基于數(shù)據(jù)挖掘分析馬曉昌教授治療冠心病PCI術(shù)后病人的用藥規(guī)律

黃萍萍，宋清雅，張宏偉，袁 慧，張智博，馬曉昌

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)簡稱冠心病，是指冠狀動(dòng)脈發(fā)生粥樣硬化性病變，導(dǎo)致血管狹窄或閉塞，從而引起心肌缺血缺氧甚至壞死的一大類疾病。隨著人口老齡化進(jìn)程的加快及生活方式的改變，目前我國的心血管疾病患病率處于持續(xù)上升階段，據(jù)《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019概要》[1]推算，我國心血管患病人數(shù)已高達(dá)3.3億人，較2018年增長0.4億人，其中，冠心病患病人數(shù)已高達(dá) 1 100萬人。目前西醫(yī)對冠心病的治療主要以降低心肌耗氧量和改善冠狀動(dòng)脈血供為目標(biāo)，治療方式包括藥物治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)、血運(yùn)重建等。PCI是當(dāng)前治療急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)的最重要手段之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國登記注冊完成PCI的人數(shù)位居世界第二[2]。然而PCI術(shù)后的冠心病病人經(jīng)常會出現(xiàn)急性支架內(nèi)血栓形成等一系列并發(fā)癥。目前，西醫(yī)主要使用阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑以穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，從而預(yù)防此類不良事件的發(fā)生[3]，但這種治療方案會引起消化道出血、腦出血等副作用[4]。中醫(yī)學(xué)將此類PCI術(shù)后并發(fā)癥歸為“血瘀”范疇，活血化瘀為主的治法常貫穿疾病治療的各個(gè)階段，且在臨床上取得了很好的治療效果[5]。馬曉昌教授為中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院心血管二科主任，博士生導(dǎo)師，全國第二批名老中醫(yī)學(xué)術(shù)經(jīng)驗(yàn)傳承繼承人，師從國醫(yī)大師陳可冀院士，從事中西醫(yī)結(jié)合治療心血管疾病30余年，有著豐富的臨床診療經(jīng)驗(yàn)。針對PCI術(shù)后并發(fā)癥的治療，馬曉昌教授在瘀血證候的基礎(chǔ)上，考慮到現(xiàn)代人的飲食習(xí)慣和生活方式，認(rèn)為痰、熱、瘀相互膠著共同作用引起PCI術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生，再加上病人術(shù)后“本虛”的疾病特點(diǎn)，故常以活血化瘀、祛痰清熱、益氣溫陽滋陰立法進(jìn)行論治，在改善病人PCI術(shù)后并發(fā)癥方面取得了很好的療效。本研究基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0系統(tǒng)，對馬曉昌教授門診病例中的PCI術(shù)后的用藥進(jìn)行分析，以期為PCI術(shù)后并發(fā)癥的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 收集2015年1月—2021年1月于中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院馬曉昌教授門診就診的PCI術(shù)后病人的電子病歷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①有冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病病史且進(jìn)行過PCI手術(shù)；②電子病歷信息及處方完整；③以中藥湯劑為主要治療方法。

1.3 排除診斷 ①合并嚴(yán)重臟器衰竭；②參考《中醫(yī)病癥診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]評定標(biāo)準(zhǔn)，治療無效或加重；③合并發(fā)熱、感染、凝血障礙、出血性疾病或出血風(fēng)險(xiǎn)高。

1.4 數(shù)據(jù)錄入與核對 建立PCI術(shù)后醫(yī)案數(shù)據(jù)庫，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的處方信息錄入中醫(yī)傳承輔助平臺V 3.0。由2人篩選、2人核對，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化 參考2015年版《中華人民共和國藥典》[5]對中藥名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，去掉藥物炮制方法、產(chǎn)地等，如“法半夏”規(guī)范為“半夏”，“燀桃仁”規(guī)范為“桃仁”，“炙甘草”規(guī)范為“甘草”等。

1.6 數(shù)據(jù)分析 基于中醫(yī)傳承計(jì)算平臺V3.0，對中藥及其四氣、五味、歸經(jīng)、功效的頻次進(jìn)行描述性統(tǒng)計(jì)，并以Excel 2007輔助作表，對核心藥物組合、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類分析進(jìn)行數(shù)據(jù)導(dǎo)出。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 共納入處方352首，涉及病人128例，其中男85例，女43例，年齡33～88歲。

