舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥有效性和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

姜小秋，楊 霞，李 吉，田 菁

精神分裂癥(schizophrenia，SZ)是精神科比較常見(jiàn)的疾病，其發(fā)病率接近1%[1]。該病多于青春期發(fā)病，以青壯年多見(jiàn)，主要臨床表現(xiàn)為生活懶散、主動(dòng)性缺乏、社會(huì)功能減退、性格孤僻、缺乏人際交往能力，以腦部結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變?yōu)槠洳±硖卣?，目前精神分裂癥的治療難度比較大，治療困難，病人普遍依從性不高，病情容易遷延惡化，同時(shí)，在治療過(guò)程中，還有接近20%～30%的病人對(duì)藥物治療的效果不敏感，成為了難治性精神分裂癥，病人有精神殘疾的風(fēng)險(xiǎn)，整體而言，該病對(duì)社會(huì)和家庭的危害極大，選擇行之有效的治療方法是臨床上亟須解決的關(guān)鍵問(wèn)題[1-3]。目前對(duì)精神分裂癥的治療主要還是以西藥為主，奧氮平、利培酮以及喹硫平等二代抗精神病藥物為臨床主要選擇使用的藥物，但這些藥物不良反應(yīng)比較明顯，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)更大。舒肝解郁膠囊是基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論和中藥學(xué)理論指導(dǎo)，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代工藝制成的特色中藥制劑，被廣泛運(yùn)用于抑郁癥的治療，臨床研究證實(shí)具有較好的抗抑郁效果，同時(shí)，不良反應(yīng)較小[4-5]，近年來(lái)被廣泛運(yùn)用于精神分裂癥的治療，目前，已有不少臨床隨機(jī)對(duì)照研究表明，舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥具有較好的臨床療效[6-26]，但這些研究的規(guī)模均較小，研究結(jié)局不一致，缺乏一致結(jié)論，論證強(qiáng)度較弱，同時(shí)，尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥的臨床療效和安全性進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)，為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

本研究的設(shè)計(jì)、實(shí)施、統(tǒng)計(jì)分析和報(bào)道是嚴(yán)格按照系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta分析的首選報(bào)道項(xiàng)目(PRISMA)聲明來(lái)實(shí)施的[27]。

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對(duì)象 臨床確診為精神分裂癥的病人，且納入病人至少符合1種公認(rèn)的精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》[28](第3版)；②美國(guó)精神醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)制訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[29]；③《精神與行為障礙分類(lèi)》第 10 版[30]。

1.1.2 干預(yù)措施 試驗(yàn)組采用舒肝解郁膠囊聯(lián)合抗精神病類(lèi)西藥(包括艾司西酞普蘭、利培酮、阿立哌唑、喹硫平二代、奧氮平以及鹽酸舍曲林等抗精神病藥物)治療，對(duì)照組采用單獨(dú)的西藥治療。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo) ①各精神癥狀評(píng)定量表評(píng)分，包括陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分總分、陰性癥狀PANSS評(píng)分、陽(yáng)性癥狀PANSS評(píng)分、一般精神病理癥狀(GPSS)評(píng)分。②臨床總有效率，總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%，痊愈：治療后PANSS評(píng)分的減分率>80%，顯效：PANSS評(píng)分的減分率為50%～80%，有效：PANSS評(píng)分的減分率為30%～<50%，無(wú)效：PANSS評(píng)分的減分率<30%。③不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.4 研究類(lèi)型 國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的臨床隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，無(wú)論是否采用盲法，無(wú)語(yǔ)種限制。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 病例報(bào)道、綜述、會(huì)議報(bào)道、重復(fù)發(fā)表或者數(shù)據(jù)重復(fù)的文獻(xiàn)，結(jié)局指標(biāo)不全的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 由兩位研究者獨(dú)立檢索中文數(shù)據(jù)庫(kù)(中國(guó)知網(wǎng)、維普、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù))和英文數(shù)據(jù)庫(kù)(Cochrane圖書(shū)館、PubMed、EMbase)，檢索時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)至2020年10月31日。英文檢索詞包括“Shugan Jieyu Capsule”“dispersing stagnated liver qi for relieving qi stagnation Capsule”“schizophrenia” “chronic dementia”“randomized controlled trial”“controlled trial”“clinical observation”等；中文檢索詞包括“舒肝解郁膠囊”“精神分裂癥”“精神分裂”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”“對(duì)照試驗(yàn)”“臨床觀察”等，采用主題詞結(jié)合自由詞或單用主題詞或自由詞進(jìn)行檢索，以確保檢索文獻(xiàn)的完整性。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用EndNoteX8剔除重復(fù)文獻(xiàn)后，由2名研究者對(duì)剩余文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)的篩選，通過(guò)閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要，必要時(shí)閱讀全文，逐一剔除不滿(mǎn)足納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終對(duì)納入文獻(xiàn)的主要研究結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如遇分歧則請(qǐng)第3位研究者做最終裁決。納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)采用Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具來(lái)完成[30]，評(píng)價(jià)主要指標(biāo)包括：隨機(jī)序列的產(chǎn)生是否合理、隨機(jī)分配是否實(shí)施盲法、研究者和參與者是否實(shí)施盲法、結(jié)果的評(píng)估是否實(shí)施盲法、研究結(jié)果的數(shù)據(jù)是否完整、研究結(jié)果是否有選擇性報(bào)道、是否有其他偏倚來(lái)源的信息[31]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，效應(yīng)量以相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)和標(biāo)準(zhǔn)化均方差(SMD)來(lái)表示。異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)各研究異質(zhì)性較大時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，當(dāng)各研究異質(zhì)性較小時(shí)，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。結(jié)合不同療程、不同研究權(quán)重占比進(jìn)行亞組分析和敏感性分析[32-34]，并通過(guò)倒漏斗圖、Egger′s檢驗(yàn)評(píng)估發(fā)表偏倚[35-36]。本研究統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)均采用95%置信區(qū)間(CI)表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選 從數(shù)據(jù)庫(kù)共檢索到115篇文獻(xiàn)(中文109篇，英文6篇)，采用EndNote X8剔除重復(fù)文獻(xiàn)后剩余61篇，詳細(xì)閱讀題目、摘要、全文，剔除不滿(mǎn)足條件的文獻(xiàn)后，獲得21篇[6-26]，涉及1 631例病人，文獻(xiàn)篩選過(guò)程詳見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 所納入研究于2013年—2020年以中文形式出版，除了2項(xiàng)研究[6，8]未提及明確的精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)外，其他研究均有提及至少一種符合國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有研究均有報(bào)道治療前兩組病人在性別、年齡、病程等基本特征的一致性，即基線(xiàn)資料均具有可比性(P>0.05)，隨訪治療周期為4～12周，納入病人年齡21～76歲，最小樣本量為40例，最大樣本量為200例，均為單中心小樣本研究，主要研究結(jié)局指標(biāo)為PANSS評(píng)分、GPSS評(píng)分、臨床總有效率以及不良反應(yīng)發(fā)生率。詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

