產(chǎn)后抑郁與初乳中轉化生長因子-β水平的關系：90 例巢氏隊列研究

產(chǎn)后抑郁（PPD）是指既往無精神障礙史的產(chǎn)婦在產(chǎn)后2周內(nèi)出現(xiàn)持續(xù)情緒低落，可伴有思維與行為方式轉變。目前，全球PPD發(fā)生率為17.22%，且呈上升趨勢。PPD影響嬰幼兒早期生理、心理、認知和語言功能發(fā)育。亦有研究報道PPD不僅影響產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)的態(tài)度與行為，還導致其下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂、抑制催乳素釋放、以致出現(xiàn)泌乳延遲和泌乳量減少，這可能引起母乳成分及其水平改變。為探討PPD與母乳成分水平的關系，我們檢索了CINAHL、Embase、PubMed、PsycINFO、中國知網(wǎng)和萬方6個中英文數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)綜述和Meta分析，結果發(fā)現(xiàn)PPD與成熟乳轉化生長因子-β2（TGF-β2）水平升高有關（MD=250.40，95%：14.98～485.83，=0.04），但尚無PPD與初乳TGF-β水平的相關數(shù)據(jù)。初乳，即產(chǎn)后5 d內(nèi)分泌的乳汁，富含免疫蛋白與細胞因子等生物活性物質。其中TGF-β（主要包括TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3三種亞型）是初乳中含量最豐富的細胞因子，在新生兒免疫功能提升和受損組織修復與平衡等方面起著重要作用。基于此，我們進一步開展巢氏隊列研究，通過比較產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦（PPD暴露組）與正常產(chǎn)婦（PPD非暴露組）初乳TGF-β不同亞型的水平變化，探討PPD與初乳TGF-β水平的相關性，以期為初乳TGF-β水平的改變在PPD影響嬰幼兒發(fā)育機制中的作用提供科學依據(jù)。

推薦理由:趙萬里先生是國學大師王國維之高足，主持北京圖書館（今國家圖書館）古籍保護、整理工作多年，學術界仰為泰山北斗，古文字學家陳夢家稱趙氏“版本之學海內(nèi)第一”?！囤w萬里先生年譜長編》既是趙萬里先生迄今為止最全面的一部傳記，更是一部重要的學術史資料。

1 資料和方法

1.1 研究對象

從2020年12月～2021年9月在廣東省某家三級綜合醫(yī)院建立的母嬰隊列中招募孕產(chǎn)婦。產(chǎn)后第2天下午，采用愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（EPDS）對產(chǎn)婦進行篩查，評分≥10分者為產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦（PPD暴露組），且每1例產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦按1：1配比（年齡±5歲、分娩方式相同）正常產(chǎn)婦（PPD非暴露組）。本研究經(jīng)南方醫(yī)科大學第七附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準（2020-068-01），產(chǎn)婦均自愿參加并簽署知情同意書。

其實，我發(fā)現(xiàn)他身上的“閃光點”，對老師、長輩非常熱情、有禮貌，熱愛勞動，很熱心幫助同學等等。我抓住這些閃光點，安排他下課負責擦黑板，他很樂意去做，做完后我及時表揚他，后來，他慢慢就越干越有勁兒。在學習上也有一點點進步，我就給予他及時的表揚。在數(shù)學課上一次抽背3的乘法口訣，他居然背出來了，連我都覺得吃驚、高興。我當即對他豎起大拇指，說：“看來世上無難事，只怕有心人。你看，這次你能背了，你一定很專心聽課。你看你今天比其他同學都好！繼續(xù)努力，老師希望你以后會更好！”他點點頭笑了，笑中還多了一份自信。有了這次，在以后的學習中，我始終采用“欣賞、夸獎、鼓勵”的方法，果然他的成績步步上升。