2.2 藥物頻次統(tǒng)計(jì) 共納入藥物169種，頻次≥35次的中藥有50種，居前10位依次是丹參、半夏、茯苓、延胡索、郁金、紅景天、陳皮、雞血藤、薏苡仁、車前草。詳見表1。

表1 PCI術(shù)后藥物使用頻次(頻次≥35次) 單位：次

2.3 藥物四氣五味分布 共納入169種藥物，四氣主要包括寒、熱、溫、涼、平，五味主要包括辛、苦、甘、咸、酸。結(jié)果顯示，四氣中寒、溫兩種性質(zhì)的藥物使用頻率較高，分別占36.78%、36.54%，五味中以苦、甘、辛三味最為常見，分別占37.63%、34.31%、22.57%。詳見表2、表3。

表2 PCI術(shù)后使用藥物的四氣分析

表3 PCI術(shù)后使用藥物的五味分析

2.4 藥物歸經(jīng)分布 歸經(jīng)分析得到藥物歸經(jīng)12條，各經(jīng)出現(xiàn)頻次依次為肝經(jīng)3 803次(19.21%)、肺經(jīng)3 460次(17.48%)、脾經(jīng)3 144次(15.88%)、心經(jīng)2 668次(13.48%)、胃經(jīng)2498次(12.62%)、腎經(jīng)1519次(7.67%)、大腸經(jīng)933次(4.71%)、膽經(jīng)779次(3.94%)、小腸經(jīng)429次(2.17%)、膀胱經(jīng)425次(2.14%)、心包經(jīng)123次(0.62%)、三焦經(jīng)14次(0.07%)。詳見圖1。

圖1 PCI術(shù)后使用藥物的歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)雷達(dá)圖

2.5 藥物功效分布 使用頻次最多的前5類中藥的功效類別依次是活血化瘀類、補(bǔ)虛類、利水滲濕類、清熱類、理氣類，體現(xiàn)了馬曉昌教授以活血化瘀、祛痰清熱、益氣溫陽滋陰為原則立法。詳見表4。

表4 PCI術(shù)后使用藥物的功效分布 單位：次

2.6 核心組合頻次 以分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照懲罰度與相關(guān)度的約束，演變出2～4味藥的核心組合。詳見表5。

表5 核心藥物組合的頻次統(tǒng)計(jì)

2.7 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則 設(shè)置支持度為240，置信度為0.9，對所納入的352首處方進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。詳見表6。

表6 PCI術(shù)后使用藥物的核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.8 聚類分析 設(shè)置聚類個(gè)數(shù)為9，得到9個(gè)治療PCI術(shù)后的核心藥物組合，詳見表7。方劑聚類分析見圖2。

表7 PCI術(shù)后使用藥物的核心藥物組合分析

圖2 核心藥物方劑聚類分析

3 討 論

PCI治療是將金屬支架放置于冠狀動(dòng)脈的病變處，通過球囊擴(kuò)張釋放或者自膨脹方式保持冠狀動(dòng)脈血管開放的過程，是臨床治療急性冠脈綜合征的有效手段[7]。國醫(yī)大師沈?qū)毞淌谡J(rèn)為PCI術(shù)后病人處于血瘀痰阻、氣陰兩虛的病理狀態(tài)[8]，這主要是由于PCI術(shù)后引起的心室重構(gòu)和炎癥反應(yīng)使冠心病病人造成再灌注損傷[9]、再灌注時(shí)期引發(fā)微小栓子和不穩(wěn)定斑塊在血流內(nèi)的聚集以及金屬支架對冠狀動(dòng)脈血管壁造成機(jī)械損傷，形成了有形之瘀血[10]?，F(xiàn)代人多過食肥甘厚味、辛辣炙煿之品，導(dǎo)致脾氣損傷不能有效運(yùn)化水谷，體內(nèi)釀生大量痰濕。所以，瘀血和痰濕就成了PCI術(shù)后的兩大致病因素。術(shù)后必虛，久病耗氣，氣虛無以鼓血運(yùn)行[11]，加之瘀血日久，瘀血不去，新血不生，奉心化赤不足，臟腑失于濡養(yǎng)，且冠心病病人以老年人為主，年老體衰、陰氣自半，故證候以氣陰兩虛證較為多見。在痰濕瘀阻、氣陰兩虛病理基礎(chǔ)上，馬曉昌教授認(rèn)為陽虛與熱邪也與PCI術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥有著密切聯(lián)系。體內(nèi)瘀血、痰濕郁積不化則內(nèi)生瘀熱、痰熱，最后形成痰瘀熱互結(jié)之證。冠心病屬于中醫(yī)胸痹病的范疇，陽微陰弦即上焦陽氣虛弱，下焦陰寒太盛是其主要病機(jī)，經(jīng)歷PCI手術(shù)后，正氣易受克伐，則血運(yùn)無力，心脈無以溫煦，導(dǎo)致病人陽虛更甚?？傊?，馬曉昌教授認(rèn)為PCI術(shù)后基本病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛多為氣虛、陽虛和陰虛，以氣虛為主，標(biāo)實(shí)指痰、瘀、熱三者相互膠結(jié)。馬曉昌教授常以活血化瘀、祛痰清熱、益氣溫陽滋陰為PCI術(shù)后的治療原則。使用頻次靠前的丹參、半夏、黃芪、桂枝、生地等藥物充分體現(xiàn)了這一特點(diǎn)。

