呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘不同分期及病情嚴重程度中的臨床價值

祝雅靜 劉 娟 秦 艷 王麗君

支氣管哮喘是由多種細胞(嗜酸性粒細胞、肥大細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等)和細胞組分參與的慢性氣道炎癥性疾病。氣道炎癥隨著病情惡化而加重，與疾病嚴重程度存在相關(guān)性，所以評估氣道炎癥程度及變化對哮喘臨床診治有重要意義。近年來，呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO)作為氣道炎癥標志物而備受關(guān)注，具有定量、無創(chuàng)、簡便、重復(fù)性好等優(yōu)點，但影響因素較多，包括年齡、性別、體型、含氮飲食、劇烈運動、吸煙、激素、過敏等。目前FeNO診斷哮喘急性發(fā)作的最佳截點尚無定論，其在不同分期及嚴重程度的變化也需證實。故本研究探討FeNO檢測在哮喘不同分期及病情嚴重程度中的臨床價值，現(xiàn)報道如下。

對象與方法

1.一般資料：選取2019年6月～2020年12月在筆者醫(yī)院呼吸內(nèi)科確診的127例哮喘患者作為研究組，符合中華醫(yī)學會指南診斷標準。其中男性59例，女性68例，平均年齡為52.72±14.48歲。納入標準：①年齡>18歲；②近1個月內(nèi)未用糖皮質(zhì)激素及支氣管舒張劑；③無吸煙史或戒煙半年以上。排除標準：①近4周內(nèi)有上呼吸道、肺部感染史；②過敏性疾病病史；③肺部其他疾病者；④合并惡性腫瘤或其他嚴重臟器疾病者。參照指南分期及分級標準將研究組分為急性發(fā)作期組78例(輕度33例、中度28例、重度17例)，慢性持續(xù)期組49例(輕度20例、中度19例、重度10例)。選取50例健康體檢者作為對照組，其中男性20例，女性30例，平均年齡為58.22±13.02歲。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會審批，所有受試者均簽署知情同意書。

2. FeNO檢測：在肺功能檢查之前進行，采用合肥微谷醫(yī)療科技有限公司生產(chǎn)的HFWG-F012型FeNO檢測儀，受試者在檢查前4h內(nèi)禁酒，2h內(nèi)禁食含氮食物(如生菜、芹菜等)，1h內(nèi)禁食、禁水、禁止劇烈運動。按照標準操作流程，受試者取坐位，呼氣排空肺部氣體，含緊帶過濾器的咬口，用力吸氣至肺總量，以50ml/s恒定流速平穩(wěn)、緩慢呼氣10s，系統(tǒng)自動顯示檢測值。

3.肺功能檢查：采用德國耶格公司生產(chǎn)的MASTER SCREEN系列肺功能儀，重復(fù)測定至少3次，取最佳值，記錄第1s用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV%pred)、FEV/用力肺活量(FVC)。研究組再行支氣管舒張試驗，吸入沙丁胺醇氣霧劑400μg，休息15min后復(fù)測，陽性標準為FEV用藥后較用藥前增加≥12%且絕對值增加≥200ml。

結(jié) 果

1.哮喘急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期與對照組間臨床資料、FeNO及肺功能指標的比較：3組間性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均>0.05)，具有可比性。3組間FeNO比較差異有統(tǒng)計學意義(<0.001)，進一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，急性發(fā)生期組與慢性持續(xù)期組、急性發(fā)作期組與對照組、慢性持續(xù)期組與對照組間FeNO比較，差異均有統(tǒng)計學意義(分別為0.045、<0.001、<0.001)。3組間FEV% pred和FEV/FVC比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均<0.001)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)EV%pred在急性發(fā)作期組與對照組、慢性持續(xù)期組與對照組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均<0.001)，在急性發(fā)作期組與慢性持續(xù)期組間比較，差異無統(tǒng)計學意義(=0.061)，F(xiàn)EV/FVC在3組間兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學意義(分別為0.008、<0.001、<0.001，表1)。

2.FeNO對哮喘急性發(fā)作期的診斷效能：繪制ROC曲線，曲線下面積為0.656，95%CI:0.563～0.750，約登指數(shù)最大值為0.277，最佳截點為41.05ppb，敏感度為70.5%，特異性為57.1%(圖1)。

3.哮喘各期不同病情嚴重程度間臨床資料、FeNO及肺功能指標的比較：哮喘各期不同嚴重程度間性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均>0.05)。急性發(fā)作期不同嚴重程度間FeNO比較，差異有統(tǒng)計學意義(<0.001)，兩兩比較發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)eNO在輕度與中度、輕度與重度、中度與重度組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(=0.024，<0.001，=0.034)，慢性持續(xù)期不同嚴重程度間FeNO總體比較，差異無統(tǒng)計學意義(=0.069)。哮喘各期不同嚴重程度間的FEV%pred和FEV/FVC總體比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均<0.001，表2、表3)。

4.哮喘各期FeNO與肺功能指標的相關(guān)性：相關(guān)分析顯示，哮喘急性發(fā)作期和慢性持續(xù)期FeNO與FEV%pred和FEV/FVC的相關(guān)性差異均有統(tǒng)計學意義(均<0.05，表4)。