1.2 納入標準與排除標準

1.2.1 納入標準（1）產(chǎn)婦年齡為18～45周歲；（2）足月單活胎妊娠；（3）產(chǎn)前1周內(nèi)EPDS篩查＜10分。

采用EPDS 對孕產(chǎn)婦進行抑郁測評。該量表由Cox等制訂，共計10個條目。采用Likert 4級評分法，第1、2、4條目分別按照0、1、2、3順序計分，其余7個條目按3、2、1、0負向計分，分值由各條目相加所得，總分范圍為0～30 分。本研究首先在產(chǎn)前1 周內(nèi)對孕婦進行EPDS篩查。其次，基于以往文獻［18,19］的研究報道結果，即產(chǎn)后2～3 d與產(chǎn)后4～6周的EPDS評分呈正相關、測評時間點對PPD發(fā)生率無顯著影響，故本研究于產(chǎn)后第2 d下午再行EPDS測評。此外，Lee等對其進行漢化，以EPDS≥10分作為篩查臨界值并應用至臨床后，發(fā)現(xiàn)其靈敏度為0.82、特異度為0.86，且兼具敏感性、特異性及高診斷率，故每次篩查均以EPDS總分≥10分作為篩選PPD的臨界值。

1.3 樣本量計算

TGF-β是母乳中含量最豐富的細胞因子之一，在預防嬰兒過敏和促進免疫發(fā)育中發(fā)揮重要作用?；谥杏⑽奈墨I回顧而開展的PPD與母乳成分及其水平的系統(tǒng)評價和Meta分析中，我們發(fā)現(xiàn)PPD與成熟乳TGFβ2水平升高有關，但無PPD與初乳TGF-β水平的相關數(shù)據(jù)。鑒于此，我們開展巢氏隊列研究來探討PPD與初乳TGF-β水平的關系。結果顯示，與PPD非暴露組產(chǎn)婦相比，PPD暴露組產(chǎn)婦初乳TGF-β1和TGF-β3水平顯著降低，提示產(chǎn)婦初乳TGF-β1和TGF-β3水平降低可能也與PPD有關。

1.4 基線資料與產(chǎn)科資料收集

采用自行設計的調查表收集產(chǎn)婦的基線資料與產(chǎn)科資料。基線資料包括年齡、職業(yè)、文化程度、婚姻狀況、家庭人均月收入與慢性疾病史等資料。產(chǎn)科資料包括孕前身體質量指數(shù)（BMI）、孕產(chǎn)史、計劃懷孕、妊娠合并癥/并發(fā)癥、孕期用藥與孕期增重等孕期資料；分娩孕周、分娩鎮(zhèn)痛、分娩方式、新生兒性別、Apgar評分、出生體質量與早吸吮/早接觸等產(chǎn)時資料；母嬰同室、喂養(yǎng)方式與產(chǎn)后抗生素使用情況等產(chǎn)后資料。

1.5 愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表測評

1.2.2 排除標準（1）有煙酒不良史；（2）有創(chuàng)傷史、精神心理疾病史、腦部疾病、智力或認知障礙；（3）本次或既往妊娠合并嚴重內(nèi)科疾病，如妊娠合并心臟病、妊娠合并血液系統(tǒng)疾病或妊娠合并免疫性疾病等；（4）本次或既往妊娠出現(xiàn)嚴重不良孕產(chǎn)結局，如子癇、前置胎盤、胎盤早剝、羊水栓塞、子宮破裂、產(chǎn)后大出血、新生兒窒息、出生缺陷、極低出生體質量或死胎等。

The statistical methods used in the present study were reviewed by Professor Konstantinos Triantafyllou,Medical School, National and Kapodistrian University,Athens, Greece who has been trained in biostatistics.

1.6 初乳采集與檢測方法

PPD暴露組產(chǎn)婦初乳TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3水平分別為684.03（321.22，859.25）pg/mL，（5116.50±1747.04）pg/mL及（147.84±48.68）pg/mL；而PPD非暴露組產(chǎn)婦初乳TGF-β1、TGF-β2 及TGF-β3 水平為745.67（596.00，964.22）pg/mL，（4912.40±1516.80）pg/mL及（168.21±48.15）pg/mL。與PPD非暴露組產(chǎn)婦相比，PPD暴露組產(chǎn)婦初乳TGF-β1（=0.026）和TGF-β3（=0.049）水平顯著降低（表2）。