(續(xù)表)

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)估 有13項(xiàng)研究[10-11，13-14，16-18，21-26]報(bào)道采用了隨機(jī)數(shù)字表法，其余研究?jī)H僅提及隨機(jī)，未交代具體的隨機(jī)方法，所有研究均未交代分配隱藏及盲法實(shí)施的具體情況，結(jié)果評(píng)估是否采用盲法、是否存在選擇性報(bào)道結(jié)果、是否有其他偏倚來(lái)源的信息，均為不清楚。詳細(xì)情況見(jiàn)圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)比例圖

圖3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 臨床總有效率 共17項(xiàng)研究[6，7-10，12，14-21，24-26]報(bào)道了臨床總有效率，共涉及1 406例病人。各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02，I2=46%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組臨床總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.14，95%CI(1.08，1.20)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖4。

圖4 兩組臨床總有效率比較的Meta分析森林圖

2.4.2 PANSS評(píng)分總分 17項(xiàng)研究[6，8，10-14，16-19，21-26]報(bào)道了PANSS評(píng)分總分，共涉及1 295例病人。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見(jiàn)圖5。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PANSS評(píng)分總分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.20，95%CI(-1.77，-0.63)，P<0.000 1]。

圖5 兩組PANSS評(píng)分總分比較的Meta分析森林圖

2.4.3 PANSS陰性癥狀評(píng)分 16項(xiàng)研究[8-11，13-19，22-26]報(bào)道了PANSS陰性癥狀評(píng)分，共涉及1 155例病人。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=81%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組PANSS陰性癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-1.14，95%CI(-1.43，-0.85)，P<0.000 01]。詳見(jiàn)圖6。

圖6 兩組PANSS陰性癥狀評(píng)分比較的Meta分析森林圖

2.4.4 PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分 14項(xiàng)研究[10-11，13-19，22-26]報(bào)道了PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分，共涉及1 005例病人。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1，I2=69%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果表明，試驗(yàn)組PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.34，95%CI(-0.57，-0.11)，P=0.004]。詳見(jiàn)圖7。

圖7 兩組PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分比較的Meta分析森林圖

2.4.5 GPSS評(píng)分 12項(xiàng)[8，10-11，13-17，20，24-26]研究報(bào)道了GPSS評(píng)分，共涉及861例病人。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 1，I2=73%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組GPSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[SMD=-0.56，95%CI(-0.83，-0.29)，P<0.000 1]。詳見(jiàn)圖8。

圖8 兩組GPSS評(píng)分比較的Meta分析森林圖

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況 除了12項(xiàng)研究[6-7，9-13，21-24]未提及不良反應(yīng)發(fā)生情況外，其余10項(xiàng)研究[8，14-20，25-26]均報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生情況，其中主要以失眠、頭痛、嗜睡、椎體外系反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、疲倦、便秘、心動(dòng)過(guò)速等為主，其中除了個(gè)別研究提到口干、口苦、唾液增多、肝功能異常外，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6 發(fā)表偏倚和敏感性分析 對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)臨床總有效率進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè)，漏斗圖對(duì)稱(chēng)，Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果t=0.96，P=0.351，提示納入研究存在發(fā)表偏倚的可能性較小。剔除最大權(quán)重的研究后[26]，結(jié)果為RR=1.14，95%CI(1.09，1.19)，P<0.001，剔除最小權(quán)重的研究后[14]，結(jié)果為RR=1.15，95%CI(1.11，1.20)，P<0.001；改變合并模型后，結(jié)果為RR=1.13，95%CI(1.11，1.20)，P<0.001，原結(jié)論無(wú)明顯差異，提示研究結(jié)果的敏感性不高，尚可認(rèn)為整個(gè)研究的結(jié)論較為穩(wěn)定、可信。詳見(jiàn)圖9。