討 論

1991年Gustafsson等發(fā)現(xiàn)人呼出氣中存在NO，1993年Alving等報道FeNO濃度與氣道炎癥嚴重程度呈正相關(guān)。2005年美國胸科學會/歐洲呼吸學會(American Thoracic Society/European Respiratory Society，ATS/ERS)推出FeNO檢測標準流程推薦意見。2011年ATS公布FeNO臨床應(yīng)用指南，推薦FeNO作為氣道嗜酸性粒細胞炎癥的標志物。2017年全球哮喘防治創(chuàng)議對 FeNO 在哮喘診治中的價值進行基于循證醫(yī)學的評價和推薦。目前FeNO已被應(yīng)用于評估氣道炎癥水平、區(qū)別氣道炎癥類型、輔助哮喘診斷與鑒別診斷、預(yù)測哮喘急性發(fā)作及判斷激素治療反應(yīng)性等。但是哮喘分期及分級的細化研究較少，故本研究著重探討FeNO在哮喘不同分期及病情嚴重程度中的臨床價值，分析其變化及與肺功能指標的相關(guān)性、尋找急性發(fā)作的最佳截點。

哮喘的本質(zhì)是慢性氣道炎癥，炎癥表型包括嗜酸性粒細胞型、中性粒細胞型、混合細胞型及寡粒細胞型，以嗜酸性粒細胞型最為常見?，F(xiàn)階段檢測氣道炎癥的金標準是支氣管黏膜活檢和支氣管肺泡灌洗，但存在一定創(chuàng)傷性和風險性，所以FeNO作為一種非侵襲性的檢測方法，在臨床上得到推廣應(yīng)用。哮喘患者FeNO升高的機制為各種炎性細胞因子刺激氣道上皮細胞和巨噬細胞中誘導型一氧化氮合酶表達上調(diào)、活性增高，導致嗜酸性粒細胞聚集，從而監(jiān)測到FeNO水平明顯升高。本研究發(fā)現(xiàn)，哮喘急性發(fā)作期、慢性持續(xù)期與對照組3組間FeNO由高到低依次遞減，其診斷急性發(fā)作的最佳截點是41.05ppb，提示無論在急性還是慢性期，哮喘氣道炎癥始終存在，前者炎癥程度顯著高于后者，F(xiàn)eNO是評估哮喘氣道炎癥的嚴重程度、早期診斷急性期的可靠指標，這與既往研究結(jié)果基本一致。但榮慶娜等和Visitsunthorn等研究顯示，F(xiàn)eNO最佳截點分別是56.50ppb和31ppb，敏感度和特異性分別為75.48%、94.03%和92.3%、75.4%，與本結(jié)果存在一定差異，考慮可能與人種、樣本量、患者年齡、研究設(shè)計方法、FeNO檢測儀器及技術(shù)等因素有關(guān)。

哮喘的氣道炎癥隨著病情惡化而加重，多項研究證實，哮喘急性發(fā)作期患者體內(nèi)FeNO水平呈較高狀態(tài)，隨著病情嚴重程度依次提升。本研究也發(fā)現(xiàn)了同樣結(jié)果，提示FeNO增高的幅度與哮喘急性發(fā)作的嚴重程度相關(guān)聯(lián)，F(xiàn)eNO有助于判斷急性發(fā)作期的病情嚴重程度。但本研究還發(fā)現(xiàn)，哮喘慢性持續(xù)期不同嚴重程度間FeNO比較差異無統(tǒng)計學意義，提示FeNO可能只能評估哮喘急性發(fā)作時的氣道炎癥和病情嚴重程度，在慢性持續(xù)期卻不能發(fā)揮作用，不能反映慢性炎癥導致的氣道重塑。

哮喘的另一重要特征是可變的氣流受限，判斷氣流阻塞的常用肺功能指標是FEV/FVC和FEV%pred，分別反映氣流阻塞的存在和嚴重程度，但目前哮喘氣流受限與氣道炎癥間的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。本研究發(fā)現(xiàn)哮喘急性和慢性期FeNO均與FEV%pred和FEV/FVC呈明顯負相關(guān)，即FeNO水平越高，肺功能指標下降越明顯，提示更高水平的FeNO與肺功能下降有關(guān)，F(xiàn)eNO可能有助于判斷哮喘氣流受限程度。這與以往研究結(jié)果不完全一致，夏清等發(fā)現(xiàn)哮喘各期FeNO與FEV和FEV/FVC均無明顯相關(guān)性，朱惠源等研究顯示，哮喘急性發(fā)作時FeNO與肺功能各項指標無關(guān)。張祖華等發(fā)現(xiàn)哮喘急性發(fā)作期FeNO與FEV%pred無相關(guān)性。孫曉麗等研究顯示，哮喘急性期FeNO與呼氣流量峰值變異率(PEF)呈負相關(guān)，考慮可能與樣本量、入組標準、疾病分期及采用不同肺功能指標等因素有關(guān)。故目前FeNO檢測不能替代肺功能檢查，需要開展更多研究來明確哮喘氣道炎癥和氣流阻塞間的關(guān)聯(lián)性。

本研究充分考慮FeNO的影響因素，在納入、排除標準及檢測流程等方面進行嚴格把關(guān)；但仍存在一定局限性，如采用回顧性研究、樣本量不多、ROC曲線分析敏感度及特異性不高、FeNO和肺功能的相關(guān)性尚有爭議等，今后需要開展大樣本量、前瞻性、多中心研究做進一步分析論證。

綜上所述，F(xiàn)eNO檢測能有效評估哮喘氣道炎癥水平及變化，對判斷哮喘的疾病分期和評估急性發(fā)作期的病情嚴重程度具有一定臨床價值。