“養(yǎng)陰解毒方”聯(lián)合化療治療陰虛毒熱型非小細胞肺癌31例臨床研究

翟韻怡 高靜東 張子文 顧珈裔 周 麗

（1.南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院，江蘇蘇州215009；2.常熟市第二人民醫(yī)院，江蘇常熟215500；3.蘇州市第九人民醫(yī)院，江蘇蘇州215200）

非小細胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）是我國發(fā)病率位居前列的惡性腫瘤，現(xiàn)代醫(yī)學對于本病的診斷、治療和預后評估已形成較為完善的體系，但現(xiàn)有的治療手段在抑制癌細胞增殖擴散、誘導腫瘤細胞凋亡的同時，也會帶來諸如骨髓抑制、胃腸道反應、肝腎功能損害等毒副作用，且診療手段尚有一定的局限性。肺癌中晚期患者病程日久，毒熱甚而陰傷氣耗明顯，不耐攻伐，行化療后正氣愈虧，體內(nèi)津液耗傷，傷及肺陰，因此陰虛毒熱特征明顯。我們在長期臨床實踐中，依據(jù)肺癌陰虛毒熱證的病因病機，在《溫病條辨》甘寒清潤滋補方——沙參麥冬湯的基礎上予以化裁，擬定“養(yǎng)陰解毒方”，聯(lián)合化療治療NSCLC患者具有一定的增效減毒作用。本研究選擇腫瘤相關信號通路β1,3-N乙酰氨基葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶（β3GnT8）、跨膜糖蛋白CD147（簡稱CD147）指標，觀察在化療基礎上加用養(yǎng)陰解毒方對NSCLC患者血清β3GnT8、CD147及腫瘤標志物癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）等的影響，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇2019年10月至2022年3月于南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科、常熟市第二人民醫(yī)院中醫(yī)科、蘇州市第九人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科就診且符合納入標準的NSCLC患者，共61例，依據(jù)隨機、對照的實驗設計原則采用SPSS 26.0軟件系統(tǒng)產(chǎn)生研究對象分組處理的隨機安排，分為治療組31例，對照組30例。治療組男20例，女11例；年齡34～75歲，平均年齡（64.34±10.66）歲；平均卡氏評分（karnofsky評分，KPS評分）72.26分；原發(fā)右肺14例，左肺17例；病理分型鱗癌13例，腺癌18例。對照組男13例，女17例；年齡45～75歲，平均年齡（64.02±8.09）歲；平均KPS評分73.00分；原發(fā)右肺20例，左肺10例；病理分型鱗癌8例，腺癌22例。2組患者性別、年齡、原發(fā)部位、病理分型等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 符合中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編著的《中國常見惡性腫瘤診治規(guī)范》[1]中原發(fā)性支氣管肺癌診斷標準，經(jīng)細胞學或組織病理學診斷明確為NSCLC。

1.2.2 中醫(yī)辨證標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]216，結(jié)合蘇州市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤內(nèi)科多年臨床實踐，以辨臟腑氣血陰陽虛損為本擬定陰虛毒熱證辨證標準。主癥：咳嗽少痰或無痰，或痰中帶血，甚則咯血不止；胸痛；心煩寐差；低熱盜汗或熱勢壯盛，久稽不退；口渴；大便干結(jié)。舌脈：舌紅，舌薄或干，脈細或數(shù)。符合主癥2項結(jié)合舌脈即可辨證。

1.3 納入標準 符合原發(fā)性非小細胞肺癌西醫(yī)診斷標準和陰虛毒熱證中醫(yī)辨證標準；年齡18～75歲；體力狀況KPS評分≥60分；預計生存期超過6個月；血、尿、便常規(guī)及生化指標基本正常，無嚴重的心、肺和肝功能障礙；自愿參與本研究，患者及家屬簽署知情同意書；能口服中藥湯劑，無嚴重的藥物過敏，依從性良好。