圖9 臨床總有效率的漏斗圖

3 討 論

隨著我國(guó)人民生活水平的提高，精神類(lèi)疾病已成為威脅我國(guó)人民健康的主要疾病之一，特別是經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的地區(qū)，生活節(jié)奏快，工作壓力大，精神類(lèi)疾病的發(fā)病率和患病率都出現(xiàn)了明顯增高趨勢(shì)[37-38]，而在所有的精神類(lèi)疾病中，精神分裂癥的比例就高達(dá)40%左右[39]。精神分裂癥對(duì)社會(huì)和個(gè)人的危害極大，治療難度大，病人最終還是難免會(huì)出現(xiàn)精神衰退甚至精神殘疾[40-41]，目前對(duì)精神分裂癥的研究從未停止，盡管進(jìn)行了多年的研究，但目前病因仍未明確，其治療的核心目的仍停留在對(duì)癥治療階段，即對(duì)病人的不適癥狀進(jìn)行控制，并無(wú)病因治療的手段出現(xiàn)[42]。臨床上對(duì)于精神分裂癥的治療主要是運(yùn)用抗精神病類(lèi)西藥為主，以利培酮、奧氮平及喹硫平等二代抗精神病藥物為精神分裂癥的首選藥物，但這些藥物不良反應(yīng)比較明顯，同時(shí)療效也有限，長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)更大。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療成為我國(guó)目前精神分裂癥治療方法尋求突破的一個(gè)重點(diǎn)方向。

舒肝解郁膠囊是基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論和中藥學(xué)理論指導(dǎo)，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代工藝制成的特色中藥制劑，近年來(lái)不僅被廣泛運(yùn)用于抑郁癥的治療，也被運(yùn)用于精神分裂癥的治療，舒肝解郁膠囊的主要成分是刺五加與貫葉連翹，金絲桃素是貫葉連翹的主要成分，具有多種生物活性和藥理作用，可以通過(guò)對(duì)去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺(5-HT)的再攝取過(guò)程進(jìn)行抑制，還能對(duì)兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶與單胺氧化酶發(fā)揮輕度的抑制作用，對(duì)抑郁癥具有較好的治療效果。刺五加的主要成分為刺五加醇、胡蘿卜甾醇、α-葡萄糖苷、丁香苷等。這兩種中藥都具有多種神經(jīng)生物活性，可以通過(guò)多靶點(diǎn)對(duì)人體發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，兩藥合用，可調(diào)節(jié)情緒，改善睡眠，減少負(fù)面情緒，提高意志力。此外，舒肝解郁膠囊可以疏肝理氣、調(diào)節(jié)飲食、緩解疼痛，還能改善胸悶、疲乏無(wú)力、多汗的情況，可用于精神分裂癥的治療[43-44]。

本研究結(jié)果顯示，相比于常規(guī)的抗精神分裂癥方案，在常規(guī)抗精神分裂癥方案基礎(chǔ)上加用舒肝解郁膠囊具有更好的臨床療效，在提高總有效率，改善PANSS評(píng)分總分、PANSS陰性癥狀評(píng)分、PANSS陽(yáng)性癥狀評(píng)分、GPSS評(píng)分方面具有更好的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，安全性較好，漏斗圖和Egger′s線(xiàn)性回歸分析提示存在發(fā)表偏倚的可能性較小，敏感性分析表明研究結(jié)果穩(wěn)定、可信。

本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法評(píng)估舒肝解郁膠囊治療精神分裂癥的臨床療效和安全性，并從不同結(jié)局指標(biāo)方面表明舒肝解郁膠囊的臨床療效和安全性較好。此外，所有納入研究使用的舒肝解郁膠囊均來(lái)自成都康弘藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，服法均為口服，一致性較好，提高了結(jié)果的穩(wěn)定性。局限性：首先，本研究納入了22項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法提高了證據(jù)強(qiáng)度，但大部分都是單中心、小樣本的研究，最大樣本量不超過(guò)200例，因此，證據(jù)強(qiáng)度較弱，最終結(jié)論需要更多高質(zhì)量、大樣本的隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)證實(shí)。此外，本研究所納入的文獻(xiàn)在隨機(jī)對(duì)照方面存在不足，在分配隱藏和盲法方面缺失，因此，所納入隨機(jī)對(duì)照研究在研究設(shè)計(jì)方面存在不足，研究質(zhì)量不高。再次，由于納入的研究均為中文文獻(xiàn)，研究范圍較局限，因此，本研究結(jié)論是否也同樣適用于其他人種需要進(jìn)一步驗(yàn)證。