先天性甲狀腺功能減低癥患兒血清IGF-1 IGFBP-3和Hcy水平變化及其與體格發(fā)育的關(guān)系

彭桂美， 邱明慧， 林 蓉

(1.海南現(xiàn)代婦女兒童醫(yī)院， 海南 ?？?571100 2.廣東省深圳市婦幼保健院兒童健康科， 廣東 深圳 518017)

先天性甲狀腺功能減低癥(congenital hypothyroidism,CH)是指因甲狀腺先天缺陷或母孕期飲食中缺碘所致的一種內(nèi)分泌疾病[1]。正常生理?xiàng)l件下，甲狀腺主要功能為將機(jī)體攝入的碘原料合成為甲狀腺素及三碘甲腺原氨酸等甲狀腺激素，從而加速細(xì)胞氧化的同時促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生長發(fā)育，而CH患兒甲狀腺功能減低，蛋白質(zhì)合成及新陳代謝受阻，以致出現(xiàn)代謝障礙、生長發(fā)育遲緩等情況?？紤]母體內(nèi)的甲狀腺素可通過胎盤在一定程度上供給患兒，導(dǎo)致其在出生后早期并無明顯癥狀，但隨著病情的發(fā)展，甲狀腺功能的發(fā)育異常則會進(jìn)一步引發(fā)一系列癥狀的出現(xiàn)，影響其體格發(fā)育[2]。甲狀腺激素的合成釋放主要受下丘腦-垂體-甲狀腺軸及自身功能的調(diào)控，但隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其同樣受其他內(nèi)分泌軸的影響，比如生長激素(growth hormone,GH)/胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)軸，并伴有IGF-1及胰島素結(jié)合蛋白-3(Insulin-like growth factor binding protein-3,IGFBP-3)水平異常等變化[3]。另外，CH患兒存在不同程度的內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而血清同型半胱氨酸(Homocysteine,Hcy)在血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后可激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，加速脂質(zhì)沉積[4]。以往已證實(shí)其確與妊娠合并甲減的發(fā)病有關(guān)[5]，但與CH及其與體格發(fā)育的關(guān)系尚無明確定論。因此，本研究旨在探究CH患兒IGF-1、IGFBP-3、Hcy水平變化及其與體格發(fā)育的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年6月至2020年6月于我院接受替代治療的119例CH患兒(觀察組)，其中9例患兒研究過程中因流動等原因造成失訪，最終確定觀察組患兒共110例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)衛(wèi)生部規(guī)定新生兒疾病篩查規(guī)范，出生3～7d以內(nèi)進(jìn)行哺乳及足跟采血的新生兒；②經(jīng)專用濾紙片測定其血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone,Tsh)水平的新生兒；③取靜脈血測定其血清游離甲狀腺素(FreeThyroxineIndex,FT4)、血清游離三碘甲腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)水平者；④符合原發(fā)性CH診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：Tsh水平>9.1μIU/mL，F(xiàn)T4水平<14pmoL/L者；⑤其監(jiān)護(hù)人自愿簽署知情同意書者；⑥臨床各項(xiàng)檢查資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①母孕期具有吸煙史、用藥史者；②合并早產(chǎn)、新生兒窒息等產(chǎn)科并發(fā)癥或心、肝、腎功能損傷者；③繼發(fā)性CH者；④具有家族遺傳史疾病者；⑤近3個月應(yīng)用影響甲狀腺激素水平的藥物者。選取同期67例正常新生兒為健康對照組，其中8例患兒隨訪失訪，最終確定健康對照組兒童共59例，本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(倫[2017]02號)。

1.2方 法

1.2.1治療方法：口服左旋甲狀腺素片(德國默克公司，注冊證號H20100524，100μg×100片)治療，依據(jù)患兒年齡及體重制定服藥劑量，0～6個月的患兒25-50μg(8-10μg/kg)，7-12個月50-70μg(6-8μg/kg)，均為qd，服藥2～4周后復(fù)診測定TSH、FT4水平，并調(diào)整服藥劑量，以至臨床表現(xiàn)完全正常，血清TSH水平恢復(fù)正常，F(xiàn)T4在正常高值為標(biāo)準(zhǔn)。隨訪過程中每1～2個月復(fù)查1次血清甲狀腺激素水平，正常值參考范圍為：TSH(0.5-4.8)pmoL/L，F(xiàn)T3(3.1-10.0)pmoL/L、FT4(12-33)pmoL/L。若治療途中，有患兒出現(xiàn)不良反應(yīng)，則根據(jù)嚴(yán)重情況酌情調(diào)整或終止正在進(jìn)行的治療方案，嚴(yán)重者同時接受不良反應(yīng)的相關(guān)治療。