1.4 排除及脫落標準 哺乳期或妊娠期婦女；因進食障礙、消化道出血等情況，無法口服中藥者；合并心、肺、肝、腎、造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；患精神疾病或嚴重認知和智力障礙者；治療期間出現(xiàn)影響療效觀察的其他疾病者；未按規(guī)定時間口服中藥者；治療期間出現(xiàn)病情惡化（如感染、出血、呼吸衰竭等），影響治療進程按期完成者。

2 治療方法

2.1 對照組 參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（NCCN）制定的《NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南（2019.1版）》[3]原則執(zhí)行化療?；煼桨福ㄒ韵路桨妇?周為1個化療周期）：順鉑75 mg/m2（d1），吉西他濱1250 mg/m2（d1、8）；順鉑75 mg/m2（d1），多西他賽75 mg/m2（d1）；非鱗癌，順鉑75 mg/m2（d1），培美曲塞500 mg/m2（d1）。有合并癥或不能耐受順鉑患者的化療方案（以下方案均以3周為1個化療周期）：卡鉑AUC6（d1），紫杉醇200 mg/m2（d1）；卡鉑AUC5（d1），吉西他濱1000 mg/m2（d1、8）；非鱗癌，卡鉑AUC5（d1），培美曲塞500 mg/m2（d1）。

2.2 治療組 化療方案同對照組，化療同時予中藥養(yǎng)陰解毒方。藥物組成：北沙參15 g，麥冬15 g，炙雞內(nèi)金10 g，紅豆杉10 g，山慈菇15 g，貓人參15 g，石見穿15 g，白花蛇舌草15 g。每日1劑，由蘇州市中醫(yī)醫(yī)院制劑室統(tǒng)一煎煮后包裝，每劑2袋，每次1袋，每日早晚飯后服用，3周為1個療程。

2組均連續(xù)用藥2個療程（化療周期）后觀察療效，期間監(jiān)測各項指標，并依據(jù)病情變化予對癥處理。

3 療效觀察

3.1 觀察指標

3.1.1 血清β3GnT8、CD147表達 治療前后抽取2組患者空腹8 h后的清晨靜脈血5 mL，運用對應試劑盒，按照說明書檢測血清β3GnT8、CD147表達。

3.1.2 血清腫瘤標志物CEA、CA125含量 治療前后抽取2組患者空腹8 h后的清晨靜脈血5 mL，由蘇州市中醫(yī)醫(yī)院檢驗科檢測腫瘤標志物CEA、CA125含量。

3.1.3 中醫(yī)證候評分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]219中的評分標準，于治療前后對2組患者的乏力、氣短、胸悶、咳嗽、咯痰、痰中帶血、疼痛、消瘦、發(fā)熱、頭暈耳鳴、胸脅脹滿、腹脹、納谷少馨、自汗盜汗、口舌干燥、大便干結(jié)、五心煩熱、失眠等癥狀進行評分，每項按照癥狀的無、輕、中、重分別計0、1、2、3分，統(tǒng)計總分。

3.1.4 化療不良反應 記錄治療期間2組患者骨髓抑制、肝功能異常、上呼吸道癥狀、發(fā)熱等化療不良反應發(fā)生情況。

3.2 中醫(yī)證候療效判定標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[2]220中的療效判定標準。痊愈：治療后中醫(yī)證候總分減少≥90%；顯效：治療后中醫(yī)證候總分減少≥70%、＜90%；有效：治療后中醫(yī)證候總分減少≥30%、＜70%；無效：治療后中醫(yī)證候總分減少＜30%?？傆行?（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

3.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料用例（百分比）表示，采用χ2檢驗。符合正態(tài)分布及方差齊性的計量資料用（±s）表示，采用兩獨立樣本 t 檢驗或配對 t 檢驗；反之則用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用曼-惠特尼秩和檢驗或Wilcoxon檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

3.4 治療結(jié)果

3.4.1 2組患者治療前后血清β3GnT8、CD147表達比較 治療前2組患者血清β3GnT8、CD147表達比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后2組患者上述指標均較治療前明顯降低（P＜0.01），治療組明顯低于對照組（P＜0.05）。詳見表1。