PPD 暴露組產(chǎn)婦與PPD 非暴露組產(chǎn)婦的基線資料與產(chǎn)科資料，經(jīng)檢驗與χ檢驗，差異均無統(tǒng)計學意義（＞0.05，表1）。

1.7 統(tǒng)計學方法

經(jīng)正態(tài)性檢驗，90例產(chǎn)婦的初乳TGF-β1水平與EPDS評分均呈偏態(tài)分布，且分別經(jīng)平方根變換與對數(shù)轉換后均未能實現(xiàn)正態(tài)分布，故采用Spearman相關分析探討初乳TGF-β水平與EPDS評分的相關性。結果表明，產(chǎn)婦初乳TGF-β1（=-0.23，=0.03）和TGF-β3（=-0.25，=0.02）水平與其EPDS評分呈負相關，即EPDS評分越高，TGF-β1和TGF-β3水平越低；而TGF-β2水平與EPDS評分無相關性（=0.12，=0.27，表3）。亞組分析結果顯示，PPD暴露組產(chǎn)婦與PPD非暴露組產(chǎn)婦不同亞組間TGF-β水平與其EPDS評分無相關性（表4）。

2 結果

2.1 兩組產(chǎn)婦基線資料與產(chǎn)科資料的比較

現(xiàn)代建筑施工企業(yè)成本管控工作是一項專業(yè)性較強的工作，其涉及到的內(nèi)容也十分復雜，需要企業(yè)多個部門的協(xié)調配合，并對管控工作人員的綜合素質提出了更高的要求。為了保障成本管控的實際效果，建筑施工企業(yè)必須重視成本管控隊伍建設，通過專業(yè)化的培訓教育提升成本管控工作人員的專業(yè)素質和業(yè)務能力，并及時轉變其思想意識，使其更好的適應新時期成本管控工作的要求。

2.2 兩組產(chǎn)婦初乳TGF-β水平的比較

細胞因子水平可能因母乳采集時段而發(fā)生變化，故本研究于產(chǎn)后第3 d上午9:00～12:00，并與上次哺乳間隔1 h后采集母乳。采集前，研究者協(xié)助產(chǎn)婦用溫水清潔乳房；采取手擠法用無菌試管收集左側乳房4～5 mL初乳；采集后立即暫存于-18 ℃冰箱，24 h內(nèi)轉移至-80 ℃超低溫冰箱凍存待測，并及時記錄采集和凍存時間。采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定初乳中TGF-β1、TGF-β2及TGF-β3水平。3種試劑盒均購自泉州市睿信生物科技有限公司，且板內(nèi)變異系數(shù)＜10%，板間變異系數(shù)＜15%。

2.3 初乳TGF-β水平與EPDS評分的相關性

本研究采用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計分析。通過直方圖、P-P圖等圖形目測法和Shapiro-Wilks檢驗判斷計量資料是否正態(tài)分布。若呈現(xiàn)偏態(tài)分布，則在最終分析前根據(jù)數(shù)據(jù)分布情況對原始數(shù)據(jù)進行變量變換。對正態(tài)分布計量資料采用均數(shù)±標準差描述、兩獨立樣本檢驗進行組間比較和Pearson 相關分析評估兩組產(chǎn)婦EPDS評分與其初乳TGF-β水平的關系；對偏態(tài)分布資料采用中位數(shù)（四分位間距）[(，)]描述，Mann-Whitney檢驗進行組間比較，Spearman 相關分析評估EPDS評分與初乳TGF-β水平的關系。對計數(shù)資料采用頻數(shù)和構成比描述，使用χ檢驗或Fisher確切概率法比較組間差異。＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

3 討論

本研究樣本量按照兩獨立樣本檢驗公式計算：=(q+q)(t+t)s/δ，其中q與q分別為兩組的分配比例，q+q=1，既往研究報道產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦與正常產(chǎn)婦成熟乳TGF-β2 平均含量差值δ=340.39，標準差s=388.25。取α=0.05，1-β=0.9，考慮20%的脫落率，同時基于合并方差分析以校正樣本量，最終本研究招募45例PPD暴露組產(chǎn)婦與45例PPD非暴露組產(chǎn)婦。