1.2.2指標(biāo)檢測方法：所有兒童均于入組時、隨訪1年后，采集清晨空腹靜脈血6mL，并常規(guī)處理后提取血清保存待測，采用電化學(xué)發(fā)光法測定血清TSH、FT3、FT4水平，檢測儀器為Chameleon V Luminometer型號的化學(xué)發(fā)光檢測儀(芬蘭Hidex)。采用磁微粒化學(xué)發(fā)光法測定血清IGF-1水平，試劑盒來自鄭州安圖生物工程股份有限公司。采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清IGFBP-3水平，試劑盒來自深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司。采用酶循環(huán)法測定Hcy水平，試劑盒來自浙江東方基因生物制品有限公司。為避免樣本批次間差異，標(biāo)本應(yīng)測定1次。所有操作均嚴(yán)格按照檢測試劑盒說明書實(shí)施。兒童身高體重均由專業(yè)人士進(jìn)行測定，測量前矯正儀器，并脫去外衣等，體重測量于餐后2h進(jìn)行，身高測量臥位長，單位厘米，均保留小數(shù)點(diǎn)后兩位，儀器采用HW-B60智能嬰幼兒體檢儀自動身高體重秤兒保秤帶營養(yǎng)評價嬰兒秤，身高標(biāo)準(zhǔn)差積分(HtSDS)/體重標(biāo)準(zhǔn)差積分(WTSDS)=測得的體重/身高-同年齡、性別的正常平均體重/身高參考值)/同年齡、性別正常平均體重/身高參考值的標(biāo)準(zhǔn)差。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較：兩組兒童性別、年齡、分娩方式、母親生育年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，而觀察組TSH水平明顯高于健康對照組(P<0.05)，F(xiàn)T3、FT4水平明顯更低(P<0.05)，見表1。

表1 兩組兒童一般資料比較

2.2血清IGF-1、IGFBP-3和Hcy水平比較：觀察組及健康對照組隨訪1年后IGF-1、IGFBP-3水平較入組時升高(P<0.05)，而Hcy明顯降低(P<0.05)；觀察組入組時、隨訪1年后，血清IGF-1、IGFBP-3水平均低于健康對照組(P<0.05)，血清Hcy水平均高于健康對照組(P<0.05)，見表2。

表2 兩組兒童血清IGF-1 IGFBP-3 Hcy水平比較

2.3體格發(fā)育指標(biāo)比較：入組時，兩組兒童身高、體質(zhì)量、HtSDS、WTSDS比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；隨訪1年后，觀察組及健康對照組身高、體質(zhì)量均較入組時升高(P<0.05)，且健康對照組身高、體質(zhì)量均大于觀察組(P<0.05)，但兩組HtSDS、WTSDS比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；見表3。

表3 兩組兒童身高體質(zhì)量 HtSDS WTSDS比較

2.4相關(guān)性分析：經(jīng)Pearson相關(guān)分析，CH患兒隨訪1年后血清IGF-1、IGFBP-3、Hcy水平與HtSDS、WTSDS均無相關(guān)性(P>0.05)，而IGF-1、IGFBP-3水平與身高、體重均具有正相關(guān)性(P均<0.05)，Hcy水平與身高、體重均具有負(fù)相關(guān)性(P均<0.05)，見表4及圖1-3。

表4 CH患兒血清IGF-1 IGFBP-3 Hcy水平與身高 體質(zhì)量 HtSDS WTSDS指標(biāo)的相關(guān)性分析(r/P)

圖1 CH患兒血清IGF-1水平與身高、體質(zhì)量指標(biāo)的相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖2 CH患兒血清IGFBP-3水平與身高、體質(zhì)量指標(biāo)的相關(guān)性散點(diǎn)圖

圖3 CH患兒血清Hcy水平與身高、體質(zhì)量指標(biāo)的相關(guān)性散點(diǎn)圖

3 討 論

甲狀腺激素與人體腦組織發(fā)育、生長關(guān)系密切，正常生理下其代謝極為復(fù)雜，并對機(jī)體能量代謝、蛋白質(zhì)合成及中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)等均具有調(diào)控作用[7]。CH患兒甲狀腺功能發(fā)育不良，則導(dǎo)致甲狀腺激素等分泌異常，對神經(jīng)細(xì)胞的正常增殖、分化活動進(jìn)行干擾，以至于表現(xiàn)出學(xué)習(xí)缺陷、心理發(fā)育落后、智力低下等癥狀。目前，針對CH患兒早期治療的方案主要選擇替代治療，具有理想的效果，多數(shù)治療后可使甲狀腺功能恢復(fù)正常，從而有效改善其臨床癥狀并促進(jìn)其生長發(fā)育。但研究顯示，CH患兒早期臨床無特異性表現(xiàn)，易因此錯失治療良機(jī)而對早期體格、智力發(fā)育造成不可逆的危害，因此，新生兒疾病篩選對CH的早期診斷及治療具有重要意義[8]。本研究結(jié)果中CH患兒及正常兒童入組時的體格發(fā)育指標(biāo)無明顯差異，但TSH、FT4等甲狀腺激素水平已顯示出明顯區(qū)別，與上述觀點(diǎn)一致。