表1 治療組與對照組患者治療前后血清β3GnT8、CD147表達比較（±s）

表1 治療組與對照組患者治療前后血清β3GnT8、CD147表達比較（±s）

注： 與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) β3GnT8/（ng/mL） CD147/（pg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后治療組 31 22.42±14.89 14.26±3.31**# 856.86±413.91 467.23±194.62**#對照組 30 19.87±6.27 18.86±5.82** 717.63±162.80 655.44±155.26**

3.4.2 2組患者治療前后血清腫瘤標志物CEA、CA125含量比較 2組患者治療前后組內(nèi)及治療后組間血清CEA、CA125含量比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表2。

表2 治療組與對照組患者治療前后血清CEA、CA125含量比較（±s）

表2 治療組與對照組患者治療前后血清CEA、CA125含量比較（±s）

組別 例數(shù) CEA/（ng/mL） CA125/（IU/mL）治療前 治療后 治療前 治療后治療組 31 39.71±28.82 37.27±25.98 45.12±23.53 44.44±21.82對照組 30 49.16±34.00 48.20±34.45 52.60±32.24 50.54±28.89

3.4.3 2組患者治療前后中醫(yī)證候總分比較 治療前2組患者中醫(yī)證候總分比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后治療組中醫(yī)證候總分較治療前顯著下降（P＜0.01），且顯著低于對照組治療后（P＜0.05）；對照組中醫(yī)證候總分治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表3。

表3 治療組與對照組患者治療前后中醫(yī)證候總分比較（±s） 單位：分

表3 治療組與對照組患者治療前后中醫(yī)證候總分比較（±s） 單位：分

注： 與本組治療前比較，**P＜0.01；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后治療組 31 22.54±6.89 18.13±5.60**#對照組 30 22.53±6.11 22.73±7.31

3.4.4 2組患者中醫(yī)證候療效比較 治療2個療程后，治療組總有效率為25.81%，明顯高于對照組的6.67%（P＜0.05）。詳見表4。

表4 治療組與對照組患者中醫(yī)證候療效比較

3.5 2 組患者化療不良反應發(fā)生情況比較 治療組化療不良反應發(fā)生率為16.13%，對照組為26.67%，治療組低于對照組，但組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。詳見表5。

表5 治療組與對照組患者治療期間化療不良反應發(fā)生情況比較

4 討論

當前，惡性腫瘤已嚴重威脅人類健康，肺癌的發(fā)病率和病死率在所有腫瘤中位居前列，其中尤以NSCLC為甚。臨床治療NSCLC多以綜合治療為主。為探求有效與安全并重的診療路徑，很多醫(yī)者開展了大量中醫(yī)藥治療研究，結(jié)果表明，在合理辨證施治的前提下，中醫(yī)藥可以抑制腫瘤細胞的增殖、誘導腫瘤細胞凋亡、降低腫瘤細胞分裂，對于治療有積極作用[4]。

肺癌屬中醫(yī)之內(nèi)傷雜病，因臟腑氣血陰陽失調(diào)日久，毒邪與人體氣血膠著而成“肺積”，肺脾之氣耗傷，甚至損傷人體氣之根本，傷及氣陰，耗竭津液。周仲瑛教授認為肺癌屬癌毒阻肺，提出“癌毒”學說[5]。癌毒致病多夾雜痰、濕、瘀等病理要素，屬本虛標實，其中虛以氣虛、陰虛為主，病久則成陰虛毒熱證。張代釗教授認為肺癌早期以氣虛為主，老年患者多表現(xiàn)為體虛邪實，而后隨著病程進展開始合并陰虛證型，晚期患者多已腎精虧虛，腎陰不足，最終氣血陰陽俱損[6]。結(jié)合專家論述和我們臨床所見，我們認為陰虛毒熱是NSCLC患者重要的證型，故應治以養(yǎng)陰解毒法。

