基于數(shù)據(jù)挖掘的李軍祥治療潰瘍性結(jié)腸炎用藥規(guī)律分析

鄭婉婷，李敬華，田少磊，吳恙，朱玲，指導(dǎo)：李軍祥

1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)藥信息研究所，北京 100700；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院，北京100078

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）又稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，屬非特異性炎癥性腸病，病變主要限于大腸黏膜與黏膜下層，臨床以腹痛腹瀉、黏液膿血便、里急后重為主要表現(xiàn)。本病病因目前尚未完全明確，一般認(rèn)為與遺傳、免疫、感染及精神心理因素等有關(guān)。本病屬中醫(yī)學(xué)“久痢”“腸澼”范疇。目前西醫(yī)主要采用5-氨基水楊酸、硫嘌呤類、英夫利西單克隆抗體等藥物治療，以及臨時(shí)性回腸造瘺術(shù)、全直腸結(jié)腸切除術(shù)＋永久性回腸造瘺術(shù)、回腸貯袋肛門吻合術(shù)等手術(shù)治療方案，但由于療效不穩(wěn)定、易產(chǎn)生不良反應(yīng)、存在潛在感染風(fēng)險(xiǎn)及價(jià)格昂貴等問題，臨床應(yīng)用具有一定局限性。且超過50%的患者在過去10年中至少復(fù)發(fā)1次，其中80%為輕度至中度，20%為重度。中醫(yī)藥治療UC具有臨床效果好、成本低等優(yōu)勢(shì)。

李軍祥為北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師、中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)消化專業(yè)委員會(huì)委員、岐黃學(xué)者，尤其擅長(zhǎng)運(yùn)用中醫(yī)藥治療慢性胃腸病如UC、膽汁反流性胃炎等。本研究通過數(shù)據(jù)挖掘方法較為客觀地展示李教授治療UC的診療思路，希望為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

于北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院脾胃肝膽門診電子病歷導(dǎo)出2006年6月－2019年3月李教授治療的UC患者門診記錄，共收集醫(yī)案7 515則，根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，最終共納入醫(yī)案5 356 則，處方5 356 首，涉及患者1 510例。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①明確診斷為UC。②中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療專家共識(shí)意見（2017）》，結(jié)合門診患者真實(shí)證候分布及辨證特點(diǎn)，將證候分為5種：脾虛濕熱瘀阻證，脾陽不足、濕熱瘀阻證，脾腎陽虛、濕熱瘀毒證，痰熱瘀阻、腑氣不通證，脾虛氣滯、濕熱瘀阻證。其中脾虛濕熱瘀阻證主要見于輕度或緩解期，脾陽不足、濕熱瘀阻證主要見于中度，脾腎陽虛、濕熱瘀毒證主要見于重癥。③患者性別、年齡、中醫(yī)證候、中藥處方完整。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并其他胃腸道腫瘤；②合并心、肺及造血功能異?；蛴绊懩δ芗不迹虎廴焉锘虿溉槠趮D女；④中藥處方不全、中醫(yī)證候信息缺失、診次＞10（避免多診次處方造成數(shù)據(jù)偏移）的記錄。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范

使用古今醫(yī)案云平臺(tái)2.3.5 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化模塊結(jié)合2020年版《中華人民共和國藥典》和《中藥學(xué)》對(duì)中藥名稱進(jìn)行規(guī)范。將“生白芍”規(guī)范為“白芍”，“生白術(shù)”規(guī)范為“白術(shù)”，“生薏米”規(guī)范為“薏苡仁”等。獲得標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)庫后，使用古今醫(yī)案云平臺(tái)2.3.5數(shù)據(jù)挖掘模塊分別進(jìn)行藥物頻次、中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)。古今醫(yī)案云平臺(tái)性味歸經(jīng)及功效主要依據(jù)2020 年版《中華人民共和國藥典》飲片的性味歸經(jīng)功效描述，以《中藥大辭典》、《中醫(yī)藥學(xué)名詞》、《中醫(yī)養(yǎng)生大辭典》作為補(bǔ)充，功效描述只保留內(nèi)服功效。

