味中藥組合2項(xiàng)，5味中藥組合1項(xiàng)，見表2-表5。關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化展示見圖6，節(jié)點(diǎn)大小代表度值，連線的粗細(xì)表示關(guān)聯(lián)程度。由圖6可見甘草、川芎、茯苓、防風(fēng)、白術(shù)等中藥節(jié)點(diǎn)度值較大，且與其他中藥間具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。

圖6 關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化展示

表2 藥對組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 3味中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 4味中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 5味中藥組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

2.4因子分析KMO和巴特利特球形度檢驗(yàn)可檢驗(yàn)因子分析適中程度[11]，結(jié)果表明KMO=0.605>0.5，近似χ2=252.872，自由度135，顯著性P=0.000，說明該數(shù)據(jù)有良好的線性關(guān)系，適合因子分析。采用主成分分析法，碎石圖(圖7)表明在特征值>1前共有6個(gè)公因子，而特征值<1后線條走勢趨于平緩。因此因子分析提取到6個(gè)特征值>1的公因子，其累計(jì)因子貢獻(xiàn)率71.095%。各公因子信息見表6；采用凱撒正態(tài)化最大方差法，得到旋轉(zhuǎn)后的空間組件圖，見圖8。

表6 治療眩暈的公因子信息

圖7 因子分析碎石圖

圖8 旋轉(zhuǎn)空間元件圖

2.5聚類分析對高頻中藥采用組間聯(lián)接的聚類方法進(jìn)行聚類分析，區(qū)間選擇平方歐氏距離[12]，聚類結(jié)果以譜系圖展示，見圖9。根據(jù)中醫(yī)藥基本理論，治療眩暈的中藥可分為6組，即得到6個(gè)聚類方，見表7。

圖9 聚類分析譜系圖

表7 高頻中藥聚類分析結(jié)果

3 討論

眩暈是由情志內(nèi)傷、體虛久病、失血?jiǎng)诰爰巴鈧炔∫蛞?，以頭暈、眼花為主要臨床表現(xiàn)的病證，其基本病機(jī)為精虧血少、清竅失養(yǎng)等[13]。目前本病的臨床辨證分型主要有肝陽上亢型、氣血虧虛型、腎精不足型、痰濕中阻型等[14]。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘探索總結(jié)《證治準(zhǔn)繩·類方》中眩暈治療的用藥特點(diǎn)和組方規(guī)律，以期為臨床用藥提供借鑒。

中藥頻次分析得到17味高頻中藥，包括甘草、川芎、茯苓、防風(fēng)等。甘草有補(bǔ)脾益氣、清熱解毒、調(diào)和藥性之效。實(shí)驗(yàn)證明[15]甘草、大黃配伍使用，可改善風(fēng)陽上擾型眩暈患者的癥狀。川芎入肝辛溫，可行氣開郁、活血化瘀，古人將其譽(yù)為“血中氣藥”。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究[16]證實(shí)川芎的有效成分—川芎嗪可有效改善血管微循環(huán)，對頸性眩暈有較好的治療作用。同時(shí)，研究[17-18]表明川芎亦是眩暈治療的核心中藥，作用于PTGS2、ESR1、NOS2、HTR1B等靶點(diǎn)調(diào)節(jié)血管和神經(jīng)系統(tǒng)，最終使眩暈患者受益。茯苓健脾寧心，可治痰飲眩悸、心神不安?！端幷鳌酚醒浴捌渲髦渭录叭獠p筋惕，旁治頭眩煩躁”。防風(fēng)善祛風(fēng)化痰，《本經(jīng)》謂“其主大風(fēng)頭眩痛”。同時(shí)目前防風(fēng)在眩暈治療中也最為常用，張學(xué)華等[9]發(fā)現(xiàn)防風(fēng)治療耳源性眩暈有效。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表明甘草、川芎、茯苓、防風(fēng)、白術(shù)等中藥的節(jié)點(diǎn)度值較大，且與其他中藥間具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)。與此同時(shí)，甘草-石膏藥對的支持度和置信度最高。甘草性平，善補(bǔ)脾胃不足而大瀉內(nèi)火；石膏性寒，可清熱瀉火、除煩止渴。兩者配伍，相須相佐，清瀉肺火以治眩暈。甘草-枳實(shí)藥對中枳實(shí)可破氣化痰，甘草與之搭配能使氣暢水通而止眩暈[20]。由此可見，無論從傳統(tǒng)功效還是現(xiàn)代研究來看，這些中藥在眩暈治療中都發(fā)揮舉足輕重的作用，尤以甘草、川芎、茯苓、防風(fēng)最為關(guān)鍵，是眩暈治療的核心配伍。