從藥物的四氣五味來看，四氣以寒、溫，五味以苦、甘、辛藥物的出現(xiàn)頻次較高。馬曉昌教授認(rèn)為PCI術(shù)后基本病機(jī)以氣虛為主，兼有陽虛，而瘀血內(nèi)阻是其內(nèi)在重要環(huán)節(jié)，即所謂“天之大寶，只此一丸紅日；人之大寶，只此一息真陽”[12]，國醫(yī)大師顏德馨也認(rèn)為陽虛在冠心病病人PCI術(shù)后狀態(tài)中占有重要地位，治療上崇尚“離照當(dāng)空，陰霾自散”，遂以溫陽為先[13]，溫性藥物可溫補(bǔ)一身之陽氣，溫補(bǔ)心陽可通利脈道，溫補(bǔ)脾陽可資宗氣。辛味藥能散能行，具有行氣行血之效，辛溫藥以理氣、活血及化痰藥為主，可化痰行瘀，促進(jìn)血液流通，如延胡索、半夏、陳皮等。再狹窄是PCI術(shù)后常見的臨床問題，過食肥甘厚味釀濕生痰，痰瘀熱交阻，影響心脈，心脈不通為PCI術(shù)后再狹窄的重要病機(jī)之一[14]，此類病人常表現(xiàn)為失眠多夢、口干口苦、舌淡苔黃厚膩，脈滑數(shù)。馬曉昌教授認(rèn)為，針對此類病人，可酌情使用苦寒性質(zhì)的藥物以清除體內(nèi)瘀滯之痰熱、瘀熱，如丹參、郁金等。此外，PCI手術(shù)對病人造成手術(shù)創(chuàng)傷，可致氣血及陰津耗傷，而甘味藥能補(bǔ)、能和、能緩，具有補(bǔ)益、和中、緩急止痛等功效，馬曉昌教授常使用黃芪、沙參、桂枝等藥物，以益氣滋陰溫陽。

馬曉昌教授在治療PCI術(shù)后的相關(guān)癥狀時(shí)，使用頻次居前22位藥物按功效特點(diǎn)主要分為以下5類：①活血化瘀類(丹參、延胡索、郁金)；②健脾化痰類(半夏、茯苓、陳皮、白術(shù))；③宣痹通陽類(瓜蔞、薤白)；④利水滲濕類(薏苡仁、車前草、萆薢)；⑤益氣滋陰類(黃芪、生地)。從使用頻次總和來看，活血化瘀類藥物和健脾化痰類藥物使用頻次較高，體現(xiàn)了馬曉昌教授以“祛痰活血”為基礎(chǔ)治法，同時(shí)佐以宣痹通陽類藥物舒展胸中氣機(jī)，助心血行。丹參、延胡索、郁金等藥物的高頻應(yīng)用說明活血化瘀法為診治心血管疾病的重要治法，而健脾化痰類、利水滲濕類、益氣滋陰類等藥物的應(yīng)用表明馬曉昌教授在治療PCI術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥時(shí)并不拘泥于傳統(tǒng)的活血化瘀大法，而是謹(jǐn)守病機(jī)，審慎論治。濕與痰同為水液代謝障礙的產(chǎn)物，二者可兼雜、轉(zhuǎn)化。相關(guān)流行病學(xué)調(diào)查顯示，痰濕體質(zhì)人群位居冠心病發(fā)病人群首位，這是因?yàn)樘禎裢c血脂異常有著緊密的聯(lián)系[15]，研究表明，痰濕證病人低密度脂蛋白、三酰甘油、總膽固醇等血脂指標(biāo)會有不同程度的上升，這會增加冠心病病人PCI術(shù)后的全因死亡率和再住院率[16-17]。因濕邪纏綿難愈，易與熱邪相兼為患，故馬曉昌教授常使用利水滲濕藥物(薏苡仁、車前草、萆薢等)去除病人體內(nèi)痰濕、濕熱之邪，藥理學(xué)研究顯示，此類藥物具有明顯的調(diào)節(jié)血脂的作用，可預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[18]。

藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，高頻藥物組合多為活血化瘀藥與健脾化痰藥的組合，提示馬曉昌教授治療PCI術(shù)后病人多以活血化瘀、祛痰清熱為主。核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則頻次較高的藥物組合亦是如此，如“郁金、半夏-丹參”“半夏、延胡索-郁金”。此外，在高置信度的關(guān)聯(lián)規(guī)則中丹參與延胡索兩味藥物出現(xiàn)的頻次較高。如“丹參、郁金-延胡索”“半夏、郁金-丹參”等。丹參具有活血消瘀之效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明丹參具有抗血小板聚集、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善血流動(dòng)力學(xué)以減少血栓生成的作用[19]?！侗静菥V目》中記載：“延胡索，能行氣中血滯，血中氣滯。”左旋四氫巴馬汀是中藥延胡索的主要有效成分，主要通過降低Ca2+和兒茶酚胺的含量，進(jìn)而減小PCI術(shù)后病人的冠狀動(dòng)脈阻力，增加冠狀動(dòng)脈血流量[20]。此外，丹參與延胡索兩藥聯(lián)用的置信度較高(0.99)，是臨床常用的活血化瘀藥對[21]，二藥也為陳可冀院士愈梗通瘀湯的組成藥物，可有效清瘀抗栓、活血定痛。馬曉昌教授認(rèn)為，支架植入的病人經(jīng)歷了心肌缺血、心肌壞死、血流再灌注等一系列過程，部分病人術(shù)后多因瘀血阻滯絡(luò)脈導(dǎo)致胸脈痹阻，表現(xiàn)以胸痛、胸悶為主，此階段當(dāng)以活血化瘀、振奮胸陽為第一治療準(zhǔn)則。核心組合1中的瓜蔞、薤白、半夏取“瓜蔞薤白半夏湯”之意，再加上丹參、延胡索、赤芍諸活血化瘀之品，體現(xiàn)了馬曉昌教授“祛痰活血”的治則?，F(xiàn)代人生活中常有飲食不節(jié)，過食辛辣肥甘的不良生活方式，加之缺乏運(yùn)動(dòng)，使得體內(nèi)痰濕瘀滯日久而生熱，此類病人常常有口干口臭、多夢易醒的癥狀。核心組合9中黃連、半夏、竹茹、陳皮、茯苓取“黃連溫膽湯”之意，能夠清熱燥濕、理氣化痰；痰、瘀、熱三者膠結(jié)日久，灼傷陰津，后期可出現(xiàn)氣陰兩虛的癥狀。核心組合8中南沙參、北沙參、石斛、黃芪、太子參可益氣滋陰；再配伍延胡索、紅景天、雞血藤等活血化瘀藥物，體現(xiàn)了馬曉昌教授攻補(bǔ)兼施的治療原則；隨著支架植入時(shí)間逐漸延長，病人漸覺心氣不足，氣血虧虛，加之高尿酸血癥、糖尿病等基礎(chǔ)疾病的侵?jǐn)_，通過內(nèi)皮損傷和炎癥反應(yīng)會誘發(fā)心力衰竭[22-23]，此時(shí)，水腫是病人不適的主要因素，排尿利水是減輕心臟負(fù)荷的有效手段。核心組合7中葶藶子、大棗取“葶藶大棗瀉肺湯”之意，再加上椒目、水紅花子、大腹皮、車前草等利水滲濕之品，黃芪、白術(shù)等益氣溫陽之物，體現(xiàn)了馬曉昌教授“益氣溫陽利水”治療心力衰竭水腫的臨床經(jīng)驗(yàn)。一項(xiàng)納入10 876例接受PCI手術(shù)病人的臨床研究表明，高收縮壓增加心臟后負(fù)荷，而低舒張壓可能導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈灌注受損。因此，寬脈壓(高收縮壓、低舒張壓)可能導(dǎo)致心肌缺血，也是心血管不良事件的預(yù)測因素[24]。考慮到血壓控制對PCI術(shù)后恢復(fù)起著重要作用，馬曉昌教授在臨證時(shí)著重強(qiáng)調(diào)合并基礎(chǔ)心血管疾病的病人，在進(jìn)行PCI術(shù)后，應(yīng)盡量進(jìn)行血壓控制以此來獲取更理想的遠(yuǎn)期預(yù)后。核心組合3中的天麻、鉤藤、桑葉、牛膝、杜仲取“天麻鉤藤飲”之意，以平息肝風(fēng)、補(bǔ)益肝腎，協(xié)助此類病人將血壓達(dá)到理想水平。