1.5 數(shù)據(jù)分析

采用古今醫(yī)案云平臺(tái)2.3.5分析醫(yī)案中性別、年齡、處方藥物名稱及性味歸經(jīng)頻數(shù)分布，并將頻數(shù)由高到低排列。選用古今醫(yī)案云平臺(tái)提供的關(guān)聯(lián)分析模塊，支持度表示藥對(duì)同時(shí)出現(xiàn)的概率，置信度表示前項(xiàng)出現(xiàn)時(shí)后項(xiàng)出現(xiàn)的概率。設(shè)置置信度＞0.90、支持度＞0.90、提升度＞1.00進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。共現(xiàn)度表示前項(xiàng)在方劑中出現(xiàn)時(shí)，后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)在方劑中的頻次。采用古今醫(yī)案云平臺(tái)提供的聚類分析模塊，利用Lance距離，最長(zhǎng)距離法，對(duì)出現(xiàn)頻次前10位的中藥進(jìn)行聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 性別及年齡分布

1 510例患者中，男性786例（52.05%），女性724例（47.95%），男女比例為1.08∶1。年齡10～89 歲，其中20～49歲最多，占總數(shù)的69.67%。這與指南中描述的UC最常發(fā)生于青壯年期、發(fā)病高峰年齡為20～49歲、性別差異不明顯（男女比例約1.0∶1～1.3∶1）一致。患者具體年齡分布見表1。

表1 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案患者年齡分布

2.2 中醫(yī)證候分析

5 356則醫(yī)案中，最常見脾虛濕熱瘀阻證（3 964次，74.01%），其次為脾陽不足、濕熱瘀阻證（985次，18.39%），見表2。

表2 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案中醫(yī)證候分布

2.3 用藥頻次分析

5 356 則醫(yī)案的中藥總頻次為106 392 次，頻次＞1 000 的中藥包括黃連、炮姜、白芍、陳皮、苦參、青黛、炙甘草、木香、三七、白術(shù)等25 種，見表3。

表3 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案用藥頻次（＞1 000）

2.4 中藥性味分析

藥物多寒、溫并用，其中寒性藥（寒、微寒、涼、大寒）共計(jì)39 540次（37.16%），溫性藥（溫、熱、微溫、大熱）共計(jì)38 666次（36.34%）。藥味以苦、辛、甘為主，其中苦味藥（苦、微苦）共計(jì)47 393次（44.55%），辛味藥（辛、微辛）共計(jì)32 257 次（30.32%），甘味藥（甘、微甘）共計(jì)32 130 次（30.20%）。見表4、表5。

表4 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案中藥藥性分布

表5 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案中藥藥味分布

2.5 中藥歸經(jīng)分析

對(duì)藥物歸經(jīng)進(jìn)行分析，肝經(jīng)藥物47 332 次（44.49%），其次為胃經(jīng)46 616 次（43.82%）、脾經(jīng)39 810次（37.42%），見表6。

表6 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案中藥歸經(jīng)分布

2.6 中藥功效分析

對(duì)藥物功效進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)李教授臨床用藥多以清熱燥濕的黃連、苦參配溫中健脾的炮姜為主，并輔以三七、茜草等大量涼血化瘀藥物，中藥功效分布見表7。

表7 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案中藥功效分布

2.7 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

根據(jù)古今醫(yī)案云平臺(tái)的固定設(shè)置結(jié)合李教授實(shí)際用藥情況，設(shè)置置信度＞0.90、支持度＞0.90、提升度＞1.00。得到藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則36條。通過關(guān)聯(lián)分析可見，核心藥對(duì)為黃連-炮姜和陳皮-黃連，二者均屬于寒溫并用。藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果見表8、圖1。

圖1 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)（置信度＞0.90，支持度＞0.90，提升度＞1.00）

表8 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析（置信度＞0.90，支持度＞0.90，提升度＞1.00）

2.8 藥物聚類分析結(jié)果

對(duì)5 356則醫(yī)案處方中前10位中藥進(jìn)行聚類分析，結(jié)果見圖2。根據(jù)聚類分析結(jié)果，以分組距離＞20為界，得到治療UC的常用中藥7類。第一類：白術(shù)；第二類：炙甘草；第三類：三七；第四類：苦參、青黛；第五類：木香；第六類：黃連、炮姜；第七類：陳皮、白芍。綜合用藥頻次分析和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果，得到李教授治療UC的核心處方為黃連、炮姜、苦參、青黛、陳皮、炙甘草、木香。與李教授自創(chuàng)清腸溫中方基本吻合。清腸溫中湯清腸溫中、活血化瘀、寒熱平調(diào)，處方為黃連6～9 g、炮姜10 g、苦參9～15 g、三七3～6 g、木香9 g、青黛3～6 g、地榆炭15～30 g、炙甘草3～6 g。其中6味均出現(xiàn)在藥物聚類分析中，可見清腸溫中方在臨床使用頻繁。數(shù)據(jù)挖掘核心處方并未見地榆炭，可能與常見證型有關(guān)，在緩解期患者多見的脾虛濕熱瘀阻證中較少見大便膿血，故去地榆炭，增加白芍與炙甘草合用，可緩急止痛，對(duì)于里急后重和緩解腹痛具有較好效果。