性味頻次統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明，眩暈治療中藥藥性以溫為主，藥味多見辛、甘?！鹅`柩·衛(wèi)氣》載“上虛則?！?，即眩暈患者脾虛運(yùn)化無力，津液不暢……灌注腦竅則樞失利，腦轉(zhuǎn)耳鳴[21]。而溫性中藥可振奮陽氣、開發(fā)腠理、通調(diào)水道，可使肺通調(diào)、脾傳輸、腎溫化[22]。因此溫性中藥主理痰飲所致的眩暈。辛既解表又勝濕，善治經(jīng)脈運(yùn)行失常或陰濕所致眩暈。因此，臨床治療眩暈時(shí)注重配伍辛味中藥可有事半功倍之效。同時(shí)，辛味中藥亦能開瘀血、痰飲之結(jié)，使“清氣上揚(yáng)、濁氣下排”，不致外生頭暈、飧瀉之病[23]。歸經(jīng)分析結(jié)果顯示治療眩暈的中藥多入肺經(jīng)、脾經(jīng)?！栋Y因脈治·內(nèi)傷眩暈》有“氣虛眩暈之因……或悲號引冷，以傷肺氣……諸氣受傷，則氣虛眩暈之癥作矣”的記載。故臨床有宣肺祛風(fēng)、溫肺散寒、清瀉肺火等堅(jiān)持從肺論治眩暈的治則治法[24]?！蹲C治匯補(bǔ)》謂“脾為中州，升騰心肺之陽……元?dú)庀孪?，清陽不升者。此眩暈出于中氣不足也”。眩暈發(fā)作時(shí)常常伴有惡心、嘔吐等癥狀，采用中藥湯治療時(shí)加入白術(shù)、茯苓等健脾和胃類中藥，已成為必不可少的治療舉措[25]。

功效類別分析顯示，治療眩暈的中藥以補(bǔ)虛藥、解表藥、化痰止咳平喘藥等為主。雖然眩暈之病機(jī)成因較為繁復(fù)，但其致病因素不出于虛、風(fēng)與痰三者[26]?！秲?nèi)經(jīng)》云“上虛則眩”；《景岳全書·眩暈》亦有“頭眩雖屬上虛，然不能無涉于下……陽中之陽虛者，宜治其氣，補(bǔ)中益氣；陰中之陽虛者，宜補(bǔ)其精”。由此可見補(bǔ)虛類中藥在眩暈治療中有提綱挈領(lǐng)之作用。補(bǔ)虛藥一般分為補(bǔ)氣、助陽、養(yǎng)血、滋陰等[9]，本研究發(fā)現(xiàn)眩暈治療尤以補(bǔ)氣為要。如甘草可補(bǔ)脾之不足而益中氣，與發(fā)散風(fēng)寒類中藥，如防風(fēng)配伍治療眩暈效果更顯著。研究表明[27]甘草-防風(fēng)藥對為古代眩暈治療的首選中藥組合?！兜は姆ā吩啤盁o痰則不作眩，熱痰挾風(fēng)者，需清熱化痰，息風(fēng)止?！?；臨床數(shù)據(jù)表明[28]眩暈患者中以脾虛痰濕者最為常見。可見眩暈治療也應(yīng)堅(jiān)持燥濕化痰，痰祛則病除[29]。

中藥因子分析提取到6個(gè)公因子，其中F1：甘草、防風(fēng)、黃芩、石膏為防風(fēng)通圣散的主要組成中藥。該方記載于《宜明論方》，有疏風(fēng)解表、清熱通里之效，現(xiàn)代研究表明[30]防風(fēng)通圣散可用于頭痛、眩暈、精神分裂等疾病的治療。F2：前胡、細(xì)辛、旋覆花、枳實(shí)可見于旋覆花湯，研究證實(shí)[31]該中藥組合對肝陽上亢所致眩暈有較好療效。F3：茯苓、半夏、陳皮為半夏茯苓陳皮湯的主要成分，功在消飲止嘔，和中順氣，臨床適用于痰濕中阻、脾胃虛弱所致眩暈。F4中川芎可活血行氣、祛風(fēng)止痛；天麻善平肝息風(fēng)止痙，可治風(fēng)陽上擾型眩暈[32]。此外，F(xiàn)6中白術(shù)、人參均可補(bǔ)脾益氣，對脾胃氣虛所致眩暈的治療大有裨益。因子分析與聚類分析雖是基于不同目的數(shù)據(jù)挖掘方法，但二者得出相同的結(jié)果往往具有相似性，因此相同的結(jié)果同時(shí)具有聚類及降維的特點(diǎn)[33]。如C1：前胡+枳實(shí)+細(xì)辛+旋覆花+陳皮+天麻+附子是在F2的基礎(chǔ)上加入陳皮、天麻、附子,其中陳皮健脾化痰；天麻平肝熄風(fēng)；附子散寒除濕，幾味中藥配伍使用相得益彰。F3降維對應(yīng)C3的茯苓+半夏；而C5甘草、C6川芎則是眩暈治療必不可少的核心單味中藥。

綜上所述，本研究對《證治準(zhǔn)繩·類方》中眩暈治療方劑所體現(xiàn)的用藥規(guī)律進(jìn)行了全面的總結(jié)和概括，科學(xué)、客觀地揭示了眩暈治療的用藥特色與組方規(guī)律，為臨床遣方用藥奠定了基礎(chǔ)。