自2010年后，國內(nèi)外眾多專家就CH病因機(jī)制進(jìn)行分析，旨在通過血清指標(biāo)篩查，為早期診斷治療CH提供可靠依據(jù)。IGF-1作為GH-IGF-1軸的關(guān)鍵，其對生長發(fā)育的調(diào)節(jié)已得到證實(shí)，而IGFBP-3主要調(diào)節(jié)IGF與其受體結(jié)合，并起到影響細(xì)胞增殖的作用[9]。符藝影等[10]研究表明特發(fā)性矮小兒童體內(nèi)血清IGF-1、IGFBP-3水平異常降低，且與生長體格具有明顯相關(guān)性。研究顯示，甲狀腺功能異常又可引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，而Hcy通過干擾人體含硫氨基酸的代謝以誘導(dǎo)釋放炎癥因子、促氧自由基增長，從而影響甲狀腺激素的合成釋放[11]。目前Hcy在兒科疾病中的研究較少，謝明林等[12]發(fā)現(xiàn)妊娠合并甲減患者體內(nèi)血清Hcy水平異常升高，且對其母嬰結(jié)局不利。本研究結(jié)果顯示，入組時CH患兒血清IGFBP-3、IGF-1檢測結(jié)果較健康對照組低，而Hcy水平更高，提示監(jiān)測以上血清指標(biāo)確或可為臨床早期診斷CH提供依據(jù)。CH患兒經(jīng)替代治療1年后的血清指標(biāo)及體格發(fā)育指標(biāo)得到明顯改善，但健康對照組身高、體質(zhì)量仍大于觀察組，說明即便經(jīng)替代治療，CH患兒生長發(fā)育整體可能仍不及健康兒童，這可能與不同患兒治療效果參差不齊有關(guān)。

另外，經(jīng)相關(guān)性分析，隨訪1年后，CH患兒血清IGF-1、IGFBP-3、Hcy水平與其體格發(fā)育情況(身高、體質(zhì)量)具有一定聯(lián)系，分析原因，可能是因?yàn)榧谞钕偌に氐纳碜饔檬艿酱贵w-生長激素-胰島素/胰島素樣生長因子軸影響，而IGF-1作為該軸重要組成部分，和甲狀腺激素相同均具有促進(jìn)生長代謝的作用，而CH患兒甲狀腺激素分泌異常則可影響其活性改變，并抑制其合成分泌，反之，IGF-1的分泌減少又可抑制甲狀腺細(xì)胞的蛋白質(zhì)與DNA合成，進(jìn)而進(jìn)一步降低其甲狀腺功能。免疫系統(tǒng)受損是導(dǎo)致CH發(fā)生的關(guān)鍵因素之一，IGFBP-3參與到造血干細(xì)胞的增殖、分化及凋亡過程中，可通過與IGF-1競爭性結(jié)合，以達(dá)到抑制其與相關(guān)蛋白合成、阻礙細(xì)胞生長分化的目的。研究顯示，血中IGF-1、IGFBP-3指標(biāo)穩(wěn)定是反映內(nèi)源性生長激素分泌良好的標(biāo)準(zhǔn)，而CH患兒其水平異常，則可直接影響生長激素變化，并作用于細(xì)胞生長，影響體格發(fā)育。李艷艷等[13]認(rèn)為CH患兒機(jī)體內(nèi)存在一定程度的血管內(nèi)皮功能損傷，而經(jīng)左甲狀腺素治療后可得到顯著改善。結(jié)合其他文獻(xiàn)報道，CH患兒體內(nèi)還存在氧化應(yīng)激反應(yīng)及炎性因子大量分泌。Hcy加劇脂質(zhì)紊亂主要可通過損傷內(nèi)皮細(xì)胞，減少一氧化氮的生成，進(jìn)而促進(jìn)血小板活化。還可通過調(diào)節(jié)凝血因子及蛋白C的活性，抑制組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)分泌，從而起到穩(wěn)定血栓的效果?；蛘邔ζ交〖?xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)產(chǎn)生作用，促進(jìn)細(xì)胞增殖。最后Hcy還可引起糖脂、蛋白質(zhì)等代謝紊亂，加重脂質(zhì)沉積，影響體格發(fā)育。

綜上所述，CH患兒與健康對照組相比體內(nèi)血清IGF-1、IGFBP-3水平明顯下降、Hcy水平明顯升高；經(jīng)過左旋甲狀腺素片替代治療后，患兒血清IGF-1、IGFBP-3水平明顯上調(diào)、Hcy水平明顯下調(diào)，且與其身高、體質(zhì)量顯著相關(guān)。