圖2 5 356則李軍祥治療UC醫(yī)案高頻藥物聚類分析樹狀圖（前10位）

3 討論

3.1 重在調(diào)理脾胃，亦關(guān)注肝經(jīng)調(diào)暢

從藥物歸經(jīng)來看，歸脾經(jīng)、胃經(jīng)的藥物出現(xiàn)頻次86 426次（81.24%），歸肝經(jīng)的藥物出現(xiàn)頻次47 332次（44.49%），表明用藥以脾胃為中心，同時(shí)注重肝經(jīng)調(diào)暢，兼及五臟論治，并未拘泥于單獨(dú)調(diào)理某一臟腑。UC為腸道難治病，但僅五分之一用藥歸大腸經(jīng)，可見李教授治療UC并非僅針對(duì)大便膿血之癥，而旨在疏肝理氣、健運(yùn)脾胃、活血化瘀，以全面改善機(jī)體胃腸道環(huán)境，緩解腹痛、里急后重等癥狀。正如《景岳全書》記載：“凡病里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本則不在廣腸而在脾腎?！秉S元御《難經(jīng)懸解》指出泄與肝脾二臟關(guān)系密切，“泄雖有五，唯胃泄為膽胃病，其四皆脾肝之證，而癸水之寒，乃其根本也”。《張錫純醫(yī)話》更明確提及“肝熱，所以能致里急后重之痢者，因腎為二便之關(guān)，肝行腎之氣，肝熱下迫，故里急后重而作痢”。UC重要的發(fā)病或誘發(fā)因素可能是情志失調(diào)導(dǎo)致的肝脾不和，因此，治療上應(yīng)注重疏肝理氣解郁，引導(dǎo)患者調(diào)整心態(tài)、調(diào)暢情志。李教授臨證重用肝經(jīng)藥物，充分考慮UC致病的情志因素，并提出疏肝、散肝、瀉肝、清肝等“治肝十六法”。有研究表明，UC患者臨床常見一定程度的心理問題，如敏感、焦慮、抑郁、悲觀、失望等，其中以焦慮、抑郁最為常見。由于腦-腸軸的雙向作用，患者易出現(xiàn)焦慮等情緒問題。可見，疏肝解郁是UC治療過程中不可忽視的環(huán)節(jié)。李教授臨床治療UC重在調(diào)理脾胃，同時(shí)也關(guān)注肝經(jīng)調(diào)暢。

3.2 清溫并用，寒熱平調(diào)

