不同劑量阿戈美拉汀聯(lián)合二甲雙胍治療圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁的臨床效果觀察

李 娜，趙冰英，王 艷，王京賢，杜 娟

絕經(jīng)是女性必經(jīng)的正常生理過(guò)程，由于機(jī)體雌激素水平降低、卵巢退化、肌肉含量降低、脂肪含量升高、胰島素敏感性降低可出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，容易引發(fā)糖尿病[1-2]。另外在圍絕經(jīng)期，女性的糖尿病癥狀一般不明顯，很少出現(xiàn)2型糖尿病患者典型的臨床表現(xiàn)，如多食、多尿及體質(zhì)量減輕。糖尿病引起的消瘦、乏力、易感染、情緒不穩(wěn)定、身體不適等一系列癥狀，易與圍絕經(jīng)期的癥狀混淆，且常伴有抑郁癥，患者出現(xiàn)內(nèi)分泌及自主神經(jīng)功能紊亂、情緒低落、反應(yīng)遲鈍、對(duì)外界事物不感興趣，部分情況嚴(yán)重患者會(huì)產(chǎn)生輕生念頭，從而嚴(yán)重危害女性身心健康[3-4]。因此，如何有效治療圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁成為臨床研究的重點(diǎn)。目前，臨床多采用阿戈美拉汀治療抑郁癥，其是一種褪黑素受體激動(dòng)劑和5-羥色胺(5-HT)受體拮抗劑，通過(guò)對(duì)5-HT受體的特異性拮抗作用，促進(jìn)大腦海馬區(qū)神經(jīng)元再生，從而達(dá)到抗抑郁的效果，療效顯著且不良反應(yīng)小[5-6]。本研究探討不同劑量阿戈美拉汀聯(lián)合二甲雙胍治療圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁的效果，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取滄州市婦幼保健院2018年9月—2019年9月收治的156例圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁作為研究對(duì)象。根據(jù)治療方法不同分為A、B和C組，每組52例。A組年齡46～55(50.21±2.12)歲；糖尿病病程0.5～3年(1.21±0.26)年；漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分20～32(26.12±2.97)分；漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分18～26(21.88±1.46)分；輕度抑郁18例，中度抑郁21例，重度抑郁13例。B組年齡45～57(51.02±2.21)歲；糖尿病病程1～3(1.33±0.30)年；HAMD評(píng)分20～31(25.79±2.14)分；HAMA評(píng)分18～26(22.15±1.28)分；輕度抑郁17例，中度抑郁23例，重度抑郁12例。C組年齡44～57(52.21±2.32)歲；糖尿病病程1～3(1.21±0.28)年；HAMD評(píng)分21～31(25.88±2.31)分；HAMA評(píng)分17～27(23.22±1.31)分；輕度抑郁16例，中度抑郁20例，重度抑郁16例。3組上述基礎(chǔ)資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②均符合抑郁診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③所有患者滿足第9版《婦產(chǎn)科學(xué)》[9]圍絕經(jīng)期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)；④自然絕經(jīng)>1年；⑤患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①有器質(zhì)性病變、惡性腫瘤者；②對(duì)本研究使用藥物(阿戈美拉汀、二甲雙胍)過(guò)敏者；③肝臟功能障礙者；④病例資料不全者。

1.3治療方法 A組給予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)500 mg口服，2/d，根據(jù)血糖情況調(diào)整用量，同時(shí)對(duì)患者進(jìn)行心理干預(yù)治療。B組給予阿戈美拉汀(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143375)25 mg睡前口服，1/d，同時(shí)給予二甲雙胍治療，用法用量同A組。C組給予阿戈美拉汀50 mg睡前口服，1/d，同時(shí)給予二甲雙胍治療，用法用量同A組。3組均持續(xù)治療3個(gè)月。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1抑郁癥治療效果：采用HAMD-17[10]量表減分率評(píng)價(jià)3組抑郁癥的治療效果。①痊愈：減分率≥75%；②顯效：減分率50%～74%；③有效：減分率25%～49%；④無(wú)效：減分率<25%?？傆行?(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2糖脂代謝指標(biāo)：比較3組治療前后空腹胰島素(FINS)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、空腹血糖(FBG)、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)水平。抽取患者空腹靜脈血5 ml，離心機(jī)分離血清，使用日本西門(mén)子自動(dòng)生化儀進(jìn)行檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定FINS水平，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定TC、TG水平，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定FBG水平。計(jì)算HOMA-IR，HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.4.3性激素：對(duì)3組治療前后卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)、黃體生成素(LH)水平進(jìn)行比較。采集空腹靜脈血5 ml，低溫3000 r/min離心，離心后-70 ℃冰箱保存待測(cè)，以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定E2、FSH、LH水平。

1.4.4神經(jīng)遞質(zhì)：比較3組治療前后5-HT、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)水平，上述指標(biāo)均采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定。

1.4.5不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)3組不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐(干嘔)、嗆咳、支氣管痙攣、胃炎。胃炎診斷：上腹部呈燒灼性疼痛或脹痛，可因進(jìn)食而加劇，惡心嘔吐、食欲不振，有時(shí)可伴腹瀉、發(fā)熱畏寒、脫水等全身癥狀，且經(jīng)胃鏡檢查確診。

2 結(jié)果

2.1抑郁癥治療效果比較 3組間抑郁癥治療總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B、C組抑郁癥治療總有效率顯著高于A組(P<0.05)，但B組與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 3組圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁的抑郁癥治療效果比較[例(%)]