初乳TGF-β水平的變化可能與抑郁影響產(chǎn)婦母乳喂養(yǎng)的態(tài)度與行為有關。產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦易缺乏母乳喂養(yǎng)信念、無法有效地掌握母乳喂養(yǎng)技巧，甚至拒絕母乳喂養(yǎng)，以致其乳腺肌上皮細胞功能受限，乳汁積聚于乳腺腺泡中，導致泌乳延遲，進而改變母乳水平。既往研究通過探究產(chǎn)婦產(chǎn)后焦慮和抑郁等精神心理癥狀與成熟乳TGF-β2 水平的關系，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后抑郁產(chǎn)婦成熟乳中TGF-β2 水平較高。這與本研究結論不一致，一方面可能是由于研究設計及研究地點存在差異；另一方面可能是由于母乳成分及其含量在不同的泌乳階段呈現(xiàn)動態(tài)變化，且初乳TGF-β水平均顯著高于成熟乳。

初乳TGF-β水平的變化還可能與抑郁狀態(tài)時下丘腦-垂體-腎上腺軸功能異常有關。細胞因子的合成及其活性可受下丘腦-垂體-腎上腺軸及神經(jīng)內(nèi)分泌受體的干擾。當產(chǎn)婦出現(xiàn)壓力、焦慮或痛苦等抑郁癥狀時，下丘腦分泌內(nèi)源性阿片類物質，釋放促腎上腺皮質激素釋放激素，提升皮質醇水平，減少細胞因子分泌。Maes的細胞因子假說也認為，抑郁是一種心理-神經(jīng)-免疫紊亂性疾病，抑郁時常伴隨免疫功能失調和炎癥應答系統(tǒng)激活，這會破壞TGF-β等抗炎細胞因子的內(nèi)環(huán)境，從而導致細胞因子的分泌異常。此外，下丘腦-垂體-腎上腺軸功能紊亂可能影響產(chǎn)婦神經(jīng)內(nèi)分泌激素的分泌，繼而抑制催乳素釋放，以致泌乳量減少。這提示，初乳TGF-β水平與產(chǎn)婦情緒狀態(tài)變化或應激行為緊密關聯(lián)。

此外，Pallavi等探究抑郁癥與血清TGF-β1水平的關系，結果表明男性青少年TGF-β1 水平與其貝克抑郁量表評分呈顯著負相關。我們的研究也顯示初乳TGF-β1 和TGF-β3 水平與EPDS 評分呈負相關，即EPDS 評分越高，TGF-β1 和TGF-β3水平越低。但亞組分析發(fā)現(xiàn)，PPD暴露組產(chǎn)婦與PPD非暴露組產(chǎn)婦不同亞組間初乳TGF-β水平與其EPDS評分無相關性，這可能是由于區(qū)分亞組之后樣本量減少所致。由此可見，抑郁評分與TGF-β的關系值得進一步探究。

The stability simulation and evaluation about massive karst cavern of Zhushabao tunnel on

綜上所述，PPD暴露組產(chǎn)婦初乳中TGF-β1和TGFβ3水平顯著降低，且初乳中TGF-β1和TGF-β3水平與EPDS評分呈負相關。本研究提示在臨床實踐中，我們應多指導孕產(chǎn)婦自我調節(jié)不良情緒，多開展陪伴分娩，以預防和減少PPD發(fā)生，從而降低PPD對母乳成分的影響。本研究也為初乳TGF-β水平在產(chǎn)后抑郁影響嬰兒健康發(fā)育機制中的作用提供科學依據(jù)。當然，本研究也存在不足之處，比如僅采集一個時間點的初乳且PPD篩查至初乳采集間隔時間短，以致無法動態(tài)觀察PPD對初乳TGF-β水平的影響。今后可增加PPD測評時間點、增加母乳采集時間節(jié)點及其成分測定從而動態(tài)觀察PPD與母乳成分的關系；同時，可開展多中心大樣本研究，以進一步驗證本研究結論。。