本研究結(jié)果顯示，李教授在治療UC時(shí)運(yùn)用大量寒性藥（39 540次）、溫性藥（38 666次），可見其治療UC以清、溫二法為主。本病難愈、病程較長(zhǎng)，在疾病發(fā)展過程中無論脾虛傷陽、濕濁傷陽或濕熱瘀毒傷津耗液，均可使機(jī)體陰陽失調(diào)，因而久痢常表現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯(cuò)雜之象。針對(duì)UC門診患者多見脾虛濕熱瘀阻證，李教授認(rèn)為，“寒者溫之、熱者清之”是治療本病的常用方法，故寒溫并用而以清熱燥濕為主，理氣化瘀兼具止血之力，寒熱平調(diào)，氣血同治，邪正兼顧。數(shù)據(jù)挖掘得到的核心處方與其自創(chuàng)清腸溫中湯最為切合，最常使用的藥對(duì)為黃連-炮姜、陳皮-黃連，二者均為寒溫并用，對(duì)腹痛、膿血便療效較好。黃連功在清熱燥濕，《名醫(yī)別錄》有黃連治療膿血便相關(guān)記載，“微寒，無毒。主治五藏冷熱，久下瀉澼、膿血……調(diào)胃，厚腸，益膽，治口瘡”。炮姜溫中止血、止痛，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“溫中，止血，腸澼下利”，對(duì)UC的腹痛、膿血便有較好療效。二者合用，寒溫并調(diào)，既顧護(hù)中焦，又劍指下焦，針對(duì)黏液膿血便、肛門灼熱、小腹怕冷、腹部喜溫喜按等癥之寒熱錯(cuò)雜病機(jī)而設(shè)，共奏清腸止血、溫脾止瀉、平調(diào)寒熱之用。陳皮性溫，有理氣健脾、燥濕化痰之功，與性寒的黃連相配伍燥濕之力尤甚，并兼顧理氣止痛，對(duì)腹痛、黏液便等效果較佳?！队卓浦毖浴啡↑S連與陳皮相伍，組成清熱導(dǎo)滯湯，用于治療痢疾初起體壯滯多者。可見，理氣健脾是UC治療中不可忽視的重要組成部分。相較于干姜，李教授更喜用炮姜，雖然二者功效相似，但炮姜溫中、止血之功較干姜更強(qiáng)，古人稱“生姜走而不守，干姜能走能守，炮姜守而不走”。另常用苦參-青黛、木香-陳皮，苦參味苦、性寒，歸心、肝、胃、大腸、膀胱經(jīng)，具清熱燥濕之功，《神農(nóng)本草經(jīng)》載苦參主治“心腹結(jié)氣，疝瘕積聚，逐水，除癰腫”。青黛味咸、性寒、歸肝經(jīng)，具清熱解毒之功，《本經(jīng)逢原》言其“治溫毒發(fā)斑及產(chǎn)后熱痢下重”。木香味辛、苦，性溫，歸脾、胃、大腸、三焦、膽經(jīng)，主要用于胸脅、脘腹脹痛，瀉痢后重，食積不消，不思飲食?！侗静菥V目》言其“心腹一切滯氣。和胃氣，泄肺氣，行肝氣。凡氣郁而不舒者，宜用之”。陳皮味苦、辛，性溫，歸脾、肺經(jīng)，有行氣除脹、燥濕之功，對(duì)寒濕阻滯中焦者最為適宜，《名醫(yī)別錄》記載其“下氣，止嘔咳，治氣沖胸中，吐逆霍亂，療脾不能消谷，止瀉，除膀胱留熱停水，五淋，利小便”。由此可見，李教授臨床治療UC重在清溫并用，寒熱平調(diào)。

3.3 重在調(diào)氣和血

李教授認(rèn)為，UC病理變化主要是濕熱之邪壅滯腸間，與氣血相搏結(jié)，脂膜和血絡(luò)受傷，腐敗化為膿血，出現(xiàn)下利赤白膿血，氣機(jī)不暢，腑氣不通故腹痛、里急后重。病機(jī)關(guān)鍵是氣血失調(diào)，治療當(dāng)調(diào)氣和血，通過清熱化濕祛除病邪而使氣血調(diào)暢，并配合理氣活血、涼血止血，而消除腹痛、里急后重、下利赤白膿血等癥狀，藥用煨葛根、黃芩炭、黃連、白頭翁、秦皮、木香、檳榔、白芍、當(dāng)歸炭、地榆炭、槐花炭、甘草等。白頭翁清熱解毒、清泄?jié)駸?、散瘀化滯、涼血止痢，?duì)熱毒血痢和濕熱痢疾均有較好療效，為治痢良藥?！侗窘?jīng)逢原》有“白頭翁，《本經(jīng)》言苦溫者，傳寫之誤也。其治溫瘧狂易寒熱等癥，皆少陽、陽明熱邪固結(jié)之病，結(jié)散則積血去而腹痛止矣?！秳e錄》止鼻衄，弘景止毒痢，亦是熱毒入傷血分之候”。秦皮清熱燥濕、收澀止痢，可用治濕熱瀉痢、里急后重，《本草綱目》有“秦皮治目病，驚癎，取其平木也，治下痢崩帶，取其收澀也。又能治男子少精，取其澀而補(bǔ)也。此藥乃驚、癎、崩、痢所宜”。木香辛行苦降，善行大腸之滯氣，為治瀉痢后重之要藥。治濕熱瀉痢、里急后重常與黃連配伍。《本草匯言》言其“管統(tǒng)一身上下內(nèi)外諸氣”，《日華子本草》稱其“治心腹一切氣，止瀉，霍亂，痢疾”。全方寒溫并用而以清熱燥濕為主，理氣化瘀兼具止血之力，寒熱平調(diào)，氣血同治。

4 結(jié)語

綜上所述，本研究采用數(shù)據(jù)挖掘方法較客觀反映李教授治療UC的辨證用藥規(guī)律及臨床診療思路，對(duì)臨證有一定指導(dǎo)作用。但鑒于本次數(shù)據(jù)分析臨床處方樣本量有限，門診病歷記錄不完全，缺少患者舌脈等方面的信息，且未對(duì)中藥劑量進(jìn)行分析，今后仍需進(jìn)一步收集相關(guān)醫(yī)案，進(jìn)行更深入的分析挖掘。