2.2糖脂代謝指標(biāo)比較 治療前，3組FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平顯著低于治療前(P<0.05)。治療后，3組FINS、FBG、TC、TG、HOMA-IR水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁治療前后糖脂代謝指標(biāo)比較

2.3性激素水平比較 治療前，3組FSH、E2、LH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組E2水平顯著高于治療前，F(xiàn)SH、LH水平顯著低于治療前(P<0.05)。治療后，3組FSH、E2、LH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 3組圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁治療前后性激素水平比較

2.4神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 治療前，3組5-HT、NE、DA水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組5-HT、NE、DA水平顯著高于治療前(P<0.05)。治療后，B、C組5-HT、NE、DA水平顯著高于A組(P<0.05)，但B組與C組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表4。

表4 3組圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁治療前后神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理恢復(fù)良好，未影響治療。見(jiàn)表5。

表5 3組圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

圍絕經(jīng)期是女性較為特殊的生理時(shí)期，該時(shí)期女性生理節(jié)律紊亂，容易在外界因素的影響下出現(xiàn)焦躁、抑郁等負(fù)面情緒，而糖尿病共病抑郁的發(fā)病率也較高。同時(shí)，女性處于圍絕經(jīng)期時(shí)，體內(nèi)雌激素水平紊亂，還會(huì)出現(xiàn)一系列變化導(dǎo)致糖尿病高發(fā)，且更嚴(yán)重的是糖尿病患者往往伴發(fā)抑郁癥，兩種疾病互相影響，相互促進(jìn)，持續(xù)損害患者身心健康[11-15]。在治療圍絕經(jīng)期糖尿病患者的同時(shí)，抑郁癥同樣不可忽視，而二甲雙胍只能起到治療糖尿病的作用，輔助心理干預(yù)對(duì)抑郁癥的治療效果不明顯[16]。因此，聯(lián)合應(yīng)用抗抑郁藥物具有重要意義，相較于傳統(tǒng)的抗抑郁藥物，阿戈美拉汀具有促進(jìn)睡眠和抗抑郁的雙重作用[17]。

本研究結(jié)果顯示，B、C組的抗抑郁效果顯著高于A組，還可顯著改善神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA水平。其原因?yàn)橛绊懼囟纫钟舭Y的發(fā)病因素是5-HT、NE、DA水平或活性[18]。阿戈美拉汀是一種褪黑素受體激動(dòng)劑和5-HT受體拮抗劑，利用特異性的5-HT受體拮抗作用增加前額葉皮質(zhì)NE和DA的釋放，促進(jìn)海馬區(qū)神經(jīng)元的再生，從而達(dá)到抗抑郁的效果，其具有抗抑郁、幫助睡眠、抗焦慮、調(diào)節(jié)生物節(jié)律等作用。寧征遠(yuǎn)等[19]研究也指出，阿戈美拉汀可明顯改善患者抑郁癥，改善5-HT、NE水平。郭飛等[20]基于薈萃分析顯示，阿戈美拉汀可以有效改善抑郁癥患者的睡眠障礙。本研究結(jié)果與上述研究相符。本研究結(jié)果還顯示，B組與C組的總有效率無(wú)顯著差異，提示阿戈美拉汀25 mg與50 mg劑量組療效無(wú)明顯差異。梁煒等[21]對(duì)86例廣泛性焦慮障礙進(jìn)行治療發(fā)現(xiàn)，阿戈美拉汀25 mg與50 mg劑量組短期治療效果相當(dāng)，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，3組E2水平顯著高于治療前，F(xiàn)SH、LH水平顯著低于治療前，且3組FSH、E2、LH水平比較差異不大。其原因可能是3組均應(yīng)用二甲雙胍干預(yù)，二甲雙胍通過(guò)改善顆粒細(xì)胞的基因表達(dá)，促進(jìn)卵泡發(fā)育，起到改善患者性激素的作用，而阿戈美拉汀是抗抑郁藥物，未見(jiàn)其對(duì)患者性激素水平有明顯影響。本研究結(jié)果顯示，治療后，3組糖脂代謝指標(biāo)均顯著降低，但組間比較無(wú)差異。二甲雙胍通過(guò)下調(diào)膽固醇12α羥化酶表達(dá)降低膽酸的產(chǎn)生，導(dǎo)致肝臟組織膽酸含量顯著降低，改善糖脂代謝，而阿戈美拉汀是抗抑郁藥物，對(duì)患者糖脂代謝水平無(wú)明顯影響。汪旭虹和李霞[22]通過(guò)分析80例妊娠期糖尿病患者的情況也得出了二甲雙胍可以改善患者糖脂代謝的結(jié)果。在不良反應(yīng)觀察中發(fā)現(xiàn)，3組不良反應(yīng)(惡心、嘔吐、咳嗆、支氣管痙攣、胃炎)總發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，說(shuō)明阿戈美拉汀聯(lián)合二甲雙胍用藥的安全性良好。

綜上所述，阿戈美拉汀聯(lián)合二甲雙胍對(duì)圍絕經(jīng)期女性糖尿病共病抑郁的療效較好，且安全性高，但阿戈美拉汀25 mg與50 mg劑量組療效相當(dāng)。由于本研究納入病例數(shù)較少，研究周期較短，所得結(jié)論可能會(huì)有偏倚，更準(zhǔn)確的結(jié)論有待于多中心、大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。