4 典型病例

病人，男，51歲，2019年4月3日以“PCI術(shù)后3年余，再發(fā)胸悶胸痛1周”為主訴至我院門診就診。病人術(shù)后規(guī)律服用抗血小板、降壓、調(diào)脂等二級預(yù)防藥物，近1周靜息或勞力后均會出現(xiàn)胸悶胸痛，伴有乏力、心慌。病人平素性情急躁，口干口苦，舌紅苔黃膩，脈弦滑。門診查心電圖示：竇性心律，正常心電圖。測得血壓為130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。西醫(yī)診斷：冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、不穩(wěn)定型心絞痛。中醫(yī)診斷：胸痹病，痰瘀互結(jié)證。治療以化瘀宣痹、祛痰清熱、益氣疏肝為法，方用瓜蔞薤白半夏湯合二陳湯加減，組方：瓜蔞30 g，薤白30 g，法半夏10 g，黃連6 g，陳皮10 g，茯苓30 g，麩炒薏苡仁30 g，車前草30 g，郁金15 g，柴胡15 g，醋延胡索15 g，丹參30 g，雞血藤30 g，麩炒白術(shù)30 g，醋雞內(nèi)金15 g，焦三仙30 g，紅景天30 g，生黃芪30 g，綿萆薢20 g。共7劑，水煎服，每日1劑。服藥后1周后病人自覺胸悶胸痛發(fā)作頻率減少且時(shí)間較前減輕，口干口苦好轉(zhuǎn)，但出現(xiàn)進(jìn)食后有燒心、反酸，舌淡紅，苔薄黃膩，脈弦。原方加煅瓦楞子30 g(先煎)，海螵蛸30 g，7劑，水煎服，每日1劑，2個(gè)月后隨診上述癥狀好轉(zhuǎn)。

按：本方以益氣養(yǎng)心之黃芪為君藥，甘溫補(bǔ)益，顧護(hù)人體之本，輔以溫通心陽、滌痰寬胸之瓜蔞薤白半夏湯及益氣健脾、化痰利濕的二陳湯，溫補(bǔ)、溫通兩法結(jié)合，祛邪之時(shí)而不忘扶正?？紤]PCI術(shù)后多瘀血停留脈道，馬曉昌教授臨證時(shí)多使用丹參與雞血藤、延胡索與郁金兩個(gè)藥對。雞血藤與丹參二者都可行血中之瘀滯，但雞血藤偏于溫補(bǔ)，丹參則偏于涼開，二藥配伍應(yīng)用，一補(bǔ)一升，一溫一涼，相輔相成，其功效相得益彰。延胡索、郁金二藥雖為活血化瘀藥，在行血之時(shí)亦有清熱止痛之效，且二藥歸肝經(jīng)，配伍柴胡則更助肝氣調(diào)達(dá)之能，尤宜于平素急躁易怒之人?！鹅`樞·營氣篇》言：行于脈中的營氣“從脾注心中”，人體各臟腑間都有著密切的聯(lián)系，國醫(yī)大師路志正教授從中醫(yī)學(xué)整體觀念出發(fā)，通過臨床經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)調(diào)理脾胃可有助于冠心病的治療[25]。馬曉昌教授認(rèn)為，PCI術(shù)后病人氣血耗傷，在補(bǔ)益氣血的同時(shí)，當(dāng)注意顧護(hù)胃氣，常用雞內(nèi)金、焦三仙，以增強(qiáng)病人食欲，如遇反酸、惡心嘔吐等癥常使用瓦楞子、海螵蛸制酸止痛。

5 小 結(jié)

本研究借助中醫(yī)傳承計(jì)算機(jī)平臺V3.0系統(tǒng)，對馬曉昌教授臨證治療PCI術(shù)后的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，對其學(xué)術(shù)思想進(jìn)行深入挖掘分析，在一定程度上填補(bǔ)了PCI術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥診治的空白，可為臨床醫(yī)務(wù)工作者診治相關(guān)疾病提供一些指導(dǎo)建議和思考方向。