養(yǎng)陰解毒方化裁自《溫病條辨》“沙參麥冬湯”。沙參麥冬湯作為甘寒清潤的滋補方，用于因溫燥熱邪侵襲人體肺胃而致津液受損、傷及陰分之證。方中北沙參、麥冬清養(yǎng)肺胃，主治肺胃陰傷，有甘寒養(yǎng)陰、清熱潤燥的功效；添加炙雞內(nèi)金顧護脾胃，脾胃為后天之本，使脾胃得益，氣血生化有源；紅豆杉、石見穿、白花蛇舌草、山慈菇、貓人參清熱解毒、散結(jié)抗癌，現(xiàn)代藥理學研究證實，此類中藥的提取物有一定的抗腫瘤功效。

蛋白質(zhì)糖基化是在糖基轉(zhuǎn)移酶或糖苷酶的作用下，改變蛋白質(zhì)原有的作用和功能，與細胞識別、細菌感染、腫瘤轉(zhuǎn)移等都有一定相關性[7]。β3GnT8是β1,3-N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶家族（β3GnTs）中的一員，能催化合成多聚乳糖胺的獨特碳水結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移能力更強的腫瘤細胞中，多聚乳糖胺具有更高的表達。CD147是1989年發(fā)現(xiàn)的小鼠跨膜糖蛋白基因[8]，可以刺激MMPs從而促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，因而被稱為細胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導因子。β3GnT8調(diào)節(jié)CD147的N-糖基化，進而調(diào)節(jié)細胞信號傳導和細胞黏附[9]，干預腫瘤細胞轉(zhuǎn)移[10-11]。β3GnT8與CD147在既往研究中多次表現(xiàn)出與惡性腫瘤相關[12-13]，因此本研究重點觀察了此兩項指標，并與CEA、CA125等腫瘤標志物在治療過程中的敏感性做比較。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組患者血清中CEA、CA125表達較治療前改變差異無統(tǒng)計學意義，而β3GnT8、CD147表達均較治療前明顯下降，表明β3GnT8、CD147指標在NSCLC的療效判斷方面具有潛力，也可用作定期檢查指標，預判患者疾病進展情況。治療組治療后血清β3GnT8、CD147表達顯著低于對照組，表明與單純化療相比，聯(lián)合養(yǎng)陰解毒方可以更為有效地降低患者血清中腫瘤相關指標的水平，展現(xiàn)出辨證論治前提下中西醫(yī)結(jié)合治療的優(yōu)勢。此次研究結(jié)果顯示，治療后CD147較β3GnT8表達的變化更為敏感，可能與兩者之間的信號通路相關。研究顯示，β3GnT8催化蛋白CD147中糖鏈的合成而影響腫瘤細胞的侵襲能力[14]，這也指導我們在未來的進一步實驗中，可以從微觀角度針對相關通路進行探索，研究指標的變化機制。治療組治療后中醫(yī)證候總分較本組治療前和對照組治療后顯著下降，且治療組治療后中醫(yī)證候總有效率顯著高于對照組，展現(xiàn)出中西藥聯(lián)合治療對于臨床癥狀改善的優(yōu)勢。治療組治療期間化療不良反應發(fā)生率略低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義，說明養(yǎng)陰解毒方可能具有一定的防治化療后不良反應作用，有待日后加大樣本量、延長觀察期做進一步研究，并考慮對處方進行優(yōu)化。

本研究在研究對象的選擇方面有局限性，僅選擇了原發(fā)于左肺或右肺的患者，下一步可以舍棄原發(fā)部位改為對中央型肺癌或周圍型肺癌進行探究，以更符合現(xiàn)代醫(yī)學對于NSCLC的認知，為后續(xù)研究奠定基礎；在收集病例時未能對病程長短進行規(guī)范和限制，患者病程長短、是否伴有其他臟腑轉(zhuǎn)移等都可能對研究結(jié)果產(chǎn)生一定影響；觀察時間短，下一步擬延長觀察期，以進行多因素分析，研究血清β3GnT8、CD147表達與病死率、無進展生存期等預后相關指標的聯(lián)系，并可以在長時間的隨訪中尋找中藥單藥或方劑與化療藥物耐藥性的相關性。